М-холинергические ЛС
11 ноября 2020 г. |
17:14 |
Ацетилхолин (АХ)
Особенности строения
•Наличие атома N, несущего «+» заряд и определяющего основные свойства АХ
•Эфирная группировка, несущая частичный «-» заряд, отстоящая на 3 А от катионного N
Синтез
ЦП окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина (холинацетилтрансфераза/холинацетилаза).
Депо
В синаптических везикулах (блок: везамикол - транспорт АХ из ЦП в везикулы).
Выделение
1.Импульс деполяризует пресинаптическую мембрану, открываются потенциалзависимыеCa2+ каналы, ионы Са2+ проникают в нервное окончание (блок: аминогликозидные АБ).
2.Повышение концентрации Са2+ вызывает слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной и их экзоцитоз (блок: ботулиновый токсин; стимул: 4-аминопиридин).
3.Стимуляция АХ холинорецепторов на пост- и пресинаптической мембранах.
Утилизация
Гидролизуется ацетилхолинэстеразой (в плазме, печени и др. -бутилхолинэстеразой/псевдохолинэстеразой/ложной холинэстеразой) с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату для повторного синтеза АХ (блок: гемихолиний).
Фармакологические свойства АХ
Действие проявляется в возбуждении парасимпатической нервной системы (ПСНС).
ССС |
Брадикардия, расширение периферических кровеносных сосудов и снижении АД |
|
|
Гладкие мышцы |
Усиление перистальтики желудка и кишечника (колики, диарея), повышение |
|
тонуса гладких мышц бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря |
|
|
Экзокринные железы |
Усиление секреции пищеварительных, слезных («кровавые» слезы), |
|
бронхиальных и потовых желез |
Глаз |
Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления |
|
|
ЦНС |
Облегчение межнейронной передачи, в больших дозах блокирование ее |
|
(деполяризация постсинаптической мембраны) |
|
|
На фоне атропина (блокада М-ХР) действует на Н-ХР: тахикардия, сужение сосудов, повышение АД (из-за возбуждения симпатических ганглиев, выделение А надпочечниками и стимуляции каротидных клубочков).
Плохо проникает через ГЭБ (четвертичное аммониевое соединение).
Карбахол (карбахолин)
Аналог АХ, действует продолжительнее (не разрушается ацетилхолинэстеразой). Применение: капли при глаукоме
МХ-R
Локализация
•ЦНС
•эффекторные клетки парасимпатической нервной системой
•потовые железы, пилоэректорные мышцы, вазодилятаторы скелетных мышц
Антагонист - пирензепин
Антагонист - AF-DX 116
Агонист - дарифенацин; Антагонист - гексагидросилодифенол
P.S.:
М1 - ЦНС (кора и гиппокамп); ганглии М2 - сердце (предсердия)
Механизмы действия
М1 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, Са++, ДАГ)
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.1
М2 - сердце (предсердия)
Механизмы действия
М1 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, Са++, ДАГ)
М2 - с Gi белками (ингибирование аденилатциклазы, цАМФ, проводимости для К+ и активности Са++-каналов) М3 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, IP3, Са++)
Десенситизация М-ХР
•разобщение рецептора с G-белком и эффекторным ферментом без снижения количества рецепторов на поверхности клетки
•секвестрация рецепторов с клеточной мембраны
МХ-миметики
•Мускарин
•Пилокарпин
•Ацеклидин
•Ксаномелин
Фармакологические свойства аналогично АХ.
Центральное действие: тремор, повышение двигательной активности, гипотермия; улучшение когнитивных функций (М1 ГМ)
Мускарин - не проникает через ГЭБ, при отравлении: сужение зрачков, спазм аккомодации, повышение тонуса бронхов и секреции желез (удушье), брадикардия, снижение АД (м3), слюнотечение и потоотделение, спастические боли в животе, диарея, тошнота, рвота.
Пилокарпин – является частичным агонистом м-ХР, избирательно действует на секрецию экзокринных желез, в меньшей степени – на тонус гладких мышц ЖКТ и частоту сокращений сердца. Вызывает миоз и отток внутриглазной жидкости, сокращение ресничной мышцы, спазм аккомодации.
