6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2009_№05

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

Хорошо	известны результаты			симптомов, как астения, зуд, желту
рандомизированного контролиро				ха, запах изо рта, обложенность
ванного исследования			адеметио	языка,	ощущение			переполнения
нина при алкогольном циррозе пе				желудка после еды, тошнота, рво
чени группы J. M. Mato, включав				та, диарея, запор, боль в правом
шего 123 пациента. Применение				подреберье, головная боль, пост
адеметионина в дозе 1200 мг в сут				прандиальная сонливость, потеря
ки перорально на протяжении двух				аппетита и затруднение концент
лет обусловило достоверно более				рации внимания. Дальнейшее улуч
низкую летальность или потреб				шение наблюдалось после пер
ность в трансплантации печени				орального приема адеметионина в
больных компенсированным и суб				отношении всех исходных проявле
компенсированным			циррозом	ний, за исключением диареи. По
(класс А и В по Чайлду–Пью) по				ложительная клиническая динами
сравнению с группой плацебо – 12				ка сопровождалась снижением ис
и 29% соответственно. Следует от				ходно повышенных уровней АлАТ,
метить, что в этом исследовании,				АсАТ,	γ глутамилтраспептидазы,
помимо критерия		выживаемости,		щелочной фосфатазы,					общего и
оценивались ключевые биохимиче				конъюгированного				билирубина.
ские параметры, в том числе пара				Два цикла		лечения			завершили
метры холестаза (щелочная фос				99 больных, три цикла – 56. Общая
фатаза и γ глутамилтранспептида				тенденция динамики клинико био
за). По динамике этих показателей				химических		параметров характе
также констатировано			достовер	ризовалась улучшением во время
ное преимущество адеметионина				циклов терапии и ухудшением в пе
по сравнению с плацебо [18].				Вести
				риоды между циклами, ко орое,
Результаты открытого мульти				однако, не достигало и ходных
центрового исследования влияния				значений.
курсового назначения			адеметио	На основании р зультатов кли
нина на течение внутрипеченочно				-
				нических иссл дований адеметио
го холестаза при различных забо							®
				нина (Гептрала ) с различным ди
леваниях печени опубликованы в				зайном у пациентов с синдромом
1999 г. T. Di Perri [9]. Группа из 371				внутрипеченочного					холестаза
пациента состояла из 222 мужчинMможно резюмировать:
и 149 женщин, средний возраст со				1) как парентеральное (внутри
ставил 54,9 (23–70 лет). На первом				венное или внутримышечное), так
этапе препарат вводился внутри				и пероральное применение аде
мышечно в дозе 500 мг в сутки на								®
				метионина (Гептрала ) высокоэф
протяжении двух недель с последу				фективно при			внутрипеченочном
ющим переходом на таблетиро				холестазе		различного			генеза, в
ванную форму по 500 мг трижды в				том числе при алкогольном цир
сутки в течение шести недель. По				розе печени и холестазе бере
сле двухмесячного перерыва про				менных;
водились второй и третий циклы те				2)	рекомендуемая				дозировка
рапии в аналогичном			режиме.	препарата составляет 500–800 мг
Повторные	курсы	назначались		в сутки при парентеральном введе
только больным, на которых поло				нии и 800–1600 мг в сутки при пер
жительно повлияла начальная те				оральном приеме;
рапия.				3)	эффект		парентерального
В целом	хороший		результат	применения становится клинически
первого этапа лечения был конста				очевидным через одну две недели;
тирован у 333 (89,8%) пациентов.				4) пероральный прием оптима
После двухнедельного			внутримы	лен с поддерживающей целью в те
шечного введения адеметионина у				чение одного двух месяцев и более;
больных существенно улучшилось				5) длительное лечение адемети
самочувствие, что		проявилось в					®
				онином (Гептралом ) ведет к улуч
уменьшении	выраженности таких			шению выживаемости больных ал

когольным циррозом на компенси рованной и субкомпенсированной стадиях.

Безопасность

Следует обратить внима ние, что во всех исследованиях адеметионин (Гептрал®) продемон стрировал очень хороший про филь безопасности. Средняя час тота возникновения побочных эф фектов при внутривенном и внут римышечном введении составила 2,7 и 5,6% соответственно. В упо мянутом выше мультицентровом плацебоконтролированном иссле довании G. Manzillo [16] такие не желательные явления, как поверх ностный флебит, преходящая бес сонница, тошнота и потливость, на фоне ежедневного внутривенного введения 800 мг препарата отме чались у 8,9%, что было статисти чески сопоставимо с частотой та ковых при введении плацебо (6,1%). Пероральный прием адеме тионина вызывал побочные эффек ты у 13,8% больных, что также поч ти не отличалось от группы плаце бо (10,8%) [13]. К ним относились тошнота, преходящая бессонница, изжога, диарея и головная боль. При этом перечисленные симпто мы не выступали в качестве причи ны досрочного прекращения лече ния.

Хотя при длительном (в течение двух лет) пероральном приеме аде метионина побочные эффекты от мечены у 59% пациентов, однако почти такая же их частота (57%) на блюдалась в группе, получавшей на протяжении такого же периода плацебо [18]. Только у 5 из 62 больных в группе, принимавшей адеметионин, лечение было пре кращено досрочно из за нежела тельных явлений, таких как диарея, тошнота и изжога. Необходимо учитывать, что это исследование проводилось среди весьма тяже лой категории пациентов – боль ных алкогольным циррозом класса А–С по Чайлду–Пью.

Экзогенный адеметионин не продемонстрировал мутагенной

21

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

активности как in vitro, так и in vivo. Применение высоких доз препара та у женщин в последнем тримест ре беременности не было сопря жено с какими либо побочными эффектами [8, 11, 12, 15]. Вместе с тем в первом триместре большин ство экспертов рекомендуют на значать адеметитонин (впрочем,

как и любые другие лекарственные средства) только при наличии аб солютных показаний.

