книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

П. И. БУНИН, А. Е. ЛИПКИН

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА

И БИТИОФЕНА

КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИСЕПТИКИ НОВОЙ ГРУППЫ

ИЗДАТЕЛЬСТВО

САРАТОВСКОГО

УНИВЕРСИТЕТА

1974

ВВЕДЕНИЕ

Замечательные достижения современной медицины и ветерина­ рии, относящиеся к области инфекционной патологии, тесно связаны с подлинным расцветом химиотерапии. Неудивительно, что внед­ рение в практику лечения инфекционных болезней каждого ново­ го эффективного антибиотика, каждой новой группы химических препаратов этиотропного действия воспринимается как большой успех науки.

Отдавая дань уважения исследованиям конца прошлого сто­ летия, заложившим фундамент химиотерапии, справедливости ра­ ди следует, однако, сказать, что основные успехи в научной раз­ работке данной проблемы были достигнуты в первой половине

XXвека.

Всоздании мощного арсенала химических средств борьбы с инфекционными болезнями в последнее время мы вправе выделить

три основных этапа.

Первое крупное достижение в области химиотерапии связано с открытием антимикробной активности сульфаниламидов. Синтез большого количества соединений этой группы позволил отобрать и внедрить в медицинскую практику ряд препаратов, оказавших­ ся весьма эффективными средствами этиотропной терапии мно­ гих инфекционных заболеваний бактериальной природы.

Новая эра в наступлении на инфекции, несомненно, связана с открытием антибактериальных свойств пенициллина и других при­ родных и полусинтетических антибиотиков. Значение антибиотиков для медицины и ветеринарии трудно переоценить. Достижения антибиотической терапии инфекционных заболеваний поистине грандиозны.

Наконец, третий важный этап современной химиотерапии обо­ значен внедрением в практику борьбы с инфекциями нитрофуранов.

Высокая эффективность химиотерапии в настоящее время в значительной степени обеспечивается сочетанным применением антибиотиков сульфаниламидов и нитрофуранов. Рациональная комбинация этих групп препаратов в практике лечения инфекци­ онных болезней позволяет успешно преодолевать ряд существен­

5

Г Л А В А I

ТИОФЕН И БИТИОФЕНЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА

один из ярких представителей пятичленных

сдающих ароматическим характером, — яв­ ляется постоянным спутником каменноугольного бензола и имеет много с ним общего. По этому поводу Н. Д. Зелинский [40] пола­ гал, что изучение тиофена и его производных окажет немалую услугу химии, ибо оно показало уже и покажет дальше, что ти­ пические реакции, которые приписывались до сих пор только бен­ золу, свойственны и тиофену.

Следует полагать, что химико-биологическое изучение тиофена и его производных может оказать большую услугу биологии и медицине, так как при всем сходстве тиофена и бензола совер­ шенно естественно ожидать'специфические особенности действия тиофеновых препаратов на живые организмы вследствие наличия

Об интересе, проявленном к химии тиофена, свидетельствует

tough’a [203]. В 'СССР систематическим изучением и дальнейшим развитием химии тиофена наиболее плодотворно занимались и за­ нимаются в основном научные школы Я. Л. Гольдфарба и Н. И. Путохина.

Работами ряда исследователей показано, что тиофен и его гомо­ логи содержатся в продуктах природного происхождения. Так, тиофен и алкилтиофены были выделены из каменноугольной смолы (V. Meyer

7

[244], К. Schulze [281], J. Messinger [251], К. Reiser [220,221])-

из газообразных продуктов термического разложения сланцев и слан­ цевого масла (Я- Л. Гольдфарб, Г. И. Горушкйна, Б. П. Федоров

[14]).

Присутствие тиофена и его гомологов в указанных природных продуктах позволяет отнести эту группу химических веществ к соединениям, доступным для промышленного органического син­ теза с потенциально неисчерпаемой сырьевой базой. Рассматри­ вая основные направления развития отечественной химической науки, И. Л. Кнунянц [46] справедливо отмечает, что в послед* ние годы химия тиофена получила у нас значительное и своеоб­ разное развитие, и связывает это с тем обстоятельством, что

СССР располагает огромными запасами многосернистых слан­ цев, образующих смолу, богатую соединениями ряда тиофена, и огромными ресурсами Сгуглеводородов, из которых с помощью соответствующих процессов можно получить тиофен.

В СССР тиофен пока еще в промышленном масштабе не го­ товят. В небольших количествах его получают в качестве одно­

тиофена реактивной чистоты методом препаративной хроматогра­ фии. Тиофеновый концентрат, содержащий до 80% тиофена, мож­

ли М. И. Зарецкий, В. Б. Коган, Н. Ф. Кононов, С. 3. Тайц, В. Г.

чают из бутана, пентана, изопентана или их ненасыщенных ана­ логов в присутствии серы или сероводорода. Так,< например, промышленный процесс получения тиофена в США осуществля­ ется путем циклизации и дегидрогенизации бутана в присутствии серы (Н. Rasmussen, R. Hansford, A. Sachanen [269]).

в присутствии сульфидов фосфора.

8

зывают, что электрофильное замещение в кольце тиофена преж­ де всего происходит в положениях 2 и 5 (рис. 2, 3).

находящийся в' цикле, отдает два электрона своей неподеленной пары для образования устойчивого ароматического секстета, в результате чего создается повышенная электронная плотность в положениях 2 и 5 тиофенового кольца.

При наличии во втором положении тиофенового кольца ти­ пичного орто--пара-ориешта:нта . (электронодонорного заместите­ ля), которой должен направлять входящий электрофильный за­ меститель в положения 3 и 5, в действительности имеет место эффект согласованной ориентации в положение 5, что связано с преобладающей тенденцией гетероатома серы ориентировать входящий электроноакцепторный заместитель преимущественно

впятое положение.

Вслучае электронодонорного заместителя в положение 3

ходит делокализация неподеленной пары электронов гетероатома серы и создается небольшая тенденция к увеличению электрон­ ной плотности в положении 5, тем не менее имеющиеся экспери­ ментальные данные показывают, что в реакциях галогенирования, нитрования и ацилирования замещение в положении 2 весь­ ма превышает замещение в положении 5.

При наличии в положении 2 электроноакцепторных (метана­ правляющих) заместителей имеет место эффект несогласован­ ной ориентации, когда проявляется конкурирующее влияние ука­ занных заместителей и гетероатома серы, в результате чего об­ разуется смесь 4- и 5-замещенных тиофенов, в большинстве* случаев с количественным преобладанием последнего.

10