Ацеклидин - выражено влияние на тонус гладких мышц. повышает тонус ЖКТ, мочевого пузыря, матки, обладает сильным миотическим действием.
Ксаномелин - центральный м-холиномиметик
Применение:
•при открыто- и закрытоугольной (закрыт доступ к углу передней камеры глаза) глаукоме в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления (пилокарпин, ацеклидин).
•При ксеростомии - сухость слизистой рта (пилокарпин)
•реже для подавления атриальной тахикардии, для стимуляции ЖКТ и тонуса мочевого пузыря в послеоперационный период (ацеклидин)
•при болезни Альцгеймера (ксаномелин)
При передозировке миметиками: атропин и атропиноподобные средства
МХ-блокаторы
1.Природные: атропин, скополамин, платифиллин
2.Полусинтетические: гоматропин
3.Синтетические: метацин, ипратропиум, циклопентолат, тропикамид, пирензепин, амизил, дарифенацин (селективный м3-антагонист), толтеродин, оксибутенин
Фармакологические свойства (атропин)
Блокируют МХР на мембранах клеток эффекторных органов, препятствуя взаимодействию с АХ.
Сердце: брадикардия (стимуляция вагуса), переходящая в небольшую тахикардию (до 80-90 ударов в мин.), вследствие блокады м-ХР предсердий. ЧСС не меняется при физической нагрузке, повышение атриовентрикулярной проводимости (уменьшение тормозного влияния вагуса на СА узел). Тахикардия возникает из-за блокады М2 (повышение автоматизма СА узла)
Сосуды: тонус не меняется т.к. большинство сосудов не имеет холинергической иннервации. (блокада М3препятствует взаимодействию с миметиками, не дает расширяться).
Артериальное давление: практически не изменяется
Экзокринная секреция: снижение секреции слюнных, бронхиальных желез, потовых желез (устранение влияния СНС). Сухость во рту, сухость конъюнктив и кожи. (блокада М3)
Гладкие мышцы: снижение тонуса гладких мышц бронхов, желче- и мочевыводящих путей. Предотвращение бронхоконстрикции при анестезии, Действие на гладкие мышцы желче- и мочевыводящих путей незначительное (блокада М3)
ЖКТ: менее выраженное угнетение перистальтики и желудочной секреции (блокада М1). Повышение дозы не вызывает полного угнетения перистальтики. Эффект более выражен на фоне кишечной колики. (Перистальтика кишечника и желудочная секреция регулируется не только АХ, но и другие регуляторами: серотонином, гистамином, простагландинами)
Глаз: мидриаз, паралич аккомодации, уменьшает секрецию слезной жидкости, расслабление ресничной мышцы (блокада М3)
ЦНС: возбуждающее действие от небольшого беспокойства (малые дозы) до дезориентации и появления симптомов психоза.
Передозировка: возбуждение, раздражительность, гиперактивность, повышение температуры тела, сухость кожных покровов, тахикардия, нарушение ближнего видения, обстипация, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления, фотофобия, сухость слизистых рта и носоглотки.
Антидот: антихолинэстеразные средства (физостигмин).
Скополамин в отличие от атропина, в малых дозах вызывает выраженный седативный эффект. У скополамина выражено противорвотное действие.
Применение
•Атриовентрикулярный блок вагусного происхождения, синусовая брадикардия (атропин)
•премедикация при анестезии (атропин, скополамин)
•в офтальмологии при исследованиях глазного дна и лечении воспалительных ( циклопентолат, тропикамид, платифиллин)
•при язвах и гиперацидных гастритах для снижения секреции желудка (пирензепин(М1), атропин, платифиллин)
•при бронхоспазмах (ипратропиума бромид, атропин)
•при печеночных, кишечных и почечных коликах (атропин, метацин)
•как антидот при отравлении антихолинэстеразными средствами
•при морской болезни (скополамин)
•как транквилизатор (амизил)
•при болезни Паркинсона - блок МХР экстрапирамилальной системы(бензтропин, атропин)
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.2
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.3
Н-холинергические ЛС
Н-холинорецепторы (никотиновые, ионотропные)
Гетерогенность
•Нн - «ганглионарные» (нейрональные) - локализованы в вегетативных ганглиях, хромафинных клетках надпочечников и в синокаротидной зоне, они возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются ганглиоблокаторами
•Нм «мышечные» - локализованы на скелетных мышцах, избирательно блокируются α-бунгаротоксином и курареподобными средствами
•Центральные рецепторы
Локализация
Также локализуются в ЦНС
Н-холинорецепторы находятся на постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических), в мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, концевых пластинках скелетных мышц и в центральной нервной системе. При этом Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц.