Реакций гиперчувствительности на введение или прием адеметио нина не зарегистрировано.

Таким образом, можно конста тировать, что высокая клинически доказанная эффективность адеме

тионина в качестве средства пато генетического лечения холестаза сочетается с высокой степенью бе зопасности. Совокупность этих свойств позволяет рекомендовать данный препарат в целях терапии внутрипеченочного холестаза раз личного генеза почти всем пациен там.

	Список литературы		L metionine therapy in the management of
			intrahepatic cholestasis of pregnancy // Drug
	1. Моисеев С.В. Лекарственная гепато
			Invest. – 1992. – Vol. 4 (Suppl. 4). – P. 78–82.
токсичность // Клин. фармакол. тер. –			9. Di Perri T. S adenosylmetionine in the
2005. – № 1. – С. 1–4.			treatment of chronic liver disease. A multicen
	2. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Буе		tre study. Gastroenterol. Int. – 1999. – Vol. 12.
веров А.О. Лекарственные поражения пе			– P. 62–68.
чени // Болезни печени и желчевыводящих			10. Fiorelli	G.	S Adenosylmethionine			in
путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – «М Вес			the treatment of intrahepatic cholestasis of
ти». – М., 2005. – С. 217–223.			chronic liver disease: a field trial // Curr. Ther.
	3. Подымова С.Д., Буеверов А.О., На		Res. – 1999. – Vol. 6. – P. 335–348.
динская М.Ю., Маляр Т.В. Гептрал – новый			11. Frezza M., Cammareri G., Di Pado
препарат для лечения внутрипеченочного			va C. et al. Beneficial effects of S adenosyl L
холестаза // Клинич. фармакол. фармако			metionine in pregnant women with cholestasis;
тер. – 1995. – № 2. – С. 38–40.			results of a multicenter controlled clinical trial
	4. Рациональная фармакотерапия в ге		// J. Hepatol. – 1987. – Vol. 5. – S. 27.
патологии / Под ред. В.Т. Ивашкина,			12. Frezza M., Pozzato G., Chiesa L. et al.
А.О. Буеверова. – М.: Литтерра. – 2009.			Reversal of intrahepatic cholestasisof preg
	5. Adachi Y., Nanno T., Kanbe A. et al.		Вести
			nancy in women after high dose of S adeno
The effects of S adenosylmetionine on intra			syl L metionine administration // Hepatology.
hepatic cholestasis // Jap. Arch. Int. Med. –			– 1984. – Vol. 4. – P. 274–278.
1986. – Vol. 33. – P. 185–192.			13. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. et
	6. Andreo P.H., Retoldini T., Nagio F. et al.		al. Oral S adenosylmetionine in the sympto
Drug induced hepatitis: diagnosis, clinical syn			-
			matic treatment of intrahepatic cholestasis: a
dromes and treatment // J. Gastroenterol.			double blind placebo controlled study //
	M
Hepatol. – 1999. – Vol. 329. – P. 862–872.			Gastroenterol.	–	1990.	–	Vol. 99.	–
	7. Cacciatore L., Varriale A., Cozzolino G.		P. 211–215.
et al. S adenosylmethionine (SAMe) in the			14. Kuntz E.,		Kuntz H. D. Hepatology.
treatment of pruritus in chronic liver disease //			Principles and practiсе. – Springer. – 2002. –
Acta Ther. – 1989. – Vol. 15. – P. 363–371.			P. 204–214.
	8. Catalino F., Scarponi S., Cesa F. et al.		15. Lafuenti	G., Plotti		G.,	Nicolanti	G.
Efficacy and safety of intravenous S adenosyl			et al. Valutazione delle modificazioni di para

metri clinici e biochimici in gravide con colestasi in terapia con S adenosil L metioni na per os // Giorn. Ital. Ostetr. Ginecol. – 1988. – Vol. 10. – P. 357–361.

16.Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C. et al. Multicentre double blind placebo con trolled study of intravenous and oral S adeno syl L methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver disease // Drug Invest. – 1992. – Vol. 4 (Suppl. 4). – P. 90–100.

17.Martinez Chantar M.L., Garsia Trevijano E.R., Latasa M.U. et al. Importance of a deficiency in S adenosyl L methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury

//Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76. – P. 1177S–1182S.

18.Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo con trolled, double blind, multicenter clinical trial

//Hepatology. – 1999. – Vol. 30. – P. 1081–1089.

19.Mato J.M., Ortiz P. Metabolism of methionine in liver disease // Meth. Find. Exp.

– Clin. Pharmacol. – 1996. – Vol. 18 (Suppl. B). – P. 35–46.

20.Song Z., Barve S., Chen T. et al. S adenosylmethionine (AdoMet) modulates endotoxin stimulated interleukin 10 produc tion in monocytes // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2003. – Vol. 284.

– P. G949–G955.

22

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

УДК [616.36 002.12:578.891] 085.281.02

Проблема лекарственной резистентности HBV у HBV/ВИЧ-коинфицированных пациентов

Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко, О.В. Исаева

Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Московская обл.

Цель обзора. Представить актуальность и значимость проблемы развития лекарственной рези стентности к противовирусным препаратам, данные о частоте выявления мутаций гена полимеразы вируса гепатита В (HBV) у пациентов с HBV/ВИЧ коинфекцией.

