4 курс / Акушерство и гинекология / Гугушвили_Н_А_Клинико_патогенетическое_обоснование_тактики_ведения

Инсулиноподобный фактор роста-1, или ИФР-1, или соматомедин С

— подипептид, один из важнейших представителей семейства инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную,

аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма, также обладает антиапоптотическим эффектом, чем и вызван большой интерес к роли этого ФР в канцерогенезе. Был назван так, потому что похож на инсулин по своей молекулярной структуре и способствует поглощению глюкозы мышечной и жировой тканью. ИФР-1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона, почему и называется также соматомедином С. ИФР-1 производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. У взрослых недостаток гормона способен приводить к снижению плотности костной ткани, недоразвитию мышц и изменению состава липидов. В настоящее время ИФР-1 в клинической практике активно используется для диагностики нарушений роста и мониторинге лечения гормоном роста. При беременности уровень ИФР -1 в

крови матери повышается, считается, что он играет важную роль и в регуляции роста плода [133,160]. Эксперименты с выключением гена ИФР на мышах и других зверях показывают, что в 3-м триместре (когда ключевую роль в росте плода играет поставка нутриентов от матери к плоду) ИФР-1

становится одним из главных регуляторов роста плода [134]. Т. Ширяева и соавт. (1998) в своих исследованиях установили положительную корреляцию пондералового индекса и уровня ИФР-1. J. Zhou и соавт. (1999) также обнаружили достоверно более низкие значения ИФР-1 в периферической крови у беременных с задержкой роста плода по сравнению с контрольной группой. По данным Стрижакова и соавт. (2009), уровень ИФР-1 123±7,5

нг/мл во 2-м триместре беременности в крови беременных является

31

прогностическим маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в функционировании системы «мать–плацента–плод» [57]. В то же время интересным является тот факт, что Baker Meio и соавт. (2009) не нашли зависимости пондералового индекса и концентрации ИФР-1 в

сыворотке новорожденных.

Плацентарный фактор роста (PlGF) относится к семейству сосудисто-

эндотелиального фактора роста (VEGF) и является одним из важнейших регуляторов формирования плаценты и васкуляризации её ворсин [35]. В 1991 г. в Институте генетики и биофизики в Италии PlGF впервые был выделен из плаценты в чистом виде [177]. Позже была установлена структура данного фактора. В целом, отсутствие PlGF не влияет на развитие взрослого организма и его способность к репродукции. Однако у мышей, в

организме которых не формируется PlGF, отмечены выраженные нарушения ангиогенеза [96]. Достаточно интересным является факт значительного снижения плотности сосудистой сети в подкожной жировой клетчатке у мышей при отсутствии гена PlGF [175]. P.Vuorella (1997) на основании исследований, проведенных на человеческой плаценте, пришел к выводу, что ФРП и СЭФР путем паракринного механизма действия оказывают влияние на эндотелий сосудов и регулируют функцию плаценты [249]. Концентрация ФРП при физиологически протекающей беременности с конца первого к концу второго триместра возрастает примерно в 4 раза, что отражает процессы роста плаценты.

По данным R. Romero и соавт. (2008), у пациенток, у которых в дальнейшем развивался гестоз и/или задержка роста плода, зафиксированы низкие концентрации ФРП уже с первого триместра беременности, по сравнению с физиологической беременностью [217]. Эти данные согласуются с результатами N. J. Cowans и соавт. (2010), A. Semczuk-Sikora

и соавт. (2007), Т. В. Тарабриной (2010) и др. Так, в своей работе Т. В.

Тарабрина (2010) показала, что низкие показатели ФРП (≤ 133,67 пг/мл в 1622 нед. беременности и ≤177,4 пг/мл в 23–29 недель) указывают на развитие

32

субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности. В то же время T. Krauss и соавт. (2004) считают, что в отношении прогнозирования гестоза этот фактор роста не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью.

Таким образом, формирование плаценты и васкуляризация ее ворсин регулируется ангиогенными и антиангиогенными факторами, а дисбаланс между ними ведёт к эндотелиальной дисфункции и соответственно к нарушению инвазии трофобласта. Нарушение ангиогенеза является ведущей причиной формирования таких грозных осложнений беременности, как задержка роста плода и гестоз. Разнообразие патологических состояний,

приводящих к фетоплацентарной недостаточности и задержке роста плода,

свидетельствуют о полиэтиологичности данного осложнения беременности,

многие аспекты этой патологии остаются не до конца изученными.

