6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2005_№06

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

УДК 616.36 002.12:578.891] 06:616.36 003.8

Успешное лечение больного хроническим гепатитом D

с тяжелым фиброзом

(Клиническое наблюдение)

А.О. Буеверов, В.С. Ешану, В.Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.В. Маевская

(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

Больному хроническим гепатитом D с тяжелым фиброзом проводилось лечение интерфероном α02а 30 MU в неделю в течение 12 мес с последующей поддерживающей терапией 1 MU ежедневно на протяжении 6 мес. Лечение привело к устойчивой элиминации HDV РНК, нормализации биохимических показателей и к существенному улучшению гистологической картины, включая уменьшение индекса фиброза с 3 до 1 балла.

Ключевые слова: гепатит D, интерферон α, лечение.

	П	оражение печени, обус0			– III генотип – исключительно в	приятное непрогрессирующее те0
		ловленное вирусом ге0			северной части Южной Америки.	чение;
		патита D (дельта) – HDV,			В мире приблизительно 5–10%	• 70–80% – формирование
		характеризуется		наибо0	носителей HBsAg инфицированы	цирроза печени за несколько лет с
лее тяжелым			и неблагоприятным		HDV (20–40 млн человек). Наибо0	последующим относительно ста0
течением по сравнению с гепати0					лее широко гепатит D встречается	бильным течением; декомпенсация
тами другой этиологии. HDV явля0					на Ближнем Востоке, в северной	наступает спустя 10–20 лет.
ется вирусом0сателлитом и прояв0					части Африки и некоторых странах	Лечение ХГ D сопряжено со
ляет свое патогенное действие					Средиземноморья.	значительными трудностями, одна0
только в присутствии вируса гепа0					Различают коинфекцию HВV и	ко приведенные показатели опре0
тита В (HBV). HDV, как правило,					HDV (инфицирование двумя виру0	деляют необходимость противови0
подавляет репликацию HBV и экс0					сами одновременно) и суперин0	русной терапии у большинства па0
прессию HBeAg.					фекцию HDV (инфицирование ви0	циентов. Приводим клиническое
	HDV состоит из нуклеокапсида,				русом дельта хронического носи0	наблюдение.
который образован одноцепочной					теля HBV). При коинфекции хрони0
РНК и дельта0антигеном, и наруж0					ческий гепатит D (ХГ D) развивает0	Больной К., 29 лет, обратился в
ной оболочки, представленной по0					ся у 5–10% пациентов, при супер0	клинику пропедевтики внутренних
верхностным			антигеном	HBV	инфицировании – у 90%.	болезней, гастроэнтерологи и ге0
(HBsAg). Выделяют три генотипа					Выделяют три основных клини0	патологии им. В.Х. Василенко Мос0
HDV:					ческих варианта течения ХГ D:	ковской медицинской академии им.
	– I генотип распространен по0				• 5–10% случаев – быстропро0	И.М. Сеченова к гепатологу. Пово0
всеместно, особенно в Европе, на					грессирующее течение с развити0	дом для обращения послужило вы0
Ближнем Востоке, в Северной Аф0					ем декомпенсации функции печени	явленное при амбулаторном об0
рике и Средиземноморье;					за период от нескольких месяцев	следовании повышение активности
	– II генотип – на Дальнем Вос0				до 2 лет;	аминотрансфераз. Со слов родст0
токе;					• 15% – относительно благо0	венницы – врача0 терапевта – и по

31

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■

6, 2005

данным

выписного

эпикриза, в

1999 г. перенес острый гепатит В.

В момент выписки констатирована

нормализация активности амино0

трансфераз,

данные

о динамике

вирусологических маркеров отсут0

ствовали. В течение 3 лет чувство0

вал себя хорошо, работал в сфере

оптовой

торговли,

алкоголь упо0

а

б

треблял не чаще 3–4 раз в месяц,

не курил.

Рис. 1 а, б – биопсия печени (май 2002 г., до лечения). ИГА – 13 баллов,

При поступлении в клинику (май

ИФ – 3 балла. Окраска гематоксилином и эозином, × 200

2002 г.) жалоб не предъявлял, од0

нако

при тщательном расспросе

лек. Видны

перипортальные

сту0

гическое исследование биоптата

установлен умеренно выраженный

пенчатые некрозы (рис. 1а). Выяв0

выявило уменьшение ИГА до 10

астенический синдром. При объек0

лены

порто0портальные и

порто0

баллов за счет уменьшения выра0

тивном исследовании выявлена не0

центральные

фиброзные

септы

женности внутридолькового воспа0

значительная

гепатомегалия.

(рис. 1б).

ления и перипортальных некрозов,

При клиническом

анализе

крови

Заключение: гистологическая

однако фиброзные септы сохраня0

патологии не обнаружено. При био0

картина хронического гепатита вы0

лись (ИФ – 3 балла).