Последние данные литературы. Анализ результатов 122 исследований, посвященных терапии хронического гепатита В (ХГ В) у HBV/ВИЧ инфицированных пациентов, показал, что в настоящее вре мя рекомендуются интерфероны α и ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ), назначаемые в за висимости от уровня DNA HBV, содержания СD4+ и активности процесса. Не определена продолжи тельность лечения HBeAg негативного ХГ В. Развитие лекарственной резистентности, обусловленной

появлением мутаций гена полимеразы HBV, является ведущей проблемой при терапии ИОТ.
Вести
Заключение. Для эффективной антивирусной ерап	ХГ В целесообразны применение ИОТ с
высоким генетическим барьером и осуществление мон	ор нга для выявления мутантных штаммов
HBV на старте и в процессе терапии.
Ключевые слова: вирусный гепатит , HBV/ВИЧ коинфекция, ингибиторы обратной транскрип
-
тазы, лекарственная резистентность.
M
HBV drug resistance at HBV/HIV-coinfected patients

T.V. Kozhanova, L.Yu. Ilchenko, O.V. Isayeva

The aim. To present relevance and significance of a problem of antiviral agents resistance develop ment, data on frequency of mutations of hepatitis B virus (HBV) polymerase gene in patients with HBV/HIV coinfection.

Original statements of the review. Analysis of results of 122 studies devoted to chronic hepatitis B (CH В) treatment at HBV/HIV coinfected patients demonstrated, that interferons б and reverse transcriptase inhibitors (RTI) are recommended now, that should be prescribed according to the level of DNA HBV, contents СD4 + and disease activity. Treatment duration of HBeAg negative CH В is not determined. Drug resistance development caused by mutations of HBV polymerase gene, is a principal problem at RTI therapy.

Conclusion: Application of RTI with high genetic barrier and monitoring for mutant HBV strains on ini tiation and during therapy is necessary for effictive anti viral CH В therapy.

Key words: viral hepatitis B, HBV/HIV coinfection, reverse transcriptase inhibitors, drug resistance.

23

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

В

ысокий уровень заболева

препаратами

из

разных

групп

мого уровня, затем возникает по

емости вирусным гепати

ИОТ. Для лечения ХГ В в Европе ре

вторное повышение репликатив

том В (ВГ В) и ВИЧ инфек

комендованы стандартный ИФНα

ной активности вируса более чем

цией, в том числе бессимп

(1991), пегилированный ИФНα 2а

на 1 log [18].

томными формами, свидетельству

(2005), ламивудин (1998), адефо

Известно значительное количе

ет о том, что их распространен

вир (2002), энтекавир (2005) и тел

ство

мутаций

гена

полимеразы,

ность приобрела катастрофичес

бивудин (2006).

связанных с формированием рези

кие масштабы и представляет ре

Эмтрицитабин

и тенофовир,

стентности к терапии ИОТ и перси

альную угрозу для здоровья насе

как установлено, обладают проти

стенцией HBV [26].

ления всех стран мира. По данным

вовирусной активностью в отноше

Наиболее распространенными

ВOЗ, примерно у 400 млн человек

нии HBV и ВИЧ. Однако они ис

являются мутации в Р гене HBV, ас

выявляется хроническая инфекция,

пользуются преимущественно при

социированные с развитием ле

ассоциированная с hepatitis B virus

ВИЧ инфекции.

карственной устойчивости к лами

(HBV); 25% из них ежегодно умира

вудину [5]. Известно, что резис

ет от цирроза печени (ЦП) и гепа

Лекарственная

тентность к данному препарату

тоцеллюлярной карциномы (ГЦК)

обусловлена появлением мутации,

резистентность HBV

[1]. У 95% ВИЧ инфицированных

локализующейся в высококонсер

лиц обнаруживаются серологичес

Лечение ХГ В HBeAg нега

вативном YMDD локусе (тирозин

кие маркеры текущей или перене

тивного ИОТ продолжается нео

метионин аспартат аспартат) ко

сенной HBV инфекции.

пределенно долго, что может при

дона 203–206 обратной транс

Течение и развитие хроничес

вести к развитию

лекарственной

криптазы, который является частью

кого воспалительного процесса в

устойчивости HBV (табл. 1).

каталитического (домена С) сайта

печени отличается вариабельнос

Резистентность к ИОТ специ

DNA полимеразы.

тью и зависит от взаимоотношения

фична. В последние годы наиболь

Установлено,

что

M204V,

вируса и иммунной системы орга

шее значение приобретает про

M204S, M204I (С домен), L180M

низма. На течение хронического

блема изучения первичной рез с

(В домен) мутации связаны с разви

гепатита В (ХГ В) влияют генотип ви

тентности – первоначальное от

тием первичной резистентности к

руса, величина вирусной нагрузки,

сутствие или низкая чув

ви ель

ламивудину [16, 17]. Так, «изолиро

выраженность фиброза и степень

ность к противовиру ному дейст

ванная» L180M мутация не влияет

его прогрессирования. Прогноз

вию ИОТ, сниж ние уровня DNA

на эффективность лечения ламиву

для больных, страдающих ХГ В, в

HBV не более чем на 1 log в тече

дином, а возникновение M204V/I

настоящее время остается небла

Вести

мутации приводит к развитию час

ние первых 3 мес лечения и вторич

гоприятным. При отсутствии лече

-

тичной резистентности [7, 16].

ной резистентности – селекция ва

ния с высокой вероятностью развиMриантов HBV,

несущих мутации

Согласно данным многочислен

ваются печеночная недостаточ

в Р гене в процессе противовирус

ных исследований,

наблюдается

ность, декомпенсированный ЦП и

ной терапии (ПВТ). При этом уро

синергическое

влияние

мутаций

ГЦК.

вень DNA HBV изначально снижа

M204V и L180M, что способствует

В терапии ХГ В применяют ин

ется, в том числе до неопределяе

увеличению риска развития резис

терфероны (ИФНα) (короткого

действия и пегилированные), ана

Таблица 1. Частота развития вторичной резистентности к ИОТ

логи нуклеозидов/нуклеотидов –

у HBV/ВИЧ коинфицированных пациентов

ингибиторов обратной транскрип

Препарат

Вторичная резистентность

Авторы, год

тазы (ИОТ) или сочетание этих пре

HBV, длительность, %

паратов.

