Моногенные формы сахарного диабета Учебное пособие
..pdfБИБЛИОТЕКА ПЕДИАТРИЧЕСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
М.Е. ТУРКУНОВА Л.В. ДИТКОВСКАЯ Ю.Л. СКОРОДОК Е.В. ПЛОТНИКОВА
МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Санкт-Петербург
0
Министерство
здравоохранения Российской Федерации
Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет
Учебное
пособие
М.Е. ТУРКУНОВА Л.В. ДИТКОВСКАЯ Ю.Л. СКОРОДОК Е.В. ПЛОТНИКОВА
МОНОГЕННЫЕ
ФОРМЫ
САХАРНОГО
ДИАБЕТА
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
2021
1
УДК 616.379-056.7 ББК 54.15
М77
М77 Моногенные формы сахарного диабета. Учебное пособие / М.Е. Туркунова, Л.В. Дитковская, Ю.Л. Скородок, Е.В. Плотникова. – СПб.: СПбГПМУ, 2021. –
28 с.
ISBN 978-5-907565-00-5
В учебном пособии изложены современные аспекты моногенных форм сахарного диабета. Представлена классификация MODY в зависимости от ключевого патогенетического механизма (локализации генетических изменений), также описаны варианты неонатального сахарного диабета и диабета в структуре генетических синдромов. Затронуты вопросы современных методов диагностики и лечения данного заболевания.
Пособие предназначено для эндокринологов, детских эндокринологов, педиатров, врачей других специальностей, ординаторов и слушателей системы непрерывного медицинского образования.
Авторы будут благодарны за высказанные замечания и пожелания и учтут их при переиздании.
Авторы:
к.м.н. Дитковская Лилия Викторовна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО; к.м.н. Скородок Юлия Леонидовна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО;
Туркунова Мария Евгеньевна, врач-детский эндокринолог СПб ГБУЗ № 44 «Эндокринологический центр для детей и подростков».
к.м.н. Плотникова Елена Валерьевна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО.
Рецензенты:
д.м.н. Башнина Елена Борисовна, главный внештатный детский эндокринолог СевероЗапада, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава РФ;
д.м.н. Тыртова Людмила Викторовна, заведующая эндокринологическим отделением, профессор кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава РФ.
УДК 616.379-056.7
ББК 54.15
Утверждено учебно-методическим советом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Выпускается при поддержке Фонда научно-образовательных инициатив «Здоровые дети – будущее страны»
ISBN 978-5-907565-00-5 |
© СПбГПМУ, 2021 |
2
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ |
ГИП |
– глюкозозависимый инсулинотропный пептид |
ГПП- |
– глюкагоноподобный пептид-1 |
ЛПВП |
– липопротеиды высокой плотности |
МГИ |
– молекулярно-генетическое исследование |
МСД |
– моногенный сахарный диабет |
НГН |
– нарушенная гликемия натощак |
НСД |
– неонатальный сахарный диабет |
НТГ |
– нарушение толерантности к глюкозе |
НУО |
– нарушение углеводного обмена |
ОГТТ |
– оральный глюкозотолерантный тест |
ПЖЖ |
– поджелудочная железа |
ПНСД |
– перманентный неонатальный сахарный диабет |
СД |
– сахарный диабет |
СМ |
– сульфонилмочевина |
ТНСД |
– транзиторный неонатальный сахарный диабет |
ЭР |
– эндоплазматический ретикулум |
СРБ |
– С-реактивный белок |
GAD |
– антитела к глутаматдекарбоксилазе |
HbA1С |
– гликозилированный гемоглобин А1С |
IAA |
– антитела к инсулину |
IA2 |
– антитела к тирозинфосфатазе |
ICA |
– антитела к β-клеткам |
IPEX-синдром |
– Immunodeficiency, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked |
|
Syndrome |
MODY |
– Maturity Onset Diabetes of the Young, или диабет взрослого |
|
типа у Молодых |
TRMA |
– Tiamin-responcive megaloblastic anemia |
3
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
Введение ……………………………………………………………………... |
5 |
Диагностические критерии MODY ………………………………………... |
6 |
Подтипы MODY в зависимости от каузативного гена …………………… |
6 |
Патогенез, клиника, диагностика и лечение МСД ………………………... |
6 |
МСД в следствие панкреатической аплазии ……………………………… |
7 |
МСД вследствие панкреатической гипоплазии …………………………... |
9 |
МСД, возникающий вследствие снижения количества β-клеток ………... |
10 |
МСД, ассоциированный с дисфункцией β-клеток ………………………... |
11 |