1.4. Диагностика

Для постановки диагноза задержки роста плода знание точного гестационного срока имеет принципиальное значение. Самым простым методом установления срока беременности является его определение по дате последней менструации, но он же является и самым ненадёжным способом.

Срок родов при таком подсчёте может варьировать до 26 дней [188]. На сегодняшний день золотым стандартом установления срока гестации является измерение копчико-теменного размера при УЗИ в 5–12 недель беременности по методу, разработанному H. Robinson (1973), погрешность при этом составляет не более ±3 дней [215,216]. После 12 недель определение КТР технически более сложно, так как растущая голова плода уже начинает сгибаться и совершать движения [210].

33

Ультразвуковое исследование во 2-м триместре беременности также

позволяет достаточно точно определить срок беременности [253]. Лучшими параметрами для этого являются бипариетальный размер и окружность

головы плода, которые находятся практически в прямой зависимости от

гестационного срока [104]. Длина бедренной кости, по данным некоторых

авторов, также может быть сопоставима с размерами головки плода по точности определения срока гестации [196,214]. Это подтверждают и Т. Mul

и соавт. (1996) которые, проведя серию УЗИ беременных после вспомогательных репродуктивных технологий, рекомендовали использовать размеры головки и бедренной кости для установления гестационного возраста плода [199].

Самый простой скрининговый метод оценки роста плода по мере

прогрессирования беременности, начиная с 20-й недели,				является
величиной ВДМ и задержкой роста плода K.		[86,152].	Связь между
определение высоты стояния дна матки (ВДМ)
	Rumbolz и		L. McGeorgan

установили еще в 1953г. [220]. Известно, что между 20 и 34 неделями ВДМ в сантиметрах примерно равна сроку гестации в неделях [73]. Если несоответствие составляет 3-4 см, то вероятнее всего есть отклонения в росте плода[152]. Нормативные показатели этого параметра были разработаны и в нашей клинике[43]. Использование таких показателей как высота стояния дна матки, вес и рост беременной и ее этническая принадлежность увеличивали частоту выявления задержки роста плода с 29,2% до 47,9%.

Подозрение на нарушение роста плода может усилить наличие анамнестических факторов риска развития плацентарной недостаточности, а

также если пациентка плохо прибавляет в весе. По данным разных авторов,

от 41% до 86% случаев задержки роста плода можно выявить этим способом

[86,93,252]. В группу риска рекомендовано выделять пациенток, которые к

20 неделям беременности набрали менее 3 кг, а после 20 недель прибавляют менее 1 кг в месяц [145].

После широкого внедрения УЗИ в акушерскую практику появилась

34

возможность более точно установить ультразвуковые (биометрические)

параметры физического развития плода, соответствующие его гестационному возрасту, и определить темпы роста фетометрических показателей в процессе беременности. Вначале для оценки роста плода использовали бипариетальный размер, но в силу того, что при задержке роста зачастую размеры головки остаются в пределах нормативных значений, измерение только БПР не может в полной мере отражать рост плода [166]. Окружность живота – самый точный одиночный биометрический параметр для диагностики задержки роста плода при значении менее 10-й

перцентили обладает чувствительностью 72,9–94,5% и специфичностью

50,6–83,8% [102]. Полученные показатели фетометрии сравниваются с региональными нормативами. В нашей стране наибольшее распространение получили номограммы, разработанные под руководством В. Н. Демидова

(1981), а также М. В. Медведева и соавт. (1988).

Степень задержки роста плода принято определять по отставанию фетометрических показателей от нормативных в неделях. При 1 степени отмечают отставание показателей фетометрии от нормативных на 2 недели,

при 2 степени — от 3 до 4 недель, при 3 степени — более чем на 4 недели

[52].

Важное значение в диагностике задержки роста плода имеет дородовое определение предполагаемой массы плода на основании фетометрических показателей при УЗИ, существует множество различных формул для её определения. Наиболее часто используются формулы Shepard и Hadlock [142]. В последней используется окружность головы, живота и длина бедренной кости, погрешность формулы может составлять 15%[143]. Если предполагаемая масса плода <10, но >5-й перцентили, выставляется 1

степень задержки роста плода; если ПМП <5, но >3, то это 2 степень задержки роста; и наконец, если ПМП < 3-й перцентили, диагностируется 3

степень задержки роста плода [110].

35

Существенное значение на практике имеет оценка темпов роста плода.