Интерферон α

Нет

C.L. Thio et al., 2006 [34]

Среди ИОТ выделяют:

Ламивудин

1 год – 20–29

Y. Benhamou et al., 1996 [4]

– аналоги пиримидин нуклеози

5 лет – 90–94

дов с искусственной β L конфигура

Адефовир

2 года – 2,5

Y.S. Lee et al., 2006 [14]

цией (ламивудин, телбивудин, эмт

3 года – 11

рицитабин, клевудин, торцитабин)

5 лет – 29

– 1 я группа;

Энтекавир

1 год – 0,1

F. Vairo, F. Iacomi et al.,

– ациклические нуклеотиды (аде

2 года – 0,4

2008 [35]

фовир, тенофовир) – 2 я группа;

3 года – 1,1

– карбоциклические аналоги

Телбивудин

у HBeAg (+) – 1 год – 4,4;

Y. Benhamou et al., 1999 [3]

(энтекавир, абакавир/карбовир) –

2 года – 21,6;

у HBeAg (–) – 1 год – 2,7;

3 я группа.

2 года – 8,6

Рассматривается также приме

Тенофовир

1 год – 3,2–5,7

L. Cooleya et al., 2003 [6]

нение комбинированной терапии

>1 года – ?

24

25

ассоциировано с длительным при менением препарата. Согласно данных исследования, частота раз вития лекарственной устойчивости к ламивудину на 1 м году лечения составляет 20–29%, на 5 м году – 90–94%, что значительно выше, чем у больных с моноинфекцией ХГ В [27].

При изучении мутационных из менений в гене полимеразы HBV (табл. 2) отмечено, что у больных с коинфекцей HBV/ВИЧ наиболее часто определяются двойная – L180M+M204V/I (62,1%) и трой ная – L173V+L180M+M204V (31%), L173V+L180M+M204I (3,4%) мута ции. Установлено, что частота встречаемости простых мутаций M204I и M204V при коинфекции на много ниже, чем при HBV моноин фекции (0 и 3,4% соответственно).

Показано, что развитие лекар ственной резистентности не связа но с концентрацией DNA HBV, ак тивностью АлАТ и количеством CD4 лимфоцитов. Y. Benhamou и соавт. [4], L. Cooley и соавт. [6] ус тановили, что более чем у 90% больных с коинфекцией HBV/ВИЧ регистрируется двойная мутация L526M + M550V. Кроме того, авто ры указывают на возможность по явления и третьей мутации V519L (V519L/L526M/M550V). Они пола гают, что данная тройная мутация может являться причиной снижения аффиннитета анти HBs [3, 6].

В последние годы значительное внимание уделяется изучению раз

3,4

0

0

3,4

0

62,1

31

96,6

HBV/ВИЧ коинфекция

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

тентности	[10]. Компенсаторные			Таблица 2. Сравнительная частота распространенности
мутации (L80V/I, V173L) обнаружи				YMDD мутации у пациентов с HBV моноинфекцией
ваются соответственно в доменах				и с HBV/ВИЧ коинфекцией (по F. Vairo и соавт., 2008
А и В DNA полимеразы [37] и ча				[35]), %
ще сочетаются		с	мутациями
				Спектр мутаций		HBV моноинфекция
M204V, M204S [16].
Впервые они обнаружены у па				M204I		43,3
циентов с рецидивом HBV инфек				L173V+M204I		3,3
ции после трансплантации печени
				L180M+M204I		13,3
на фоне приема ламивудина [22].
				L173V+L180M+M204I		0
Лекарственная устойчивость к ла
				M204V		1,7
мивудину может проявиться через
3–6 мес после появления мутант				L180M+M204V		35,0
ных штаммов HBV [9, 33].				L173V+L180M+M204V		3,3
Первичная резистентность к				Все YMDD мутации		55,0
адефовиру ассоциирована с мута
циями, локализованными в доме
нах В (A181T) и D (N236T, l233V)				ностью к ламивудину и достигает
DNA полимеразы [2, 29]. Лекарст				40% при 4 летнем применении
венная устойчивость к адефовиру				препарата.
развивается менее часто, чем к ла				Известно, что тенофовир акти
мивудину.	Адефовирассоцииро			вен в отношении ВИЧ и HBV. По
ванные мутации в Р гене являются				этому рекомендован для лечения
результатом умеренного увеличе				коинфицированных пациентов [21].
ния концентрации препарата, не				Развитие резистентности к тено
обходимого для подавления вирус				фовиру описано недавно		связа
ной репликации на 50% in vitro				но с мутациями, локализованными
(IC50) [19].				в доменах В и С DNA полимеразы
Известно, что сочетание мута				(A194T, L180M, M204V). И следо
ции A181T с V214A/Q215S обус				вания, пров д нные М. Nelson и
ловливает развитие перекрестной				соавт. [21], показали, что данные
резистентности к ламивудину [14,				Вести
				мутации наиболее часто выявляют
23]. Мутация l233V, ассоциирован				-
				ся среди HBV/ВИЧ коинфициро
ная с развитием резистентностиMк ванных пациентов, леченных тено
адефовиру, идентифицирована не				фовиром.
давно [36].				Подавление репликации HBV и,
В многочисленных работах под				как следствие, снижение		уровня
черкивается, что резистентность к				DNA HBV на фоне противовирус
энтекавиру наблюдается у пациен				ной терапии ХГ В ламивудином по
тов с лекарственной устойчивос				казано в многочисленных исследо
тью к ламивудину. Мутации, ассо				ваниях, выполненных с использова
циированные с появлением резис				нием клинических образцов сыво
тентности к энтекавиру, локализо				роток крови от длительно инфици
ваны в доменах В (T184S/A/I/L),				рованных больных [4]. При коин
С (S202G/C) и Е (M250I/V) DNA				фекции HBV и ВИЧ у пациентов, по
полимеразы [11].				лучающих ламивудин как часть ан
Энтекавир характеризуется вы				тиретровирусной терапии		(АРВТ),
соким генетическим барьером к				снижение содержания DNA HBV в
развитию резистентности HBV. По				крови после года терапии наблю
этому для формирования этого фе				дается в 96,3% случаев [4].
номена необходимо			появление	Известно, что главное ограни
3 последовательных мутаций, 2 из				чение терапии ламивудином – по
которых являются		ламивудиноре		явление в результате селекционно
фрактерными (M204V			и L180M)	го отбора штаммов HBV, устойчи
[15]. В основном резистентность к				вых к действию данного препара
энтекавиру наблюдается при лече				та. Показано, что развитие резис
нии больных с исходной резистент				тентности к терапии ламивудином

