6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (9)

них стадиях заболевания. Во всем мире выполне-						мися в результате хронического вирусного гепа-
но в настоящее время более 200 000 ортотопиче-						тита В, трансплантация печени может быть осуще-
ских трансплантаций печени (рис. 8). При этом						ствлена только при проведении специфической
быстрый рост числа операций, проведенных в по-						иммунопрофилактики и противовирусного лече-
следние 3 года в Чехии, Венгрии и Польше, объ-						ния в посттрансплантационный период. В связи с
ясняется государственной поддержкой нацио-						экономическими трудностями это практически не-
нальных программ трансплантации печени.						осуществимо и соответственно лишает больного
Развитие трансплантации печени в нашей						возможности быть включенным в лист ожидания.
стране связано с серьезными трудностями. В						Поэтому в структуре поражений печени, по-
1992 г. был принят Закон РФ «О транспланта-						служивших основанием для трансплантации, ви-
ции органов и тканей человека», имеющий подза-						русные поражения этого органа в нашей стране
конные акты и регламентирующий органное до-						занимают менее 20% (рис.10). В то же время в
норство, а также постановку диагноза смерти						США доля больных с вирусными поражениями
мозга. Этот закон мало кому известен и практи-						печени от числа всех пациентов, которым прово-
чески не работает, что формирует дефицит до-						дится трансплантация печени, достигает 80%.
						Таким образом, реальная потребность в прове-
						дении трансплантации печени у больных с вирус-
						ными ее поражениями в России оказывается на-
						много выше. Это обстоятельство опять ставит на
						повестку дня вопрос о необходимости государст-
						венного финансирования трансплантации печени в
						рамках национальной программы.
						В последние годы в гастроэнтерологии сфор-
						мировался новый раздел – онкогастроэнтероло-
						гия. Основной его задачей стало изучение пред-
						раковых заболеваний органов пищеварения. Вы-
						деление этого раздела обусловлено ростом часто-
						ты и распространенности злокачественных опу-
						холей пищеварительной системы. На сегодняш-
						ний день, например, в пятерке самых частых ло-
						кализаций злокачественных опухолей оказались
						колоректальный рак и рак поджелудочной желе-
Рис. 9. Опыт трансплантации печени в России						зы (см. таблицу).
						Суммарная частота рака всех органов пищева-
норских органов и приводит к 70% летальности						рительной системы у мужчин уступает только ча-
						стоте рака предстательной железы и превосходит
больных в листе ожидания.						даже частоту рака легких. У женщин суммарная
В России к 2001 г. было выполнено 72 опера-						частота рака органов пищеварения различной ло-
ции трансплантации печени, 29 из них – от жи-						кализации также занимает второе место, уступая
вых родственных доноров (рис. 9). В настоящее						лишь частоте рака молочной железы.
время реально функционируют 2 цен-
тра по трансплантации печени: на ба-
зе РНЦХ РАМН и НИИ скорой помо-
щи им. Н.В. Склифосовского (Моск-
ва). Центр РНЦХ РАМН имеет более
чем 10-летний опыт проведения опера-
ций и активно разрабатывает такое на-
правление, как трансплантация от жи-
вого родственного донора. Показатели
выживаемости больных, достигнутые
в этом центре, составляют 92%.
Центр		по трансплантации		печени
на	базе	НИИ	скорой	помощи
им. Н.В. Склифосовского был открыт
в 2000 г. За полгода в нем оперирова-
ны 5 больных, 4 из которых живы и
чувствуют себя удовлетворительно.
Развитие трансплантации печени в
России сдерживается и крайне скуд-					Рис. 10. Структура поражений печени у реципиентов по данным
ным	финансированием. Например, у
больных циррозами печени, развивши-					НЦХ РАМН и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского у 56
Российский журнал						11
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии					6/2001

Масштаб проблемы: пять ведущих первичных локализаций рака у больных всех возрастов (по D. Longo, 1998)

Ранг	Пол	Органы	Число больных	Тенденция			%
1	М	Легкие	94 400	30 летняя			+85
	Ж	Легкие	64 300				+438
2	М	Предстательная железа	41 400	«		«	+29
	Ж	Молочные железы	44 300				+4
3	М	Толстая и прямая кишка	27 400	«		«	–9
	Ж	Толстая и прямая кишка	27 500				–31
4	М	Поджелудочная железа	13 600	«		«	–5
	Ж	Яичники	14 800				–8
5	М	Лимфома	12 400	«		«	+30
	Ж	Поджелудочная железа	14 200				+12

Примечание: М – мужчины, Ж – женщины.