Синдромальные формы МСД (вследствие гибели β-клеток) …………….. |
17 |
Синдром Вольфрама (DIDMOAD синдром: diabetes insipidus, |
|
diabetes mellitus, optic atrophy and deafness) ………………………….. |
17 |
Синдром Уолкотта-Раллисона (Wolcottand-Rallison) ……………….. |
19 |
IPEX-синдром (Immunodeficiency, Polyendocrinopathy, |
|
Enteropathy, X-linked Syndrome) ……………………………………… |
19 |
Синдром Роджерса |
|
(Tiamin-responcive megaloblastic anemia (TRMA)) …………………... |
20 |
Приложение 1 ……………………………………………………………….. |
22 |
Список литературы …………………………………………………………. |
27 |
4
Введение
Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием у детей и подростков и важнейшей медико-социальной проблемой. СД характеризуется хронической гипергликемией, обусловленной нарушением секреции инсулина и/или его действия, и является гетерогенным заболеванием. Безусловно, при выявлении прогрессирующей гипергликемии у детей речь в первую очередь идет о СД 1 типа. Однако существуют более редкие формы заболевания, включая моногенный сахарный диабет (МСД), отличающиеся более мягким, как правило, течением, относительно благоприятным прогнозом и требующие иных подходов к лечению. ВОЗ в классификации сахарного диабета 1999 года относит МСД в группу «другие специфические типы диабета».
МСД – гетерогенная группа нарушений углеводного обмена (НУО) по диабетическому типу, обусловленная изменениями в генах, которые отвечают за развитие, функционирование, регуляцию β-клеток поджелудочной железы и действие инсулина. К данной группе заболеваний относятся неонатальный сахарный диабет (НСД), MODY (акроним названия Maturity Onset Diabetes of the Young, или диабет взрослого типа у молодых) и СД в структуре генетических синдромов.
МСД может наследоваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, а также возникать вследствие спонтанной мутации (de novo).
Сведения о частоте MODY различаются в зависимости от этнического и возрастного состава обследуемой популяции, а также подходов к выбору кандидатов для проведения молекулярно-генетического исследования (МГИ).
По данным ISPAD (2018 г.), вероятная частота МСД в структуре СД составляет 1–6%, в частности, MODY–1–2%. Распространенность НСД варьирует от 1/300 000 до 1/500 000 живых новорожденных и существенно отличается в различных популяциях.
По данным ФГБУ «ЭНЦ», обследовавшего пациентов от 3 месяцев до 25 лет из различных регионов России, MODY2 диагностирован у 129 пациентов
(61,1%), MODY3 у 19 (9,0%) обследованных и MODY1 у 9 пробандов (4,3%).
По результатам другого отечественного исследования, MODY2 у детей встречался в 4 раза чаще, чем MODY3. В Дании, Нидерландах и Северной Америке (в том числе, штатах США, включенных в исследование SEARCH) напротив, случаи MODY3 среди детей преобладали над MODY2. У детского населения Италии, Испании, Германии, Польши, Норвегии, Великобритании MODY2 считается более распространенным, чем MODY3, в то время как у взрослых пациентов Великобритании и Норвегии чаще диагностировали MODY3.
Знание генетических вариантов и соответствующих им клиниколабораторных особенностей МСД позволяет диагностировать заболевание в максимально ранние сроки. Уточнение формы СД позволяет предотвратить развитие острых и прогрессирование хронических осложнений, определить персонифицированный план ведения пациентов, в том числе, назначение патогенетически обоснованного лечения.
5
Диагностические критерии MODY
В настоящее время выделяют ряд основных диагностических критериев
MODY:
1.Гипергликемия, диагностируемая, как правило, в возрасте до 25 лет.
2.Аутосомно-доминантный тип наследования с вертикальной передачей СД любого типа.
3.Отсутствие необходимости в инсулинотерапии или низкая потребность в инсулине в течение нескольких лет после манифестации.
4.Чаще нормальный уровень сывороточного инсулина (обычно на нижней границе референсных значений) в случае отсутствия инсулинотерапии или определяемый уровень С-пептида у пациентов, получающих инсулин.
5.Отсутствие аутоантител к антигенам островковых клеток: ICA, GAD, IA2, IAA, особенно в момент установления диагноза.
6.Частота избыточного веса или ожирения, соответствующая популяционной.