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

Таблица 3. Клинические и вирусологические характеристики паци ентов с HBV/ВИЧ, инфицированных «диким» и ламиву динорезистентными штаммами HBV

(по B. Ramos и соавт., 2007 [25])

		Показатель				«Дикий» штамм		Ламивудинорезистентные
							HBV	штаммы HBV
Возраст, лет							37 (36–40)	44 (40–45)
Пол (мужской), %							90	82,3
Путь передачи ВГВ, %:
парентеральный							55	41
половой							45	58,8
Длительность терапии
ламивудином, мес							42 (25–74)	34 (17–46)
Уровень DNA HBV, log копии/мл							5,9–6,7	6,5–8,3
HBeAg позитивные, %							50	88,2
Генотип ВГВ, %:
А							35,0	53,0
D							50,0	47,0
Активность АлАТ, МЕ/л							53–124	46–108
Цирроз печени (METAVIR F4), %							25,0–65,0	53,0–88,2
личий в клинических и вирусологи							29% [13]. Клиническими исследо
ческих характеристиках HBV/ВИЧ							ваниями показано, что на 2 м году
коинфицированных больных в слу							Вести
							лечения	адефовиром	мутац я
чаях инфицирования «диким» или							I233V в гене полимеразы HBV за
мутантным штаммом HBV (табл. 3).							регистрирована у 2%,		N236T
Пациенты, инфицированные ла							A181V – у 5,9% пациен ов с
мивудинорезистентным					штаммом		HBV/ВИЧ коинф кци й [8, 23].
HBV в возрасте старше 44 лет, наи							-
							При изуч нии частоты развития
более часто являются HBeAg пози							лекарственной устойчивости к эн
тивными		(88,2%),	имеют		высокие		текавиру отмечено, что при моно
показатели вирусной					нагрузки		терапии она не превышала 0,1, 0,4
(6,5–8,3 log копии/мл) и по сравнеMи 1,1% на 1 , 2 и 3 м году лечения
нию с больными, инфицированны							соответственно. Показатели рас
ми «диким» штаммом HBV. Уста							пространенности вторичной рези
новлено также, что генотип А HBV							стентности к энтекавиру повыша
наиболее часто			определяется у				лись у больных ХГ В, инфицирован
больных с коинфекцией HBV/ВИЧ,							ных ВИЧ,	при комбинированной
инфицированных			ламивудиноре				терапии с ламивудином по мере
зистентным штаммом (53%), гено							увеличения длительности		терапии
тип D – «диким штаммом» HBV							и составили 6, 14 и 32% на 1 , 2 и
(50%).							3 м году лечения соответственно
Статистически значимых разли							[28].
чий	в	показателях		активности			Применение телбивудина огра
АлАТ,		частоте	развития ЦП				ничено развитием перекрестной
(METAVIR F4) у больных с коинфек							резистентности с ламивудином и
цией	HBV/ВИЧ,		инфицированных				адефовиром. При изучении часто
«диким» и ламивудинорезистентны							ты формирования лекарственной
ми штаммами, не наблюдается							устойчивости при длительной тера
[25].							пии телбивудином установлено,
Развитие лекарственной устой							что резистентность у HBeAg пози
чивости		к адефовиру		происходит			тивных пациентов с ХГ В достигала
медленнее, чем к ламивудину. Рас							4,4 и 21,6% после 1 го и 2 го года
пространенность резистентности к							лечения соответственно		[12, 20].
адефовиру на 2 м году лечения со							С другой стороны, у пациентов с
ставила 2,5%, на 3 м – 11% и 5 м –							неопределяемым уровнем DNA

HBV на 24 й неделе терапии часто та резистентности ниже и не пре вышала 4% на 2 м году примене ния препарата.

У пациентов с HBeAg негатив ным ХГ В частота развития лекарст венной устойчивости после 1 го и 2 го года терапии телбивудином составила 2,7 и 8,6% соответст венно [12]. В группе больных с нео пределяемым уровнем DNA HBV на 24 й неделе терапии частота резистентности ниже и не превы шала 2% на 2 м году применения препарата.

Возникновение резистентности к тенофовиру описано недавно, поэтому имеются ограниченные данные о частоте развития лекар ственной устойчивости на фоне его применения. Установлено, что на 1 м году лечения тенофовиром появление мутантных штаммов HBV в результате селекционного «давления» препарата не наблю далось, а на 2 м году терапии час тота развития лекарственной ус тойчивости к тенофовиру уже до стигала 4,7%, что связано с появ лением вариантов HBV, несущих мутацию A194T [31].

Незначительное количество работ посвящено изучению часто ты выявления вариантов HBV, несу щих мутации в гене полимеразы, ассоциированных с развитием ле карственной устойчивости к ИОТ среди HBV/ВИЧ коинфицирован ных пациентов, ранее не проходив ших противовирусную терапию.

J. Quarleri и соавт. [24] при изу чении распределения генотипов и ламивудинорезистентных штаммов HBV среди HBV/ВИЧ инфициро ванных показали, что частота вы явления мутаций в гене полимера зы у пациентов, не получавших те рапию ламивудином, составляет 5,5% [24, 30].

В период терапии данным пре паратом также может наблюдать ся селекция мутантных штаммов HBV, ассоциированных с развити ем первичной резистентности к эн текавиру. Как показали результаты исследования V. Soriano и соавт. [32], частота выявления таких му

26

тантных штаммов HBV составляет 4,6% [28].