Строение
Сопряжены непосредственно с ионными каналами.
Представляют собой пентамерные структуры, образованные четырьмя типами белковых субъединиц (α; β; γ либо ε; δ). Обычно на двух из них (на альфа) имеются центры связывания ацетилхолина.
Выявлены 17 типов субъединиц никотиновых рецепторов (α1—9, β1—4, γ, δ, ε). Они могут образовывать множество разных сочетаний, наиболее важные: (α1)2β1δε (мышечный тип), (α3)2(β4)3 (ганглионарный тип), (α4)2(β2)3 (ЦНС-тип) и (α7)5 (другой ЦНС-тип).
Механизм действия
При связывании 2 молекул АХ с α-субъединицей открывается Na+ канал → деполяризация постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц → мышечное сокращение
Патологии
•Болезнь Альцгеймера.
•Миастения гравис
•Паркинсонизм
Н-холиномиметики
•никотин
•лобелин
•цитизин
•тетраметиламмоний
•диметилфенилпиперазин
Никотин
Алкалоид из листьев табака. Стимулирует Нн-холинорецепторы.
Влияние на ЦНС
-Взаимодействие с пре- и постсинаптическими рецепторами типа α4β2 и α7 в коре и гиппокампе (ответственны за когнитивные функции).
-При стимуляции вызывают пре- и постсинаптическое возбуждение.
-Возбуждающее действие на ЦНС
-Стимуляция дыхательного центра (прямое действие (на продолговатый мозг) и рефлекторное: стимуляция малыми дозами никотина аортального и каротидного клубочков)
-Возбуждение рвотного центра
-Анальгезирующее действие
-У животных никотин повышает обучаемость.
-Большие дозы угнетают ЦНС и могут привести к летальному исходу вследствие угнетения дыхательного центра и паралича дыхательных мышц.
-В спинном мозгу никотин стимулирует ингибиторные клеток Реншоу в передних рогах спинного мозга, угнетая спинальные рефлексы и вызывая релаксацию скелетных мышц
Автономные ганглии
В малых дозах – стимуляция, в больших - кратковременная стимуляция с последующим длительным угнетением из-за десенсибилизации по деполяризующему механизму.
Нервно-мышечная передача
В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для возбуждения ганглиев, сначала облегчается, а затем угнетается.
Сердечно-сосудистая система
Эффекты обусловлены активацией симпатических ганглиев, надпочечников и рецепторов аортального и каротидного клубочков.
•тахикардия (вначале может быть кратковременная брадикардия), увеличение сердечного выброса
•повышение тонуса сосудов, увеличение артериального давления
•усиление гликогенолиза и липолиза, повышение агрегации тромбоцитов
•усиление коронарного кровотока (из-за расширения коронарных сосудов, но если сосуды не расширены может возникнуть
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.4
ишемия)
ЖКТ
Стимуляция моторики и перистальтики за счет активациипарасимпатической нервной системы
Экзокринные железы
Усиление секреции за счет активации парасимпатической НС, усиливается бронхиальная и желудочная секреция, слюнных желез (при снижении секреции бикарбонатов), что является фактором, способствующим образованию язв. Стимуляция может смениться ингибированием при повышении дозы
Бронхи
Уменьшается тонус гладких мышц В больших дозах может вызывать тремор, судороги, тошноту, рвоту (действие на триггерную зону рвотного центра)
Лобелин
Третичный амин, алкалоид растения лобелия вздутая. Действует на рецепторы каротидных клубочков, возбуждая дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин
Вторичный амин, алкалоид растений ракитник и термопсис, схож с лобелином, но сильнее возбуждает дыхательный центр.