химическом исследовании отмече0

сокой активности с тяжелым фиб0

С целью закрепления вирусо0

но значительное повышение актив0

розом (ИГА – 13 баллов, ИФ –

логического и биохимического от0

ности сывороточных аминотранс0

3 балла).

ветов, а также подавления процес0

фераз: АлАТ – 399 ед., АсАТ –

Установлен

клинический диа0

сов фиброгенеза назначен под0

272 ед. (норма – до 40 ед.). Актив0

гноз:

хронический

гепатит

D

держивающий курс интерферона

ность щелочной фосфатазы, γ0глу0

(HBsAg+, HBeAg0, анти0HBcore0

α02b в дозе 1 MU ежедневно дли0

тамилтранспептидазы,

уровни

IgG+, HBV ДНК–, анти0HDV IgG+,

тельностью 6 мес. Как на фоне те0

γ0глобулинов и альбумина, про0

HDV РНК+) с высокой гистологичес0

рапии, так и после ее прекраще0

тромбиновый индекс оставались в

кой активностью и тяжелым фибро0

ния активность аминотрансфераз

пределах нормы.

зом.

Начата

противовирусная

продолжала сохраняться в преде0

Ультразвуковое исследование

терапия интерфероном α02b по

лах нормальных значений.

(УЗИ)

органов брюшной полости

10 MU трижды в неделю.

После 60месячного периода на0

подтвердило

наличие

гепатомега0

Лечение

пациент

переносил

блюдения выполнена 30я биопсия

лии и диффузных изменений печени.

удовлетворительно. Из побочных

печени (июнь 2004 г.). Гистологиче0

При

вирусологическом

иссле0

эффектов помимо температурной

ское исследование показало уме0

довании выявлены маркеры HBV0 и

реакции на первые инъекции пре0

ренное расширение

портальных

HDV0инфекции (HBsAg, анти0НВе,

парата и незначительной лейкопе0

трактов, их инфильтрацию лимфо0

HBcoreIgG,

анти0HDV IgG, HDV

нии отмечен появившийся на 20м

макрофагальными элементами без

РНК). HBV ДНК, маркеры HCV0ин0

месяце лечения кожный зуд, кото0

проникновения их внутрь дольки.

фекции

и

аутоантитела

(анти0

рый был купирован местным при0

Ступенчатые некрозы отсутствова0

нуклеарные, антигладкомышечные,

менением кортикостероидных ма0

ли. Фибротические изменения ло0

к микросомам печени и почек) не

зей. Выраженность астенического

кализовались только

в отдельных

обнаружены.

синдрома на фоне лечения практи0

портальных трактах,

фиброзные

С целью установления индекса

чески не изменилась.

септы не обнаружены (рис. 2).

гистологической активности (ИГА)

Противовирусная

терапия

со0

Заключение: гистологическая

гепатита и индекса фиброза (ИФ)

провождалась

постепенным

картина хронического гепатита

выполнена пункционная биопсия

(на 30–40 ед. в месяц) снижением

низкой активности со слабым фиб0

печени (май 2002 г.). По данным ги0

активности

сывороточных

амино0

розом (ИГА – 8 баллов, ИФ –

стологического исследования био0

трансфераз. К концу 120месячного

1 балл).

птата, балочное строение печени

курса

активность аминотрансфе0

В последующий 120месячный пе0

не нарушено, гепатоциты в состоя0

раз нормализовалась. Через

год

риод наблюдения (до июля 2005 г.)

нии

гидропической

дистрофии.

после начала терапии полимераз0

жалобы у пациента отсутствовали,

Портальные

тракты

значительно

ная цепная реакция на сывороточ0

сохранялась нормальная актив0

расширены, густо инфильтрирова0

ную HDV РНК показала отрица0

ность аминотрансфераз. Из сыво0

ны лимфоидно0макрофагальными

тельный результат.

роточных маркеров вирусной ин0

клетками. Лимфоидный инфильтрат

В июне 2003 г. выполнена по0

фекции сохранялись HBsAg, анти0

проникает в центр печеночных до0

вторная биопсия печени. Гистоло0

НВе, HBcoreIgG, анти0HDV IgG.

32

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

Рис. 2. Биопсия печени (июнь 2004 г., через 18 мес лечения ИФН α и 6 мес наблюдения). ИГА – 8 баллов, ИФ – 1 балл. Окраска гематоксилином и эозином, × 200

Сформулирован новый клиниче0 ский диагноз: хронический гепатит D (HBsAg+, HBeAg–, анти0HBco0 reIgG+, HBV ДНК–, анти0HDV IgG+, HDV РНК–), леченный интерферо0 ном α, с низкой гистологической ак0 тивностью и слабым фиброзом.