Первичная резистентность к адефовиру наблюдается также у незначительной доли HBV/ВИЧ инфицированных пациентов. Час тота ее выявления, по данным V. Soriano и соавт. [32], достигает 2,8%.

В целом имеется ограниченное количество сведений о частоте вы явления вариантов HBV, несущих мутации, ассоциированные с ле карственной устойчивостью к ИОТ у HBV/ВИЧ коинфицированных па циентов, ранее не получавших противовирусную терапию.

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

Заключение

Несмотря на актуальность проблемы развития резистентнос ти у больных ХГВ с коинфекцией ВИЧ, в России практически не проводится исследований по вы явлению мутаций, ассоциирован ных с лекарственной устойчиво стью HBV.

Принимая во внимание широ кое распространение HBV инфек ции среди ВИЧ инфицированных пациентов, тяжесть течения и высо кую летальность при печеночно ассоциированных заболеваниях, необходимо осуществлять полно

ценный скрининг для определения маркеров инфицирования HBV, на основе которого появится возмож ность разработать оптимальный алгоритм терапии HBV/ВИЧ коин фицированных пациентов.

В целях снижения частоты раз вития лекарственной резистентно сти необходимо использовать лишь высокочувствительные и высоко специфичные методы мониторинга для выявления мутантных штаммов HBV как до начала терапии ИОТ, так и при длительном ее примене нии.

	Список литературы			10. Huang Z.M., Huang Q.W., Qin Y.Q.
				YMDD mutations in patients with chronic hep
	1. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И.,
				atitis B untreated with antiviral medicines //
Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные				World J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11,
гепатиты (эпидемиология, диагностика, про				N 6. – P. 867–870.
филактика). – М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздра				11. Jardi R., Rodriguez Frias F. Hepatitis B
ва», 2003. – С. 22–27.				virus polymerase variants associated with
	2. Angus P., Vaughan R., Xiong S.			entecavir drug resistance in treatment naive
Resistance to adefovir dipivoxil therapy asso				patients // J. Vir. Hepatol. – 2005. – Vol. 14,
ciated with the selection of a novel mutation in				N 12. – P. 835–840.
the HBV polymerase // Gastroenterology. –				12. Jones R., Nelson M. Novel anti hepa
2003. – Vol. 125, N 2. – P. 292–297.				titis B agents: a focus on telbivudine // Int. J.
	3. Benhamou Y., Bochet M., Thibault V.			Clin. Pract. – 2006. – Vol. 60. –
Long term incidence of hepatitis B virus resist				P. 1295–1299.
ance to lamivudine in human immunodeficien				13. Lacombe K., Ollivet A. A novel hepa
cy virus infected patients // Hepatology. –				titis B virus mutation with resistance to adefovir
1999. – Vol. 30, N 5. – P. 1302–1306.				but -not to tenofovir in an HIV hepatitis B virus
	4. Benhamou Y., Katlama C. Effects of			Вести
				co infected patient // AIDS. – 2006. – Vol. 20,
Lamivudine on Replication of Hepatitis B Virus
		MN 17. – P. 2229–2231.
in HIV Infected Men // Ann. Internal. Med. –				14. Lee Y.S., Lim Y.S. Increased risk of
1996. – Vol. 125, N 9. – P. 705–712.				adefovir resistance in patients with lamivu
	5. Ching Lung L., Dienstag J., Schiff E.			dine resistant chronic hepatitis B after 48
Prevalence and Clinical Correlates of YMDD				weeks of adefovir dipivoxil monotherapy //
Variants during Lamivudine Therapy for				Hepatology. – 2006. – Vol. 43, N 6. –
Patients with Chronic Hepatitis B // Clin. Infec.				P. 1385–1391.
Dis. – 2003. – Vol. 36. – Р. 687–696.				15. Levine S., Hernandez D., Yamanaka
	6. Cooleya L., Ayresa A., Bartholomeus			G. Efficacies of Entecavir against Lamivudine
za A. Prevalence and characterization of				Resistant Hepatitis B Virus Replication and
lamivudine resistant hepatitis B virus mutations				Recombinant Polymerases In Vitro //
in HIV–HBV co infected individuals // AIDS. –				Antimicrob. Agents Chemother. – 2002. –
2003. – Vol. 17. – P. 1649–1657.				Vol. 46, N 8. – P. 2525–2532.
	7. Dan Y.Y., Wai C.T., Lee Y.M. Outcome			16. Li M.W., How W., Liu K.Z. Character
of lamivudine resistant hepatitis B virus is gen				of HBV (hepatitis B virus) polymerase gene
erally benign except in cirrhotics // World J.				rtM204V/I and rtL180M mutation in patients
Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11, N 28. –				with lamivudine resistance // J. Zhejiang Univ.
P. 4344–4350.				Sci. B. – 2007. – Vol. 6, N 7. – P. 664–667.
	8. Delaugerre C., Marcelin A. Human			17. Ling R., Ahmed M. Selection of muta
Immunodeficiency Virus (HIV) Type 1 Reverse				tion in hepatitis B virus polymerase during
Transcriptase Resistance Mutations in				therapy of transplant recipients with lamivu
Hepatitis B Virus (HBV) HIV Coinfected				dine // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 24. –
Patients Treated for HBV Chronic Infection				P. 711–713.
Once Daily with 10 Milligrams of Adefovir				18. Locarnini S., Warner N. Major causes
Dipivoxil Combined with Lamivudine //				of antiviral drug resistance and implications
Antimicrob. Agents Chemother. – 2002. –				for treatment of hepatitis B virus monoinfection
Vol. 5. – P. 1586–1588.				and coinfection with HIV // Antivir. Ther. –
	9. Honkoop P., Niesters H.G., Osterhaus			2007. – Vol. 12. – P. 15–23.
A.D. Lamivudine resistance in immunocompe				19. Marcellin P., Chang T., Lim S. Adefovir
tent chronic hepatitis B. Incidence and pat				dipivoxil for the treatment of hepatitis B e anti
terns // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 28, N 1. –				gen positive chronic hepatitis B // N. Engl. J.
P. 169–171.				Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 808–816.