Применение
Для облегчения отвыкания от курения, для рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центра при реанимации
Н-холиноблокаторы
Механизмы блокады
1.Конкурентный
-антидеполяризующий механизм (ганглиоблокаторы, большинство курареподобных средств, α-бунгаротоксин)
-деполяризующий механизм (суксаметоний, декаметоний, большие дозы никотина и ингибиторов холинэстеразы)
2.Неконкурентный (гистрионикотоксин)
Классификация
По гетерогенности:
1.ганглиоблокаторы - блокируют вегетативные ганглии, н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка
2.периферические миорелаксанты, или курареподобные средства (блокируют н-холинорецепторы скелетных мышц)
Ганглиоблокаторы
Нарушают передачу возбуждения с прена постганглионарные симпатические и парасимпатические волокна, уменьшают выброс адреналина и норадреналина, препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.
По химическому строению:
•четвертичные аммониевые соединения: гексаметоний, азаметоний, трепирий
•третичные амины: триметафан, пахикарпин, пемпидин
•сульфониевое соединение: триметафана камфорсульфонат (Арфонад)
По длительности действия:
1.Короткодействующие – триметафан, трепирий (5-15 минут)
2.Препараты средней продолжительности действия - гексаметоний (3-4 часа)
3.Длительно действующие – пемпидин, пахикарпин (до 8 часов)
Фармакологические свойства
Симпатика:
-тахикардия (введение на фоне тахикардии, обусловленной повышением активности симпатической нервной системы вызывает брадикардию)
-снижение тонуса сосудов, ортостатическая гипотензия; в большей степени расширяются сосуды кожи, снижение кровотока в органах брюшной полости и почках, снижение АД и ВД
Парасимпатика:
-снижение тонуса, перистальтики и секреции ЖКТ
-угнетение секреции бронхиальных желез
-снижение сократительной способности мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи
-неполный мидриаз и частичный паралич аккомодации
-снижение потоотделения
-эректильная и эякуляторная дисфункция
Применение
•как средство для управляемой гипотонии в анестезиологии
•можно применять при спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндоартерите, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка, некоторых формах бронхиальной астмы, отеке легких или мозга
Курареподобные средства (периферические миорелаксанты)
Блокируют передачу нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы.
Классификация
1.недеполяризующие средства -тубокурарин, атракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний
2.деполяризующие средства - суксаметоний, декаметоний
Недеполяризующие миорелаксанты
Локализуются на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя взаимодействию с АХ и деполяризации (мышцы не
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.5
сокращаются). При повышении концентрации АХ, он способен вытеснять миорелаксант (конкурентное действие).
Тубокурарин - основное действующее вещество яда кураре (растения стрихнос и хондодедрон). Большинство курареподобных средств - четвертичные аммониевые соединения с двумя положительно заряженными атомами азота (катионные центры), взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц.
Классификация
По химическим группам
-бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий)
-аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний)
По продолжительности действия
•Длительного действия (30 мин и более) - тубокурарин, пипекуроний. Выделяются почками
•Средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний, рокуроний. Выделяются желчью
•Короткого действия (10 мин) - мивакурий. Разрушается псевдохолинэстеразой крови
Последовательность расслабления:
1.мелкие быстро двигающиеся мышцы пальцев, глаз, мимические.
2.крупные мышцы конечностей, шеи, туловища
3.дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма
Побочные эффекты
Связаны со способностью высвобождать гистамин и гепарин, блокировать вегетативные ганглии: гипотензия, бронхоспазм, покраснения кожи, другие анафилактоидные реакции. Эта способность практически отсутствует у аминостероидов, но некоторые (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное ваголитическое действие (тахикардия)
•падение артериального давления (может быть внезапным и значительным)
•тахикардия и аритмия
•бронхоспазм (гистамин)
•гиперсекреция бронхиальных желез (гистамин)
•повышенная кровоточивость (гепарин)
Передозировка купируется антихолинэстеразными средствами
Деполяризующие миорелаксанты
Суксаметония йодид - удвоенная молекула АХ.