В настоящее время единствен0 ным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении ХГ D, явля0 ется интерферон α. Оптимальная доза составляют 5–6 MU ежеднев0 но или 9–10 МU 3 раза в неделю длительным курсом (не менее 12 мес). В момент окончания лече0 ния вирусологический, биохимичес0 кий и гистологический ответы дости0

Список литературы

1. Маевская М.В., Золотаревский В.Б.

Хронический вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководст0 во для врачей. – 20е изд., испр. и доп. / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: ООО «Издат. дом «М0Вести», 2005. – С. 150–151.

2. Farci P., Mandas A., Coiana A. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interfe0 ron alfa02a // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 88–94.

гаются приблизительно у половины пациентов. Стойкие ответы наблю0 даются только у 10–15% больных. Описаны случаи сероконверсии по HBsAg, что может быть расценено как полное излечение.

Крайне высокая частота реци0 дивов после окончания лечения (65–97%, по данным разных авто0 ров) послужила основанием для рекомендации проведения поддер0 живающей интерферонотерапии в низких дозах (1 MU ежедневно) на протяжении неопределенно дли0 тельного времени.

Применение для лечения ХГ D тимозина α, рибавирина и ламиву0 дина, с успехом применяющихся в схемах терапии ХГ В и ХГ С, оказа0 лось неэффективным. Определен0 ные надежды возлагаются на при0 менение пегилированных интерфе0 ронов α02a и α02b, а также клеву0 дина – нуклеозидного аналога тимина.

Приведенное клиническое на0 блюдение демонстрирует необхо0 димость активного выявления HDV0 инфекции у пациентов с анамнес0 тическими указаниями на перене0 сенный острый гепатит B. В нашем примере, как это часто наблюда0 ется при хронических вирусных ге0

патитах, высокая биохимическая и гистологическая активность забо0 левания не сопровождались какой0 либо значимой клинической симп0 томатикой. Проведенный курс те0 рапии интерфероном α02b привел не только к стойкой элиминации HDV РНК, нормализации активнос0 ти аминотрансфераз и уменьше0 нию воспалительной инфильтра0 ции печеночной ткани, но и к суще0 ственной – на 2 балла – редукции фиброза.

Можно предположить, что в ре0 зультате элиминации этиологиче0 ского фактора соотношение про0 цессов фиброгенеза/фибролиза сместилось в сторону последних, что обусловило «отсроченное» уменьшение ИФ. Вероятно, под0 держивающий курс низкодозовой интерферонотерапии также спо0 собствовал положительной гисто0 логической динамике.

Следует учитывать, что у боль0 ного сохраняются маркеры перси0 стенции HBV0инфекции (HBsAg, анти0HBcoreIgG), что диктует не0 обходимость наблюдения за ним с периодическим исследованием биохимических показателей и ви0 русных маркеров.

3.Lau J.Y., King R., Tibbs C.J. et al. Loss of HBsAg with interferon0α therapy in chronic hepatitis D virus infection // J. Clin. Virol. – 1993. – Vol. 34. – P. 292–296.

4.Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clini0 cal and epidemiological aspects // Acta Gastroenterol.0Hepatol. Belg. – 2000. – Vol. 63. – P. 221–224.

5.Rosina F., Conoscitore P., Rizzetto M. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in southern Europe // Gastroenterology. – 1999. – Vol.117. – P. 161–166.

6.Smedile A., Rizzetto M., Gerin J.L.

Advances in hepatitis D virus biology and disease // Prog. Liver Dis. – 1994. – Vol. 12.

–P. 157–175.

7.Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis B virus replication modulates patho0 genesis of hepatitis D virus in chronic hepa0 titis D // Hepatology. – 1991. – Vol. 13. – P. 413–417.

33

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

34

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

УДК 616.37 002.2 085.243.4

Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита

Ю.А. Кучерявый

(Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета)

Исследовалась эффективность ингибитора протонной помпы эзомепразола (нексиу0 ма) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита (ХП). С обострением ХП получали стандартную терапию и ингибиторы протонной помпы 62 больных: 23 назначали омепразол по 40 мг/сут, 39 – эзомепразол по 40 мг/сут. На фоне приема эзомепразола до0 стоверно быстрее купировался болевой абдоминальный синдром начиная с первых суток приема, а также более выраженно уменьшались экспрессия провоспалительных и регуля0 торных цитокинов и концентрация панкреатических ферментов в плазме крови. По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого, после приема эзомепразола достоверно укорачивался латентный период и возрастал процент времени с рН выше 4 по сравнению с таковым при лечении омепразолом. Полученные данные показали выражен0 ную эффективность эзомепразола (нексиума) в комплексной терапии обострения ХП.

Ключевые слова: хронический панкреатит, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол.