Подтипы MODY в зависимости от каузативного гена
Согласно современной классификации, идентифицировано 14 подтипов MODY, отличающихся, в первую очередь, локализацией генетических изменений (таблица 1).
Таблица 1
Подтипы MODY в зависимости от этиологии
Подтип MODY |
Каузативный ген |
|
|
1 |
HNF4А |
2 |
GCK |
3 |
HNF1А |
4 |
PDX1 |
5 |
HNF1В |
6 |
NEUROD1 |
7 |
KLF11 |
8 |
CEL |
9 |
PAX4 |
10 |
INS |
11 |
BLK |
12 |
ABCC8 |
13 |
KCNJ11 |
14 |
APPL/WFS1 |
Патогенез, клиника, диагностика и лечение МСД
В зависимости от ключевого патогенетического механизма, приводящего к хронической гипергликемии, выделяют МСД вследствие панкреатической пла-
6
зии/гипоплазии, снижения количества β-клеток, дисфункции β-клеток, гибели β-клеток.
Патогенетические варианты МСД представлены в таблице 2.
|
|
|
Таблица 2 |
|
Патогенетические варианты МСД |
||
|
|
|
|
MODY |
|
НСД |
СД в составе генетических синдромов |
|
|
|
|
Панкреатическая аплазия |
|
||
|
|
|
|
PDX1 (MODY4) |
|
PDX1 |
|
|
|
PTF1А |
|
|
|
GATA6 |
|
|
|
GATA4 |
|
|
|
|
|
Панкреатическая гипоплазия |
|
||
|
|
|
|
HNF1В (MODY5) |
|
|
RFX6 (синдром Митчелла-Релея) |
|
|
|
|
Снижение количества β-клеток |
|
||
|
|
|
|
PAX4 (MODY9) |
|
NEUROD1 |
|
NEUROD1 (MODY6) |
|
|
|
|
|
|
|
Дисфункция β-клеток |
|
|
|
|
|
|
|
HNF1А (MODY3) |
|
GCK |
|
HNF4А(MODY1) |
|
KCNJ11 |
|
GCK (MODY2) |
|
ABCC8 |
|
KCNJ11 (MODY13) |
|
INS |
|
ABCC8 (MODY12) |
|
|
|
INS (MODY10) |
|
|
|
CEL (MODY8) |
|
|
|
KLF11 (MODY11) |
|
|
|
APPL1 (MODY14) |
|
|
|
|
|
|
|
Гибель β-клеток |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
WFS1 (синдром Вольфрама) |
|
|
|
EIF2AK3(синдром Уолкотта-Раллисона) |
|
|
|
FOXP3 (IPEX-синдром) |
|
|
|
SLC19A2 (синдром Роджерса) |
|
|
|
|
МСД вследствие панкреатической аплазии
Ген PDX1 (pancreasduodenum homeobox-1, или IPF-1 InsulinPromoterFactor)
картирован на 13q12.2, состоит из 2 экзонов и кодирует белок PDX1, включающий 283 аминокислоты.
Функция гена PDX1.
1. Является ключевым транскрипционным фактором развития поджелудочной железы (ПЖЖ) на самом раннем этапе ее формирования и последующего
7
функционирования зрелых β-клеток. В процессе дифференцировки ПЖЖ экспрессия гена PDX1в β-клетках усиливается, а в экзокринных клетках и клетках протоков постепенно снижается и исчезает.
2.Регулирует экспрессию нескольких генов глюкозостимулированной секреции инсулина (GLUT2, GCK), а также непосредственно гена инсулина (INS)
3.Участвует в регуляции гена PAX4 (имеющего решающее значение для
дифференцировки β- и δ-клеток) и NKH6.1 (регулирующего этапы развития β- клеток).
4. Необходим для реализации антиапоптозного эффекта инсулина и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).
Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты в гене PDX1 приво-
дят к панкреатической аплазии и развитию ПНСД, как с экзокринной недостаточностью, так и без нее. Такие пациенты нуждаются обычно в инсулинотерапии и, в ряде случаев, заместительной терапии ферментами.
Гетерозиготные инактивирующие варианты (Pro63fsdelC) в гене PDX1
описаны у пациентов с СД, манифестировавшим в более позднем возрасте (MODY4). При этом степень НУО варьирует от легкой, выявляемой при ОГТТ, до выраженной, требующей инсулинотерапии; степень экзокринной недостаточности также вариабельна.
Ген PTF1А (Pancreas specifi ctranscription factor 1a) локализован на 10p12.2,
состоит из 2 экзонов и кодирует одноименный протеин. Функция гена PTF1А.