Взаимодействует с Н-холинорецепторами как АХ, вызывает стойкую деполяризацию, так как не разрушается ацетилхолинэстеразой, нарушение нервно-мышечной передачи и расслабление скелетных мышц. АХ усиливает деполяризацию и блок.
Последовательность релаксации
1.вначале возбуждение мышц, особенно груди и туловища, фасцикуляции (подергивания)
2.релаксация мышц шеи, конечностей
3.небольшая слабость лицевых, мимических мышц, мышц языка, гортани и глотки
4.Нарушения дыхания не происходит
Действие кратковременное, так как разрушается псевдохолинэстеразой с образованием холина и янтарной кислоты. При генетической недостаточности этого фермента действие может быть длительным.
Побочные эффекты
•брадикардия – предотвращается введением атропина;
•гиперкалиемия (из-за стойкой деполяризации при входе калия) может вызвать желудочковые аритмии и даже остановку сердца
•угнетение дыхания
•послеоперационные мышечные боли
•Повышение внутриглазного давления
•рабдомиолиз и миоглобинемия
•пролонгированный паралич скелетных мышц
•злокачественная гипертермия – выход Са из депо вызывает сильный мышечный спазм и опасное для жизни повышение температуры. Дантролен предотвращает выход Са из депо
При передозировке - введение плазмы крови с псевдохолинэстеразой
Диоксоний
Препарат смешанного действия, дает кратковременную деполяризацию, сменяющуюся недеполяризующим блоком
Применение миорелаксантов
-расслабление скелетных мышц при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации
-при бронхо-, ларинго- и эзофагоскопии
-при отравлении судорожными ядами и при лечении острых судорог (столбняк, эпилептические припадки)
-в диагностических целях для дифференцировки мышечного спазма и нарушения функций костно-суставного аппарата
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.6
Антихолинэстеразные ЛС
Типы холинэстераз (гидролаз)
1.Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании. Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ.
2.Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры (в т.ч. ЛВ).
АХ гидролизуется с превращением в холин и уксусную кислоту. АХЭ взаимодействует с АХ преимущественно в анионном (глутаминовая кислота)и эстеразном (гистидин и серин) центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы.
Стадии гидролиза
1 этап - ацетилирование
2 этап образование холина и уксусной кислоты
Ингибиторы анионного и эстеразного центра
Третичные амины: физостигмин, галантамин, ривастигмин, донепезил Четвертичные амины: неостигмин, пиридостигмин
Допенезил, галантамин и ривастигмин в меньшей степени ингибируют АХЭ периферических тканей, побочные эффекты менее выражены, менее гепатотоксичны.
Ингибиторы анионного центра
Эдрофоний (четвертичный амин) Короткодействующий.
Ингибиторы эстеразного центра (необратимые)
Фосфорорганические соединения (ФОС): фосфакол, армин, дифлос, экотиопат
Инсектициды: дихлофос, карбофос, паратион
Боевые отравляющие вещества: табун, зарин, зоман,V-газы
Ковалентные связи с эстеразным центром очень прочные и медленно гидролизуются. Применяются местно (токсичны) при глаукоме.
Свойства в зависимости от структуры
Третичные амины и ФОС - проникают через ГЭБ, выражены центральные эффекты Четвертичные амины - прямое действие на НХР преимущественно скелетных мышц, меньше ганглиев. В малых и средних стимулируют, в больших блокируют (деполяризующий механизм).
Фармакологические свойства
•Возбуждение МХР
•Стимуляция с последующим угнетением автономных ганглиев и скелетных мышц (НХР)
•Стимуляция с последующим угнетением холинергических структур ЦНС
•Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления
•ЖКТ: усиление перистальтики, особенно в толстом кишечнике
•Скелетные мышцы: сокращение денервированной мышцы (непрямое и прямое действие четвертичных аминов)
•Экзокринные железы: низкие дозы стимулируют, большие - увеличение периода покоя
•Гладкие мышцы: повышения тонуса (бронхиол)
•ССС: брадикардия, гипотензия
•ЦНС: возбуждение (судороги), сменяющееся угнетением (потеря сознания и угнетение дыхания) - третичные амины и неполярные ФОС
Отравление
Вызываются боевыми веществами и инсектицидами (овощи и фрукты)
Симптомы: брадикардия, гипотензия, затруднение дыхания, нервно-мышечная блокада, нарушение сознания, миоз, психо-моторное возбуждение, диарея, спастические боли в животе. Смерть от паралича дыхательного центра.