Несмотря на значительные успехи в фармакотера0 пии панкреатитов, вклю0 чая внедрение в практику

новых схем лечения и расширение показаний к использованию уже существующих препаратов, раз0 работку новых галенических форм и принципиально новых лекарст0 венных средств, наиболее слож0 ным разделом панкреатологии ос0 тается терапия хронического пан0 креатита (ХП).

Ежегодно появляется множест0 во научных работ, в результатах которых не всегда просто разо0 браться практикующему врачу, по0 скольку нередко они бывают про0 тиворечивыми и неоднозначными. В большей степени это связано с многогранностью патогенеза и по0 лиэтиологичностью ХП. С другой стороны, средства, используемые в

лечении ХП, часто ставят перед врачом сложную задачу выбора наиболее эффективных их комби0 наций у конкретного больного.

Как известно, главная цель кон0 сервативной терапии ХП – умень0 шение и (или) купирование болево0 го абдоминального синдрома, пред0 отвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности [3, 10, 13].

Поскольку у большинства паци0 ентов болевой абдоминальный синдром обусловлен секреторным напряжением в поджелудочной же0 лезе (ПЖ) в связи с увеличением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, то снижение экзокринной секреции должно приводить к созданию «функционального покоя» ПЖ, уменьшению протокового и ткане0 вого давления и редукции таким

образом болевых ощущений. Это0 го можно достичь как прямым по0 давлением панкреатической сек0 реции, так и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, в результате которого уменьшается образование секре0 тина и в определенной мере – хо0 лецистокинина [16].

Другая причина, требующая подавления секреции соляной кис0 лоты при ХП состоит в том, что при внешнесекреторной недостаточ0 ности функции ПЖ, сопровождаю0 щейся снижением продукции би0 карбонатов, нередко отмечается ацидификация двенадцатиперст0 ной кишки, приводящая к инактива0 ции эндогенных ферментов и при0 нимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов.

С учетом приведенных фактов в последние годы все чаще стали

35

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

применять антисекреторные пре0

однако в большей степени это от0

6,1±1,5 года. Алкогольный генез

параты в комплексной терапии бо0

носится к блокаторам Н20гистами0

ХП установлен у 27 (43,6%) боль0

левого абдоминального синдрома

новых

рецепторов,

что требует

ных, билиарный ХП – у 22 (35,5%).

[4, 8, 13, 14] и экзокринной недо0

проведения

суточного

монитори0

У 10 (16,1%) больных выявлен сме0

статочности функции ПЖ [1, 13,

рования рН желудочного содержи0

шанный вариант ХП, у 3 (4,8%) при0

17]. Представленные патогенети0

мого для подбора наиболее эф0

чину ХП установить не удалось

ческие механизмы и эффективность

фективного препарата, его дозы и

(идиопатический ХП).

использования антисекреторных

времени приема.

Всем больным проведены физи0

препаратов в комплексном лече0

Однако до сих пор отсутствуют

кальное обследование, эзофаго0

нии ХП обусловили включение этой

однозначные подходы к назначе0

гастродуоденоскопия,

ультразву0

болезни в состав кислотозависи0

нию

блокаторов

желудочной

ковое исследование и компьютер0

мой патологии [5].

секреции у больных ХП в стадии

ная томография органов брюшной

Другими словами, причисление

обострения, не существует данных

полости, суточный мониторинг рН

ХП к группе кислотозависимых бо0

о вариантах выбора

антисекре0

желудочного

содержимого, стан0

лезней вызвано тем, что эффектив0

торного препарата у данной груп0

дартное биохимическое исследо0

ное его лечение возможно лишь

пы больных.

вание крови с включением тестов

при длительном и существенном

Особый

интерес

вызывает

на панкреатическую амилазу и ли0

снижении кислотности желудочно0

ИПП – эзомепразол, первый пре0

пазу,

определение

активности

го сока. Для эффективного лечения

парат

данной группы,

созданный

амилазы мочи, эластазы 1 кала

атаки ХП интрагастральный рН на

как моноизомер. Новые техноло0

(твердофазным иммунофермент0

протяжении всего периода обост0

гии в

разделении

рацемических

ным методом с помощью наборов

рения должен быть не ниже 4,0. Ра0

смесей и синтеза стабильных S0изо0

«ELISA» фирмы «ScheBo Biotech»),

нее это контролировалось прове0

меров в настоящее время приме0

копрологическое

исследование,

дением непрерывной аспирации

нены только в отношении омепра0

исследование

сывороточной кон0

желудочного содержимого тонким

зола, что и позволило создать

центрации цитокинов (твердофаз0

зондом. Однако в последние годы

S0изомер последнего – эзомепра0

ным иммуноферментным методом

в связи с появлением ингибиторов

зол. Благодаря тому, что эзоме0

с помощью наборов

реагентов

протонной помпы (ИПП) такой под0

празол представляет собой моно0

ООО «Цитокин» и «Протеиновый

ход практически не используется.