Все изложенное стимулировало проведение молекулярно-генетических исследований по выяснению механизмов формирования злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Классическими стали генетические исследования колоректального рака.

Уже установлено, в частности, что основой развития синдрома семейного аденоматозного полипоза является наследуемая мутация гена АРС (гена-супрессора опухоли). Потеря его функции в пролиферирующей клетке ведет к последующей утрате апоптоза в ее потомстве.

При исследовании синдрома наследственного неполипозного колоректального рака обнаружен новый вид генетических отклонений – мутация генов, исправляющих ошибки ДНК, приводящая к так называемой микросателлитной нестабильности. Методы, выявляющие указанные мутации, скоро будут использоваться в клинической практике в скрининговых целях.

Во многих странах мира, например, таких, как США, Япония, Великобритания, Бельгия, Швеция, Норвегия, уже утверждены национальные программы, направленные на предупреждение возникновения рака желудка и колоректального рака. Разработкой и реализацией данных программ занимаются гастроэнтерологи, поскольку акцент в них делается не на диагностику и лечение уже развившегося рака, а на своевременное выявление и лечение предраковых изменений. Благодаря этому уже снизилась заболеваемость раком желудка в Японии, США, Великобритании, Бельгии. Уменьшилась частота колоректального рака в США, Канаде и Скандинавских странах.

В России вопросы онкогастроэнтерологии, связанные с диагностикой и лечением предраковых заболеваний органов пищеварения, остаются, к сожалению, практически не разработанными, отсутствует национальная государственная программа, которая способствовала бы реализации поставленных задач. Единственным меро-

приятием в этой области было создание в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова первой учебной программы и проведение в 2000 г. сессии Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов «Предраковая патология в гастроэнтерологии».

Впоследние годы проводится большая науч- но-организационная работа по ознакомлению врачей, занимающихся лечением гастроэнтерологических больных, с последними достижениями в изучении патогенеза, совершенствовании диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения и повышению их образовательного уровня.

ВРоссийской гастроэнтерологической ассоциации, охватывающей в настоящее время 59 регионов нашей страны, насчитывается 2500 членов.

Вкачестве постоянно действующих секций РГА выделены Российское общество по изучению печени, Российская группа по изучению Нelicobacter pylori, секции хирургической гастроэнтерологии, моторики желудочно-кишечного тракта, парентерального и энтерального питания, педиатрии, эндоскопии.

На правах ассоциированного члена РГА представлена во Всемирной организации гастроэнтерологов (OMGE), Ассоциации европейских обществ гастроэнтерологов (ASNEMGE), Европейском обществе по изучению заболеваний печени (EASED).

Ежегодно проводятся Российские гастроэнтерологические недели и Российские гепатологические конференции, которые по своей представительности превратились в крупные конгрессы с широким международным участием.

Печатными органами РГА являются «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», журналы «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», «Вести гастроэнтерологии».

Исключительно насыщенной является образовательная программа, утвержденная и реализуемая в рамках РГА. В 1995 г. при Московской ме-

Российский журнал

12

6/2001

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

дицинской академии им. И.М. Сеченова (ректор

– академик РАН и РАМН М.А. Пальцев) на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко была создана Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов, научным руководителем которой стал главный гастроэнтеролог Министерства здравоохранения РФ академик РАМН В.Т. Ивашкин.

Школа не имеет аналогов в России и является первой структурой организованного непрерывного последипломного образования. Сессии Школы проводятся 2–3 раза в год. За 6 лет проведено 17 сессий, из них 4 международных и 3 выездные). В работе Школы участвуют ведущие гастроэнтерологи России и зарубежных стран.

За время работы Школы обучение в ней прошли более 4500 врачей различных специальностей из всех регионов России и других стран СНГ, Балтии, а также Болгарии, Югославии и других стран. Школа получила международное признание и является Европейским центром подготовки врачей-гастроэнтерологов.