Так, при одноплодной беременности в 14–15 недель увеличение массы плода должно составлять 5 г/сутки, в 20 недель – 10 г/сутки, а в 32–34 недели – 30– 35 г/сутки. В дальнейшем, по мере прогрессирования беременности, темпы прироста массы плода снижаются [157]. Хотя доказано, что серия ультразвуковых исследований точнее прогнозирует гипотрофию новорожденного и неблагоприятные перинатальные исходы, остается дискутабельным вопрос о временном интервале между исследованиями

[103]. Так, по данным М. Mongelli (1998), временной промежуток в 2 недели увеличивал количество ложноположительных результатов до 11,8% в 28

недель и до 24,1% в 38 недель беременности. Наиболее точным является интервал в 4 недели, но, к сожалению, в клинической практике, по мнению

M. Mongelli (2005), это слишком большой временной промежуток для беременных группы высокого риска [195,197]. В последнее время для оптимизации диагностики задержки роста плода и прогнозирования перинатальных исходов некоторые авторы рекомендуют рассчитывать индивидуальные показатели роста плода с учетом роста и веса матери, пола плода и т. д., что позволяет выделить конституционально маленьких плодов,

укоторых перинатальные исходы не хуже общепопуляционных [124,198].

Споявлением 3D ультразвуковой технологии появились новые возможности оценки роста плода. Например, стало возможно оценить объем руки или бедра плода для определения отставания в росте, или соотношение объемов мозга и печени [99,100,101].

При установлении диагноза задержки роста плода необходима тщательная оценка анатомии плода, у 25% плодов с пороками развития отмечаются гипотрофия. Поэтому в отдельных случаях может быть предложено и генетическое исследование с кариотипированием [166].

Хотя ультразвуковое исследование незаменимо для точной установки срока беременности и диагностики задержки роста плода, следует помнить,

что по данным некоторых исследований при плановом ультразвуковом

36

исследовании в 30% случаев не обнаруживают существующее отставание

роста плода, а 50% случаев обнаружения – это результат гипердиагностики

[150].Аналогичные результаты получили Dashe и соавт. (2000),

обследовавшие 8400 живорожденных, которым антенатально проводилось УЗИ не менее чем за 4 недели до родов [114]. Авторы обнаружили, что в 30%

диагноз внутриутробной задержки роста не был установлен до рождения.

Помимо динамической фетометрии, детально оценивается плацента (её структура, толщина, локализация, выраженность морфологических изменений и степень зрелости) и количество околоплодных вод. В нашей клинике была проведена работа по ультразвуковому исследованию объема плаценты у беременных «высокого риска». По данным Л. Г. Сичинава и О. Б.

Паниной (1989), степень уменьшения объема плаценты коррелировала с выраженностью гипотрофии плода [47].

В некоторых зарубежных источниках принято измерять максимальный диаметр плаценты у пациенток группы высокого риска в сроки 19–23 недели

(неблагоприятным считается результат менее 10 см) [238]. Некоторые авторы предлагают использовать для оценки морфологических изменений в плаценте 3DУЗИ. При УЗИ можно достаточно четко идентифицировать тромбоз ворсин, но, к сожалению, самое распространенное поражение паренхимы плаценты (инфаркты) при УЗИ не визуализируется [159].

Маловодие уже давно рассматривается как осложнение задержки роста плода, в связи с этим при подозрении на задержку роста плода необходима оценка количества околоплодных вод. Плацентарная недостаточность, как известно, ведёт к перераспределению в системе кровообращения плода и в том числе снижению перфузии почек, олигурии, и как следствие – к

маловодию [117]. По мнению F. Manning, чем длительнее воздействие неблагоприятных внутриутробных условий, тем более выражено перераспределение «сердечного выброса» к жизненно важным органам у плода [184]. Именно снижение количества околоплодных вод и сроки его

37

возникновения, по мнению автора, может косвенно указывать на степень и длительность централизации плодового кровообращения.

Знание объема околоплодных вод имеет большое значение для выделения группы высокого риска в отношении задержки роста плода. По данным литературы, фетоплацентарная недостаточность служит причиной маловодия примерно в 23% случаев [38]. Многие авторы, такие как F. Manning и соавт. (1981), А. Bostide и соавт.(1986) и др. указывают на то, что олигогидроамнион является одним из диагностических критериев задержки роста плода. Доказано, что чем меньше вертикальный карман, тем выше перинатальная смертность [82,180,183]. Представляет также интерес исследование I. King и соавт. (1986), которые показали, что искусственно созданное маловодие само по себе вызывает задержку роста плода и гипоплазию легких [158].