изомер, его

метаболизм выгодно

контур»).

При сравнительном анализе

отличается

от

метаболизма

Критерии включения в исследо0

эффективности разных групп анти0

омапразола и других игибиторов

вание

(диагноз считали доказан0

секреторных препаратов выявле0

протонной помпы. Это связано с

ным, и пациент включался в иссле0

но, что ИПП более эффективны в

особенностями

метаболизма

и

дование при наличии одного и бо0

отношении купирования боли у

инактивации ИПП в печени цито0

лее признаков из каждой группы

больных ХП, чем блокаторы Н20ре0

хромами Р450 [6]. Интенсивность

критериев):

цепторов гистамина [11], что и

метаболизма эзомепразола в

3

1) анамнестические (регулярное

объясняет зависимость между вы0

раза ниже, чем у омепразола [15],

употребление алкоголя и табакоку0

раженностью антисекреторного

что и определяет его большую эф0

рение и (или) доказанная патология

эффекта и сроками купирования

фективность при лечении ряда бо0

желчного пузыря, общего желчного

болевого абдоминального синдро0

лезней

органов

пищеварения,

в

протока, сфинктера Одди);

ма. Важно отметить, что продолже0

том числе и ХП.

2) клинические и лабораторные

ние приема блокаторов секреции

Цель настоящего

исследова0

(характерный

болевой абдоми0

является основным в реабилитаци0

ния – изучение клинической эффек0

нальный синдром при

отсутствии

онный период и что отмена этих

тивности эзомепразола в ком0

другой

причины

его возникнове0

препаратов должна быть посте0

плексной терапии обострения ХП.

ния, гиперамилаземия, гиперлипа0

пенной под контролем клинических

земия, гиперамилазурия, эластаза

проявлений, данных лабораторно0

Материал и методы

кала не менее 100 мкг/г, стеато0

инструментальных исследований и

рея);

исследования

общего самочувствия больного.

3) данные лучевых методов диа0

Одна из немногих проблем,

Проведено простое сравни0

гностики (увеличение

размеров

возникающих при лечении панкре0

тельное исследование в двух груп0

ПЖ, неровность контуров и неод0

атитов блокаторами панкреатиче0

пах больных. В исследование вклю0

нородность ее паренхимы, дилата0

ской секреции, – резистентность

чены 62 пациента с обострением

ция панкреатического протока бо0

части больных к тем или иным анти0

ХП, в том числе 36 мужчин (58,1%)

лее 2 мм, конкременты или кальци0

секреторным средствам. По дан0

и 26 женщин (41,9%). Их средний

фикация паренхимы,

повышение

ным различных авторов, их частота

возраст – 47,3±4,6 года. Средняя

эхогенности

стенок

вирзунгова

колеблется от 11,5 до 25% [7, 12],

длительность анамнеза составила

протока).

36

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

Критерии исключения из иссле0 дования:

–наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии;

–эрозивно0язвенное пораже0 ние слизистой оболочки гастро0 дуоденальной зоны в момент ис0 следования;

–холелитиаз;

–осложненные формы ХП, вы0 раженная внешнесекреторная не0 достаточность функции ПЖ (элас0 таза кала менее 100 мкг/г);

–рН > 4,0 менее 5 ч за сутки в теле желудка в ходе фармакологи0 ческой пробы с препаратом.

Всем больным назначали стан0 дартную терапию: креон из расче0 та 50 000 ЕД FIP липолитической активности в сутки и баралгин по 5 мл внутримышечно 2 раза в сут0 ки. Больных разделили на 2 группы (10я и 20я соответственно), сопоста0 вимые по полу, возрасту, этиологи0 ческому фактору и выраженности болевого абдоминального синдро0 ма; 23 пациента получали омепра0 зол (лосек МАПС) по 40 мг/сут (2 приема по 20 мг), 39 – эзоме0 празол (нексиум) по 40 мг/сут на 1 прием.

В качестве контрольной группы

(КГ) обследованы 18 практически здоровых лиц; их средний возраст

– 46,7±4,1 года.

Суточное мониторирование рН желудочного содержимого про0 водили с помощью портативного ацидогастрометра «Гастроскан0 24» («Исток0Система»), автомати0 чески регистрировавшего рН в те0 ле желудка и двенадцатиперстной кишке в течение суток. Контроль установки зонда осуществлялся рентгеноскопически.