20.Mutimer D., Pillay D., Cook P. Selection of multiresistant HBV during sequen tial nucleoside analog therapy // J. Infect. Dis.

–2000. – Vol. 181. – P. 713–716.

21.Nelson M., Portsmouth S., Stebbing J. An open label study of tenofovir in HIV 1 and hepatitis B virus coinfected individuals // AIDS. – 2003. – Vol. 17. – P. 7–10.

22.Pei F., Ning J.Y., You J.F. YMDD vari ants of HBV DNA polymerase gene: Rapid detection and clinicopathological analysis with long term lamivudine herapy after liver transplantation // World J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11, N 18. – P. 2714–2719.

23.Pellicelli A.M., Barbaro G., Franca villa R. Adefovir and lamivudine in combina tion compared with adefovir monotherapy in HBeAg negative adults with chronic hepatitis B virus infection and clinical or virologic resist ance to lamivudine: A retrospective, multicen ter, nonrandomized, open label study // Clin. Ther. – 2008. – Vol. 30, N 2. – P. 317–323.

24.Quarleri J., Morett F., Bouzas B. Hepatitis B Virus Genotype Distribution and Its Lamivudine Resistant Mutants in HIV Coinfected Patients with Chronic and Occult Hepatitis B // AIDS Res. Human Retrovir. – 2007. – Vol. 23, N 4. – P. 525–531.

25.Ramos B., Nunez M., Marti’n Carbonero L. Hepatitis B Virus Genotypes and Lamivudine Resistance Mutations in HIV/Hepatitis B Virus–Coinfected Patients // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. – 2007. – Vol. 44. – P. 557–561.

26.Reddy C.M., Martin P. Preventing HBV antiviral drug resistance to the oral antivirals and appropriate management when resist ance occurs is crucial in the treatment of hep atitis B // Drs. Reddy and Martin rev. iss. – 2008. – Vol. 9. – P. 67–78.

27.Santos E.A, Sucupira M., Arabe J. Hepatitis B virus variants in an HIV HBV co infected patient at different periods of anti retroviral treatment with and without lamivu dine // BMC Infect. Dis. – 2004. – Vol. 4. – P. 29–33.

28.Sax P. Entecavir in HIV/HBV Coinfection: Possible Resistance When Used Alone // AIDS Clin. Care. – 2007. – Vol. 180.

–P. 513–516.

27

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

29.Schildgen O., Sirma H., Funk A. Variant of Hepatitis B Virus with Primary Resi stance to Adefovir // N. Engl. J. Med. – 2006.

–Vol. 354. – P. 1807–1812.

30.Selabe S., Lukhwareni A., Song E. Mutations associated with lamivudine resist ance in therapy naive hepatitis B virus (HBV) infected patients with and without HIV co infection: Implications for antiretroviral thera py in HBV and HIV co infected South African patients // J. Med. Virol. – 2002. – Vol. 79, N 11. – P. 1650–1654.

31.Sheldon J., Camino N. Rodes B. Selection of hepatitis B virus polymerase muta tions in HIV coinfected patients treated with tenofovir // Antivir. Ther. – 2005. – Vol. 10, N 6. – P. 727–734.

32.Soriano V., Nunez M., Puoti M. Treatment of Chronic Hepatitis B in the Human Immunodeficiency Virus–Infected Patient: Present and Future Clinical // Infect. Dis. – 2003. – Vol. 37. – P. 1678–1685.

33.Sun J., Wang Z., Ma S. Clinical and virological characteristics of lamivudine resist ance in chronic hepatitis B patients: A single center experience // J. Med. Virol. – 2005. – Vol. 75, N 3. – P. 391–398.

34.Thio C.L. Hepatitis B virus treatment in HIV infected patients // HIV Med. – 2006. – Vol. 14, N 5.– P. 170–175.

35.Vairo F., Iacomi F. Analysis of HBV lamivudine resistance mutations in a cohort of HBV infected subjects with or without HIV+ co infection // Infect. Dis. – 2008. – Vol. 2. – P. 45–56.

36.Yamazhan T., Sertoz R., Pullukcu H. A case of chronic hepatitis B with primary ade fovir resistance // Mikrobiyol. Bul. – 2007. – Vol. 41, N 2. – P. 297–301.

37.Zollner B., Sterneck M., Wursthorn K. Prevalence, Incidence, and Clinical Relevance of the Reverse Transcriptase V207I Mutation Outside the YMDD Motif of the Hepatitis B Virus Polymerase during Lamivudine Therapy

//J. Clin. – 2005. – Vol. 43, N 5. – P. 2503–2505.

-Вести M

28

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

УДК 616.002 36.64 036

Холецистолитиаз как отдаленное осложнение после гастрэктомии

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Е.А. Овлашенко

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Whatever we wish to believe, we can find evidence in experimental work to prove our theory

H. Ogilvie

[Во что бы нам ни захотелось верить, мы всегда найдем доказательства в экспериментальной работе для подтверждения своей теории]

Цель обзора. На основании анализируемой литературы выделить основные аспекты пораже ния билиарного тракта в отдаленномВестипосле гастрэк омии пер оде и обосновать патогенетическое ле чение больных с такой патологией.