Антидот: атропин
Реактиваторы холинэстеразы
Пралидоксим, дипиридоксим, пальдом, изонитрозин
Содержат оксимную группировку =N-OH, образующую ковалентную связь с ФОС. Не проникают через ГЭБ (кроме изонитрозина - устраняет центральные и периферические эффекты ФОС). Эффективны несколько часов, потом изменяются химические связи между АХЭ и остатками ФОС и комплекс становится устойчивее.
Не применяются при отравлениях средствами обратимого действия.
Применение антихолинэстеразных ЛС
•Глаукома (физостигмин)
•Миастения Гравис (неостигмин, пиридостигмин, оксазил)
•При послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (неостигмин, пиридостигмин, дистигмин)
•После полиомиелита
•При дегенеративных процессах в ЦНС (болезнь Альцгеймера) (допенезил, галантамин)
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.7
• Как антагонисты недеполяризующих курареподобных средств (неостигмин, эдрофоний)
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.8
Адренергические средства
Адренергические синапсы
Образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток вблизи эффекторных клеток разветвляются с образованием варикозных утолщений, которые и участвуют в образовании синапсов. В них имеются везикулы с норадреналином (медиатором).
Везикулы: малые (синтез НА из дофамина), большие (экзоцитоз НА).
НА синтезируется из тирозина (синтезирован из фенилаланина в печени), проникающего в варикозные утолщения активным транспортом. Сначала образуется диоксифенилаланин - ДОФА (тирозиндгидроксилаза), затем дофамин (ДОФАдекарбоксилаза), который проникает в везикулы и превращается в НА.
При действии импульса деполяризуется пресинаптическая мембрана, Са++ поступает в варикозные расширения и происходит экзоцитоз везикул и выделение НА в синаптическую щель.
НА стимулирует адренорецепторы на постсинаптических мембранах эффекторных клеток. Большая часть подвергается обратному нейрональному захвату. В ЦП варикозного утолщения НА окислительно дезаминируется под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но больше захватывается везикулами. Небольшая часть захватывается эффекторными клетками (экстранейрональный захват), где НА метаболизируется (О-метилирование) катехол-орто- метилтрансферазой (КОМТ) в ЦП.
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.9
Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах
Метирозин (альфа-метил-п-тирозин) - ингибитор тирозингидроксилазы (превращения тирозина в ДОФА); Карбидопа и бенсеразид - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (превращения ДОФА в дофамин);
Резерпин (симпатолитик) - блокирует транспортные системы мембран везикул (уменьшение захвата везикулами дофамина и синтеза НА, нарушение проникновения и депонирования НА в везикулах);
Тирамин, эфедрин, амфетамин (симпатомиметики) - повышают высвобождение НА; Адреномиметики, адреноблокаторы - прямое действие на рецепторы;
Кокаин, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) - ингибиторы обратного захвата НА;
Ниаламид - ингибитор МАО (разрушения НА);
Адренорецепторы
α1 и β1 локализуются на постсинаптических мембранах эффекторных клеток, стимулируются норадреналином. Β1 преимущественно в мембране кардиомиоцитов.
α2 и β2:
•внесинаптические - на мембране эффекторных клеток без симпатической иннервации, возбуждаются адреналином хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (альфа еще и НА)
•пресинаптические (на мембране варикозных утолщений) - α2 тормозят выделение НА (отрицательная обратная связь),
β2 - стимулируют.
Локализация
α1 — в артериолах сосудов, слизистых оболочек, внутренних органов α2 — пресинаптические рецепторы β1 — в сердце, в почках β2 —в бронхиолах, на клетках печени β3 — в жировой ткани
LS_reguliruyuschie_PNS Стр.10