При первичном обследовании использовали модифицированную методику пролонгированного (480 часового) рН0мониторирования, разработанной на нашей кафедре [9]. В первые 24 ч исследовали ба0 зальное кислотообразование, в последующие 24 ч ставили фарма0 кологическую пробу с препара0 том. Если по данным фармакологи0 ческой пробы в теле желудка рН > 4,0 в течение менее 5 ч за сутки,

8
7
6
5
Баллы
4
3
2
1
0
0 й	1 й	2 й	3 й	4 й	5 й	6 й	7 й	10 й
					Дни приема
Омепразол по 40 мг				Эзомепразол по 40 мг

14 й

21 й

Рис. 1. Динамика болевого абдоминального синдрома у больных хроническим панкреатитом по 10 балльной шкале. Достоверность отличия между группами, получавшими в составе комплексной терапии омепразол и эзомепразол, отме чена «снежинкой» (*), р<0,05

то пациент расценивался резис0 тентным к данному препарату и ис0 ключался из исследования. На 100е сутки от начала терапии всем больным проведено контрольное рН0мониторирование по стан0 дартной методике (240часовое) для оценки эффективности антисекре0 торной терапии в динамике.

Критериями оценки антисекре0 торного эффекта являлись продол0 жительность латентного периода (время от момента приема препа0 рата до подъема интрагастрально0 го рН > 4) и процента времени с ин0 трагастральным рН > 4.

Динамику болевого абдоми0 нального синдрома оценивали по методике субъективной оценки вы0 раженности болевого синдрома (по 100балльной шкале) [2]. Пока0 зателями эффективности терапии также считали изменение уровня активности панкреатических фер0 ментов в крови и моче, динамику концентрации цитокинов в сыво0 ротке крови.

Результаты исследова ния и их обсуждение

До назначения терапии ин0 тенсивность болевого абдоми0 нального синдрома в группах до0 стоверно не отличалась и состав0 ляла 7,2±2,1 и 6,9±1,7 балла соот0 ветственно. Как видно из данных

рис. 1, на фоне терапии в обеих группах наметилась тенденция к уменьшению выраженности боле0 вого абдоминального синдрома уже с 10х суток лечения. По истече0 нии 10х суток от начала терапии значительное снижение интенсив0 ности болевого абдоминального синдрома (до 5,4±0,5 балла) отме0 чено только в группе больных, при0 нимавших эзомепразол, однако данная тенденция оказалась недо0 стоверной.

Со 20х суток и до конца 30й не0 дели лечения в группе больных, по0 лучавших в составе комплексной терапии эзомепразол, отмечена достоверно более низкая (р < 0,05) выраженность болевого абдоми0 нального синдрома (рис. 1). Так, к 30м суткам лечения средняя интен0 сивность болевого абдоминально0 го синдрома на фоне приема нексиума снизилась до 3,3 балла, что почти в 2 раза ниже выражен0 ности болей на фоне приема экви0 валентной дозы омепразола. По окончании 10й недели лечения вы0 раженность болей у пациентов с ХП, принимавших нексиум, была в 3,7 раз меньше, чем в 10й группе; к 100м суткам лечения данная разни0 ца достигла 4,5 раза, а к 210м сут0 кам – 5,8 раза.

Поскольку на фоне комплекс0 ного лечения отмечено уменьше0 ние интенсивности болевого абдо0

37

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■

6, 2005

ми: 74,4±2,1% (р<0,05) и 91,4±1,2%

(р < 0,05) в 10й и 20й группах соот0

100

ветственно.

Продолжительность

действия эзомепразола при курсо0

80

вом приеме продолжала достовер0

больных 60

затель в 10й группе (р < 0,05).

но превышать аналогичный пока0

%

Достоверно более выраженный

40

и продолжительный эффект эзоме0

празола привел к повышению рН в

20

(p<0,05)

желудке и нормализации рН в две0

надцатиперстной кишке, прерывая

0

0 й 1 й 2 й 3 й 4 й 5 й 6 й 7 й 10 й 14 й 21 й

один из ведущих механизмов ги0

перстимуляции ПЖ (холецистоки0

Дни према

Омепразол по 40 мг

Эзомепразол по 40 мг

нинсекретиновый), что и определя0

ет более выраженное снижение

Рис. 2. Сроки прекращения использования анальгетиков в схемах комплексной

интенсивности и частоты болевого

абдоминального синдрома.

терапии обострения хронического панкреатита

Дополнительными механизма0

минального синдрома, а также его

Важно отметить, что у больных ХП

ми, сопутствовавшими указанно0

купирование у ряда больных, ба0

выявлена выраженная ацидифика0

му, можно также считать купирова0

ралгин постепенно выводили из

ция

двенадцатиперстной

кишки,

ние явлений

гастродуоденита за

схемы терапии (рис. 2). В группе

средний рН в которой составил

счет более выраженного и стойко0

больных,

получавших

в составе

2,50±0,24.