Основные положения. Холецистолитиаз являе я одним из распространенных осложнений в от даленном после резекции желудка и гастрэктомии периоде, что диктует необходимость разработки профилактических подходов. Выделены факторы ри ка развития холецистолитиаза: тотальная гастр эктомия, лимфодиссекция D2 D3,-реконструкция пищеварительного конвейера с выключением две надцатиперстной кишкиM(ДПК), стволовая ваготомия. Общие механизмы развития холецистолитиаза включают выпадение нейрогенной (ваготомия) и гуморальной (снижение выработки I и S клетками хо лецистокинина и секретина) стимуляции моторики билиарного тракта. Асинхронная моторная функ ция верхнего отдела желудочно кишечного тракта и внепеченочных желчных протоков приводит к ус коренному транзиту химуса и нарушению сегрегации. Ускоренный транзит кишечного содержимого, несостоятельность естественных антибактериальных барьеров на уровне желудка и ДПК, вторичный синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке способствуют ранней бактериальной де конъюгации желчных кислот, нарушению механизма их энтерогепатической циркуляции, увеличению пула свободных желчных кислот в кале, повышенной потери желчных кислот с калом, приводя к изме нению коллоидного состояния желчи. Таким образом, изменение коллоидного равновесия желчи и ги покинез желчного пузыря вызывают формирование билиарного сладжа, микролитов и холецистолити аз у пациентов после гастрэктомии.

Заключение. Учет патофизиологических особенностей позволяет теоретически обосновать про филактический подход в виде терапии препаратами урсодеоксихолевой кислоты после гастрэктомии.

Ключевые слова: гастрэктомия, холецистолитиаз, урсодеоксихолевая кислота.

29

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 5, 2009

Cholecystolithiasis as the remote complication after gastrectomy

I.V. Mayev, Yu.A. Kucheryavy, Ye.A. Ovlashenko

The aim of review. According to literature data to define main aspects of lesion of biliary tract in remote period after gastrectomy and to prove pathogenic treatment of patients with such disorder.

Original positions. The cholecystolithiasis is one of common complications in remote term after stom ach resection and gastrectomy that dictates necessity of development of preventive measures. Risk factors of development of cholecystolithiasis are defined: total gastrectomy, lymphodissection D2–D3, reconstruc tion of the alimentary conveyor with isolation of duodenum, stem vagotomy. Common mechanisms of cholecystolithiasis development include fallout of neurogenic (vagisection) and humoral (decrease of chole cystokinin and a secretin production by I and S cells) stimulations of biliary tract motility. Asynchronous motor function of the upper region of gastro intestinal tract and extrahepatic bile ducts result in accelerat ed transit of chyme and disorder of segregation. Accelerated transit of intestinal contents, incompetence of natural antibacterial barriers at the level of stomach and duodenum, secondary bacterial overgrowth syn drome in small intestine promote early bacterial deconjugation of bile acids, disorders of their enterohep atic circulation, increase of free bile acids pool in feces, the increased loss of bile acids with feces, resulting in change of colloid state of bile. Thus, change of colloid balance of bile and hyperkinesia of gallbladder is caused with development of biliary sludge, microlites and cholecystolithiasis in patients after gastrectomy.

Conclusion. The count of pathophysiological features allows to prove theoretically the preventive approach i.e. treatment by ursodeoxycholic acid drugs after gastrectomy.

Key words: gastrectomy, cholecystolithiasis, ursodeoxycholic acid.

Н	есмотря на тенденцию			Вести
				рургического вмешательс ва. Это
	последних лет к органо			обусловлено тем,		что большой
	сохраняющим		операци	объем оперативного вмеша ельст
	ям, хирургический метод			ва с последующим во			тановлени
остается		«золотым» стандартом		-
				ем целостности пищ варительной
радикального лечения			опухолей	трубки определенно влечет за со
желудка,		позволяющим	надеяться	бой ряд анатомических и функцио
на полное выздоровление [8, 19,				нальных изменений желудочно ки
31, 33, 38]. Оперативные вмешаMшечного тракта. Принято считать,
тельства на желудке в объеме ре				что в большинстве случаев резек
зекции и гастрэктомии сохраняют				ция желудка или гастрэктомия не
свою актуальность при осложнен				вызывают	заметных		нарушений
ном течении язвенной			болезни,	функции	системы	пищеварения
длительно не рубцующихся язвах,				благодаря их значительным ком
синдроме		Золингера–Эллисона		пенсаторным возможностям, одна
[5], болезни Дьелафуа с изолиро				ко в ряде случаев после операций
ванным поражением желудка [20],				на желудке все же возникают так
лимфоме желудка [12]. Анализ ли				называемые постгастрорезекцион
тературы показывает, что резуль				ные расстройства,			значительно
таты оперативного лечения при				снижающие качество жизни паци
раке желудка все еще оставляют				ентов и требующие лечения. Давно
желать лучшего, однако до сих пор				доказана функциональная взаимо
не существует более эффективно				связь секреции желудка и работы
го лечения этого заболевания [24].				гепатопанкреатодуоденальной си
Отдаленные результаты хирур				стемы, поэтому первичная патоло
гического лечения, безусловно, оп				гия желудка (рак, лимфома, язвен
ределяются не только выживаемос				ная болезнь желудка, пилородуо
тью после радикальных оператив				денальный стеноз и др.) не может
ных вмешательств по поводу рака				не влиять на нормальное функцио
и лимфомы желудка, но и качест				нирование этой системы. Возника
вом жизни больных, развитием у				ющие функциональные наруше
них отдаленных последствий хи				ния, способные трансформиро

ваться в органические при длитель но персистирующей патологии же лудка, могут прогрессировать по сле оперативных вмешательств на желудке и приводить к нарушениям функции пищеварительной систе мы в целом.

Холецистолитиаз является од ним из функциональных осложне ний в отдаленном периоде после резекции желудка и гастрэктомии [1]. Неуклонный рост числа паци ентов с холецистолитиазом в отда ленные после гастрэктомии сроки, выраженное снижение качества жизни таких больных, ограничение возврата трудоспособности в по слеоперационном периоде, необ ходимость в повторных оператив ных вмешательствах позволяют считать рассматриваемую пробле му весьма актуальной в современ ной гастроэнтерологии [7, 21, 32, 33].

Эпидемиология и этиология

Частота регистрации в по слеоперационном периоде били арного сладжа и холецистолитиа за, отсутствовавших до хирургиче

30