Для определения количественного объема амниотической жидкости при УЗИ могут использоваться различные методы. Они включают субъективные исследования (когда врач ультразвуковой диагностики оценивает объем амниотической жидкости основываясь на собственном субъективном опыте),

полуколичественное определение наибольшего кармана амниотической жидкости (наибольшая величина эхонегативного кармана жидкости между плодом и стенкой матки), четырехквадрантный индекс амниотической жидкости (сумма вертикальных диаметров наибольших карманов из четырех квадрантов, предложенный J. P. Phelan и соавт. (1987), планиметрическое измерение внутриматочного объема и математические модели для вычисления объема амниотической жидкости[29,212]. Так, показано, что при индексе амниотической жидкости менее 5 см частота задержки роста плода составляла 19%, а если индекс амниотической жидкости был выше 5 см –

9%.

При установлении факта задержки роста плода для определения тактики ведения необходимой становится оценка его состояния. Это объясняется тем,

что из всех плодов с масcой тела менее 10-й перцентили, только

38

приблизительно у 40% из них повышен риск потенциально предотвратимой перинатальной смерти, у остальных 40% и 20% плодов малая масса обусловлена конституциональными особенностями или хромосомной патологией соответственно.

Задачей клинициста является выявление среди плодов с малой предполагаемой массой тех, у которых нарушение роста обусловлено неблагоприятными условиями внутриутробного существования. В настоящее время для оценки состояния плода широко используются: кардиотокография

(нестрессовый тест), компьютеризированная кардиотокография, определение биофизического профиля плода и допплерометрия кровотока в системе

«мать–плацента–плод».

Кардиотокография (КТГ) является одним из первых методов антенатальной диагностики состояния плода, внедрённых в акушерскую практику. Этот метод позволяет оценить работу центральной и периферической нервной системы путём анализа кривой кардиотокограммы.

В нашей стране сердечную деятельность плода оценивают по шкале Г. М.

Савельевой и соавт. (1984). Созревание ЦНС плода в процессе беременности и установление рефлекторных связей между ее центрами выражаются в некотором снижении базального ритма сердцебиений, увеличении вариабельности сердечного ритма и появлении специфических реакций на двигательную и дыхательную активность. Плацентарная недостаточность проявляется в задержке становления этих реакций. При анализе КТГ это проявляется в снижении вариабельности сердечного ритма и реактивности

(способности отвечать акцелерациями на двигательную активность и внешние стимулы) [17]. C внедрением в акушерскую практику компьютеризированной кардиотокографии особое значение имеет оценка кратковременной вариабельности – STV (short term variability) [209].

Особое значение приобретает кардиомониторирование при интранатальной оценке состояния плода. По данным Е. А. Чернухи и соавт. (1988), в родах у плодов с задержкой роста чаще чем у маловесных плодов,

39

масса которых соответствовала гестационному сроку, наблюдались ранние и поздние децелерации (13% и 9% против 3% и 6% соответственно), а

отсутствие децелерации зарегистрировано лишь у 13% при задержке роста плода (против 24% у маловесных детей). В связи с выраженными особенностями сердечной деятельности плодов авторами была разработана модифицированная шкала для оценки КТГ у маловесных плодов [62]. Но даже при соблюдении строгих критериев интерпретации КТГ, часто оценка может быть субъективна и зависеть от конкретного врача. С целью устранения данного фактора и унификации результатов исследования была разработана компьютеризированная система анализа КТГ. Дополнительным её плюсом является введение такого критерия, как кратковременная вариабельность ритма[208]. Этот показатель отражает вариабельность сердечного ритма вплоть до миллисекунд, уменьшение вариабельности менее 3,5 миллисекунд свидетельствует об ацидемии плода [140]. В нашей стране получил распространение автоматический анализатор, использующий расчёт по методике В. Н. Демидова и соавт. (1983).

В 90-х годах большое распространение получило определение так называемого биофизического профиля плода. Большинство авторов включают в это понятие пять параметров: результаты нестрессового теста при кардиотокографии и четыре параметра, определяемые при эхографии

(частота дыхательных движений плода, двигательная активность, мышечный тонус плода и объем околоплодных вод). По мнению многих исследователей,

комплексная оценка «биофизического профиля плода» позволяет получать наиболее объективную информацию о его состоянии [246]. Прогностическая ценность определения «биофизического профиля плода» составляет 90 %. По мнению J. Lodeiro и соавт. (1986), высокая информативность

«биофизического профиля плода» объясняется сочетанием маркеров острого

(результаты кардиотокографии, частота дыхательных движений плода,

двигательная активность, тонус плода) и хронического (объем околоплодных вод) нарушения состояния плода. F. Manning и соавт. (1981) разработали

40