го повышения гастродуоденально0

комплексной терапии

эзомепра0

Продолжительность латентного

го рН, своевременную активацию

зол, отмечено купирование боле0

периода (20й этап пролонгирован0

полиферментных препаратов не0

вого абдоминального синдрома в

ной

рН0метрии)

при

первичном

посредственно в двенадцатиперст0

течение 10х суток у 3 (7,7%) боль0

приеме

омепразола

составила

ной кишке, воздействующих по ме0

ных ХП. Начиная с 30х суток и до

157,3±14,2

мин,

при

приеме

ханизму отрицательной связи на

конца периода наблюдения досто0

эзомепразола

–

71,3±6,1 мин

панкреатическую секрецию.

верно меньшее число больных,

(р < 0,05). Средняя доля времени с

У всех больных ХП отмечено ис0

принимавших эзомепразол, нужда0

интрагастральным рН > 4 в первые

ходное повышение (достоверное

лось в обезболивающей терапии

сутки лечения в группах существен0

по сравнению с показателями КГ)

(р < 0,05).

но

различалась

и

составила

сывороточной концентрации ис0

По данным исходного суточно0

63,2±2,3

и

76,0±1,6%

соответст0

следуемых цитокинов: интерлейки0

го мониторирования рН желудоч0

венно (р < 0,05).

нов (IL) 1 и 10, антагониста рецеп0

ного содержимого (10й этап про0

При контрольном рН0монито0

торов интерлейкина 1 (IL01Ra), фак0

лонгированной рН0метрии), гипо0 и

рировании через 10 дней от нача0

тора некроза опухоли (TNF0α).

анацидных состояний у больных ХП

ла антисекреторной терапии доля

На фоне терапии в обеих группах

мы не выявили. Гиперацидность

времени

с

интрагастральным

отмечена позитивная тенденция к

отмечена у 56,5 и 59,0% больных в

рН > 4 достоверно увеличилась по

снижению плазменной концентра0

10й и 20й группах соответственно.

сравнению с исходными величина0

ции провоспалительных и регуля0

Рис. 3. Пролонгированная суточная рН метрия (1 й этап); рН граммы больной М., 35 лет: гиперацидность, непрерывное кислотообразование, выраженная ацидификация двенадцатиперстной кишки

38

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

Нексиум

Рис. 4. Пролонгированная суточная рН метрия (2 й этап); рН граммы больной М., 37 лет: эффект после первичного приема нексиума (40 мг), латентный период (в теле желудка) 60 мин, длительность действия достигла 22 ч

Рис. 5. Суточная рН метрия; рН граммы больной М., 35 лет: эффект нексиума (10 е сутки приема), длительность действия превышает 24 ч

торных цитокинов (см. таблицу),				Однако во 20й группе снижение	достоверно		отличалась		от них
наиболее прослеживаемая во 20й				показателя на 1, 50е и 100е сутки	(р < 0,05).
группе.				было достоверно более выражен0	Средние		значения		уровней
Так, по истечению первых суток				ным, чем в 10й группе (р < 0,05).	IL010 на фоне терапии снижались
от начала лечения во 20й группе				Только к окончанию лечения пока0	в обеих группах. Однако у боль0
отмечено достоверно более выра0				затели IL01Ra в группах сблизились	ных, получавших эзомепразол, до0
женное, чем в 10й группе, сниже0				с контрольными.	стоверно более выраженно сни0
ние	средних	значений IL01		Исходно сывороточная концен0	жался показатель (р < 0,05) уже с
(р < 0,05). Аналогичная картина с				трация TNF0α также была досто0	10х суток лечения со сближением с
достоверным различием			средних	верно выше контрольной (р < 0,05).	контрольными значениями к 100м
значений сывороточной			концент0	Уже в 10е сутки лечения достовер0	суткам. В 10й группе уровень IL010
рации IL01 в группах прослежива0				но снизились средние значения	сблизился с контрольными значе0
лась на фоне всего периода лече0				уровней TNF0α в обеих группах по	ниями только к окончанию иссле0
ния (р < 0,05). По окончании 30й не0				сравнению с исходными величина0	дования.
дели терапии уровень IL01 во 20й				ми (р < 0,05). Несмотря на однона0	Повышение в			крови	уровней
группе сблизился с контрольным				правленность динамики средних	активности панкреатических фер0
значением, в то время как в 10й				значений концентрации TNF0α в	ментов отмечено у 77,4% больных.
группе этот показатель оставался				обеих группах, мы отметили, что	Содержание		панкреатической
повышенным в 2,4 раза.				начиная с 50х суток лечения во 20й	амилазы крови до начала лечения
Отмечено более чем 100крат0				группе уровень экспрессии TNF0α	было	достоверно		повышенным		в
ное увеличение содержания IL01Ra				был достоверно более низким, чем	обеих	группах		(151,4±12,8		и
до начала терапии в обеих груп0				в 10й группе (р < 0,05). Несмотря на	167,4±11,6 ед./л соответственно)
пах, на фоне лечения – достовер0				столь позитивную динамику, к	по сравнению с контрольными зна0
ное	снижение	средних	значений	окончанию терапии как в 10й, так и	чениями (72,5±13,6 ед./л, р<0,05).
показателя уже по окончании 10х				во 20й группе среднее значение сы0	По истечению 10х суток от начала
суток в группах по сравнению с ис0				вороточной концентрации TNF0α не	лечения в обеих группах отмечена
ходными показателями (р < 0,05).				достигло контрольных значений и	недостоверная тенденция к сниже0