1.Необходим для дифференцировки клеток ПЖЖ на экзо-, эндокринные и клетки протоков.
2.Является ключевым регулятором нейрогенеза мозжечка, что подтверждается агенезией органа у мышей, нокаутированных по данному гену.
Гомозиготные варианты в данном гене приводят к тяжелой церебеллярной
ипанкреатической аплазии. В описанных клинических случаях у пациентов с НСД были определяемые уровни С-пептида и инсулина, ПЖЖ и мозжечок не визуализировались. Кроме того, у пациентов с компаундгетерозиготными вариантами в гене описаны случаи панкреатической аплазии.
Все пациенты требуют заместительной терапии инсулином и ферментами.
Семейство генов GATA представляет собой группу факторов транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», состоит из двух подгрупп, включающих в себя гемопоэтическую (1/2/3) и кардиальную (4/5/6) группы. GATA 4/5/6 экпрессируются в тканях эндо- и мезодермального происхождения, включая кишечник, легкие, сердце и ПЖЖ. Ген GATA6 картирован на 18q11.2 и состоит из 7 экзонов.
Функция генов семейства GATA.
1. Связываются с PDX1-промотором и участвуют в пролиферации панкреатических предшественников, а также в развитии других жизненно важных органов и тканей: сердца, легких, кишечника, клеток крови. Двойной нокаут генов GATA6,4 снижает количество PDX-1-зависимых клеток в периоде эмбриогенеза, что приводит к панкреатической гипоплазии. Экспериментальные данные под-
8
тверждают критическую роль GАТА6 и GATA4 в развитии ПЖЖ, но только двойной их нокаут приводит к полной агенезии ПЖЖ у мышей.
2.GАТА6 и GATA необходимы для постэмбрионального поддержания функции ацинарных клеток, образующих экзокринную ткань ПЖЖ.
3.Экспрессия гена GATA6 необходима для созревания ПЖЖ в раннем эмбриональном периоде и ограничивается эндокринными клетками и клетками эпителия протоков в зрелой ПЖЖ.
4.GATA6 и GATA4 участвуют в эмбриональном развитии сердца, в частности, аортопульмональной перегородки, которая впоследствии разделяет легочную артерию и аорту.
Гомозиготные варианты в гене GATA6 летальны.
Гетерозиготные варианты в гене описаны у пациентов с агенезией ПЖЖ, приводящей к НСД и экзокринной недостаточности, а также у пациентов с поздним началом инсулинозависимого СД и вариабельной экзокринной недостаточностью. Все пациенты требуют заместительной терапии инсулином и ферментами.
Варианты в гене GATA6 ассоциированы с такими пороками развития, как тетрада Фалло, межжелудочковые септальные дефекты и открытый Боталлов проток. Более того, описано несколько клинических случаев вариантов в данном гене, приводящих к развитию пороков сердца без СД.
Среди других экстрапанкреатических проявлений описаны гастроинтестинальные, гипофизарные и когнитивные дефекты, низкий для гестационного возраста вес при рождении, гепатобилиарные мальформации. По данным европейских авторов, варианты в гене GATA6 встречаются примерно в 3% НСД и более чем в 50% случаев обуславливают агенезию ПЖЖ.
МСД вследствие панкреатической гипоплазии
Ген HNF1B (hepatocytenuclear factor 1) расположен на 17q12 и состоит из 9
экзонов. Кодирует одноименный протеин, являющийся представителем POU суперсемейства гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов.
Функция гена HNF1B.
1.Играет важную роль в развитии и тканеспецифической регуляции экспрессии генов в почках, печени, ПЖЖ, билиарном и урогенитальном трактах, легких, тимусе и кишечнике.
2.Регулирует транскрипционную сеть, включающую в себя факторы транскрипции PDX1, PTF1A, GATA4 и GATA6 и обеспечивающую развитие ПЖЖ.
Гетерозиготные варианты в HNF1В могут приводить к вариабельной клинической картине, наиболее часто – поражению почек и MODY5. У пациентов
сданным видом СД часто выявляют низкий вес при рождении, что может косвенно свидетельствовать о гипоплазии ПЖЖ и снижении секреции инсулина внутриутробно. В ряде случаев в ходе радиологических исследований выявляют отсутствие тела и хвоста ПЖЖ, гипоплазию головки органа. Дополнительным фактором развития хронической гипергликемии у пациентов данной группы является, по мнению ряда исследователей, инсулинорезистентоность гепа-
9