20
Компартменты гепатоцитов, в которых протекают реакции:
цитоплазма
3, 4 и 5 реакции
митохондрии
1 и 2 реакции
Источники атомов азота мочевины
• молекула аммиака
• аспартат
Ингибиторы активности аргиназы
(структурные аналоги аргинина)
• орнитин
• лизин
21
|
|
Суммарное уравнение синтеза мочевины |
|
|
|
аспартат |
NH3 |
3 АТФ |
мочевина |
фумарат |
2 (АДФ + Н3РО4) |
2 H2O |
СО2 |
|
АМФ |
|
Н4Р2О7 |
Источники субстратов для орнитинового цикла:
Аммиак |
Аспартат |
поставляется в печень с кровью воротной вены |
образуется в печени путем трансаминирования |
|
аланина или глутамата с оксалоацетатом |
22
Цикл регенерации аспартата из фумарата – сопряженный с орнитиновым циклом метаболический путь, необходимый для восстановления одного из субстратов орнитинового цикла – аспартата.
Механизм работы цикла регенарации аспартата
Образование фумарата в аргининосукцинатлиазной реакции
Гидратация фумарата с образованием малата (фумараза – фермент ЦТК)
Окисление малата с образование оксалоацетата (малатдегидрогеназа – фермент ЦТК)
Трансаминирование оксалоацетата с аланином или глутаматом
Образование аспартата
Использование аспартата в аргининосукцинатсинтетазной реакции
23
Энергетические затраты орнитинового цикла
4 макроэргические связи 3-х молекул АТФ на каждый оборот цикла (1 и 3 реакции цикла)
24
Пути компенсации энергозатрат орнитинового цикла
при окислении малата в цикле регенерации |
при окислительном дезаминировании глутамата |
|||||||||||
аспартата происходит образование NADH+H+, |
под действием глутаматдегидрогеназы также |
|||||||||||
который обеспечит |
синтез 3 молекул АТФ путем |
|
образуется молекула NADH+H+, которая обеспечит |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
окислительного фосфорилирования |
, которые и |
|
синтез 3 молекул АТФ путем окислительного |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
компенсируют затраты энергии на синтез |
|
|
|
|
фосфорилирования |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1-й молекулы мочевины |
|
|
|
|
|
|
||||
Биохимическая роль орнитинового цикла |
|
Регуляторные стадии орнитинового цикла |
• превращение азота аминокислот в мочевину, |
• |
синтез карбомоилфосфата |
которая экскретируется почками и |
• |
синтез цитруллина |
предотвращает накопление токсичного NH3 |
• |
заключительная стадия, катализируемая аргиназой |
• синтез аргинина и пополнение его фонда |
|
|
в организме |
|
|
25
Регуляция активности орнитинового цикла
Высокая концентрация NH3 |
Повышение содержание аргинина |
Голодание, длительная |
|
в гепатоцитах |
физическая работа |
|
активация N-ацетилглутаматсинтазы |
секреция кортизола |
|
синтез N-ацетилглутамата |
индукция синтеза |
|
|
карбамоилфосфатсинтетазы I, |
|
активация |
орнитинкарбамоилтрансферазы |
|
и аргиназы |
|
|
карбамоилфосфатсинтетазы I |
|
|
|
увеличение активности
орнитинового цикла
26
Эффективность орнитинового цикла при нормальном питании и умеренных физических нагрузках составляет ≈60% от его мощности. Этот запас мощности необходим для избегания развития гипераммониемии при изменениях количества белка в пище.
Увеличение скорости синтеза мочевина происходит при
•длительной физической работе и длительном
голодании, которые сопровождаются распадом тканевых белков
•некоторых патологических состояниях, при которых также происходит интенсивный распад тканевых белков (например, сахарный диабет)
•избыточном белковом питании
Функции орнитинового цикла
•обезвреживание аммиака путем включения в мочевину и его экскреция вместе с ней
•регуляция азотистого баланса в организме: при поступлении большого количества белка с пищей скорость цикла возрастает
•биосинтез аргинина и пополнение его фонда в организме
•поставка фумарата-малата в ЦТК
•поставка оксалоацетата, образующегося из фумарата для глюконеогенеза
27
Гипераммониемия: причины и проявления.
Гипераммониемия – увеличение концентрации аммиака в плазме крови.
Причины гипераммониемии
Тип I (первичная гипераммониемия) |
Тип II (вторичная гипераммониемия) |
• результат генетического дефекта генов, |
• результат повреждения печени вследствие |
ответственных за синтез ферментов орнитинового |
цирроза, гепатита и других заболеваний |
цикла (энзимопатии) |
• нарушение функции |
• дефект карбамоилфосфатсинтазы I (Е1) |
L-орнитинкарбамоилтрансферазы (Е2) |
приводит к гибели младенца в течение 24-48 часов |
|
после рождения |
|
|
28 |
|
Тип III (цитруллинемия) |
Тип IV (аргининосукцинатацидурия) |
Тип V (гипераргининемия) |
дефект |
нарушение функции |
проявление дефицита |
аргининосукцинатсинтетазы (Е3) |
аргининосукцинатлиазы (Е4) |
активности аргиназы (Е5) |
|
При гипераммониемиях I и II типов |
|
|
Накопление карбомоилфосфата в митохондриях |
|
|
Выход карбомоилфосфата в цитоплазму |
|
Увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (из-за активации карбомоилфосфатсинтетазы II) |
||
|
Накопление оротата, уридина и урацила |
|
|
Выведение с мочой |
|
29
Симптомы
•тошнота, повторяющаяся рвота
•головокружение, судороги
•потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях)
•отставание умственного развития (при хронической первичной форме)
причина всех симптомов гипераммониемии –
токсическое действие аммиака на ЦНС
Диагностика |
Лечение |
определение содержания: |
• низкобелковая диета |
• аммиака в крови |
• введение кетоаналогов аминокислот в рацион |
• метаболитов орнитинового цикла в крови и моче |
• стимуляция выведения аммиака в обход |
• активности ферментов орнитинового цикла в |
нарушенных реакций орнитинового цикла |
биоптатах печени |
|