39

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 6, 2005

Содержание IL01, IL01Ra, TNF0α и IL010 в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом в ди0 намике на фоне терапии, пг/мл (x±mх)

	Цитокин	Сутки от начала	10я группа	20я группа	KГ
		лечения
	IL01	До лечения	211,7±14,2*	217,6±10,3*	22,7±1,9
		1	109,6±10,9*	76,1±6,6* **
		5	95,7±9,8*	66,7±2,1* **
		10	75,6±4,2*	54,7±1,4* **
		21	57,3±4,7*	23,9±1,1**
	IL01Ra	До лечения	177,6±9,7*	183,4±7,7*	15,1±1,4
		1	115,8±7,4*	81,2±3,0* **
		5	98,8±6,6*	57,9±2,5* **
		10	45,3±2,3*	34,8±1,1* **
		21	18,7±1,7	17,2±0,9
	TNF0α	До лечения	219,9±14,8*	231,8±11,5*	26,8±1,4
		1	159,7±11,2*	139,9±9,1*
		5	112,7±6,9*	70,8±3,1* **
		10	89,1±3,4*	46,4±2,7* **
		21	79,6±2,7*	31,6±0,7* **
	IL010	До лечения	101,7±8,7*	112,5±6,9*	18,6±0,8
		1	76,5±7,7*	57,2±2,1* **
		5	74,7±5,3*	33,2±1,9* **
		10	54,8±4,9*	21,7±1,2**
		21	21,8±1,5	19,1±0,9

*Достоверность разности показателей по сравнению с КГ (р < 0,05).

**Достоверность разности показателей в группах, получавших омепразол и эзомепразол (р < 0,05).

нию этого показателя. К 50м суткам	трольные	значения	(125,8±7,1	следствие, более высокие средние
от начала терапии средние значе0	ед./л, р < 0,05).			значения площади под кривой
ния уровней панкреатической ами0	Более	выраженная редукция		«концентрация – время». При этом
лазы крови достоверно уменьши0	плазменной концентрации марке0			отметили, что с увеличением вре0
лись в обеих группах по сравнению	ров воспаления ПЖ на фоне при0			мени приема препаратов эффек0
с исходными значениями (р < 0,05)	ема ИПП,	вероятно,	происходит	тивность эзомепразола нарастает
и сблизились с контрольными вели0	вследствие уменьшения панкреати0			в большей степени, чем омепразо0
чинами (77,4±10,2 и 62,2±7,3 ед./л	ческой секреции по указанным ме0			ла. Важной особенностью является
соответственно).	ханизмам (холецистокининсекрети0			и тот факт, что оба препарата вы0
Исходный уровень липазы кро0	новый и за счет повышения активно0			пускаются в	виде прессованных
ви был статистически достоверно	сти капсулированных		ферментных	таблеток, содержащих сотни мик0
повышен в группах до 367,5±21,9 и	препаратов в двенадцатиперстной			ропеллет (МАПС), что, как извест0
395,5±27,3 ед./л соответственно	кишке при	рН > 5,5). Длительное		но, является более эффективным и
по сравнению с таковыми в КГ	действие и наиболее выраженный			быстрым способом доставки дейст0
(84,1±11,7 ед./л, р<0,05). На фоне	антисекреторный эффект эзоме0			вующего вещества в организм. Это
терапии отмечено однонаправ0	празола, очевидно, способствуют			общее свойство лосека МАПС и
ленное снижение этого показателя	более адекватной реализации ука0			нексиума позволило свести к мини0
в анализируемых группах. Однако	занных механизмов.			муму возможные различия в скоро0
средние значения активности сы0	Причина более выраженной			сти наступления антисекреторного
вороточной липазы достигли уров0	эффективности эзомепразола, на			эффекта и его выраженности.
ня контрольных значений к 100му	наш взгляд, очевидна: более мед0			В целом	полученные данные
дню только во 20й группе (97,2±9,4	ленный метаболизм в печени по			позволяют рекомендовать		ИПП
ед./л), в то время как в 10й группе	сравнению	с рацемической сме0		(омепразол,	эзомепразол)	для
активность липазы к окончанию ле0	сью стереоизомеров системой ци0			включения в схему комплексной те0
чения достоверно превышала кон0	тохрома Р450 (СYP2C19) и, как			рапии обострения ХП. Безусловно,

40