Внастоящее время перед гастроэнтерологами России стоят большие задачи. Они определены в Постановлении шестой (LXIX) сессии Общего собрания РАМН, проходившей 11–14 февраля 1997 г. и посвященной проблемам гастроэнтерологии. Ход выполнения этих задач обсуждался на заседании президиума РАМН 12 октября 2001 г.

Впостановлении, принятом президиумом РАМН по докладу президента Российской гастроэнтерологической ассоциации академика РАМН В.Т. Ивашкина «Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии», отмечено, что многие задачи, такие, как развитие приоритет-

ных направлений фундаментальных и прикладных исследований в гастроэнтерологии, создание новых гастроэнтерологических центров, совершенствование системы первичной специализации гастроэнтерологов и их непрерывного последипломного образования, создание учебных программ, выполнены или успешно выполняются.

Решение других задач, в частности обеспечение необходимого финансирования и укрепление материально-технический базы научных учреждений, работающих в области гастроэнтерологии, льготное лечение больных острыми и хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени, другими заболеваниями органов пищеварения, включая использование дорогостоящих хирургических методов невозможно без соответствующей государственной поддержки.

Разработка и принятие национальных государственных программ, направленных на совершенствование диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения, ассоциированных с инфекцией Н.pylori, улучшение диагностики и результатов лечения вирусных поражений печени, своевременное выявление и лечение предраковых изменений органов пищеварения, позволили бы достичь ощутимых успехов в профилактике и лечении гастроэнтерологических заболеваний, сохранении здоровья и трудоспособности миллионов людей.

В подготовке доклада участвовали академики РАМН В.Т. Ивашкин, Ф.И. Комаров, профессора С.И. Рапопорт, А.А. Шептулин, доценты Е.К. Баранская, А.С. Трухманов, кандидаты медицинских наук М.В. Маевская, М.Ю. Надин-

ская.

Президиум Российской академии медицинских наук

ПОСТАНОВЛЕНИЕ № 275

г. Москва

Протокол № 16, §1

12 сентября 2001 г.

О состоянии и перспективах развития гастроэнтерологии

Заслушав и обсудив доклад академика РАМН В.Т. Ивашкина «О состоянии и перспективах развития гастроэнтерологии», президиум РАМН отмечает актуальность проблемы, обусловленной высокой частотой и распространением заболеваемости (патология органов пищеварения стоит на втором месте после болезней сердечно-сосудистой системы), тяжелыми осложнениями, нередко

длительной потерей трудоспособности, развитием онкологических заболеваний на фоне патологии органов пищеварения. На современном этапе заболевания органов пищеварения представляют серьезную социальную проблему.

Для решения актуальных проблем гастроэнтерологии помимо решения социальных задач, от которых зависит состояние здоровья населения,

Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

6/2001

13

следует обратить внимание на совершенствование самой гастроэнтерологической службы, ее мате- риально-технического обеспечения с целью организации высокотехнологического обследования и лечения больных, а также на подготовку гастроэнтерологов, соответствующих этому уровню. Это положение подтверждается тем, что нормальные показатели укомплектованности врачебными кадрами, профилированными койками, кабинетами практически соответствуют рекомендациям Всемирной организации гастроэнтерологов.

Наиболее прогрессивным и современным путем решения данной проблемы является создание специализированных лечебно-научных центров в различных регионах страны, на базе которых помимо оказания современной лечебной помощи проводилась бы научно-методическая работа, осуществлялись подготовка и совершенствование гастроэнтерологов высокого уровня.

В настоящее время на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова создана Ассоциация гастроэнтерологов России, налажено обучение врачей в Национальной школе гастроэнтерологов, гепатологов, которая проводится 2 раза в год, ежегодно организуются гепатологические конференции и гастроэнтерологические недели, приравниваемые по уровню и представительности к национальным съездам (проведено 6 гастроэнтерологических недель).

Начали издаваться профильные журналы, вышло несколько монографий, посвященных различным проблемам гастроэнтерологии, проводится профилактическая работа с населением (телефонная «горячая линия» для жителей Москвы и СанктПетербурга).

Президиум Российской академии медицинских наук п о с т а н о в л я е т :

1.Принять к сведению доклад академика РАМН В.Т. Ивашкина.

2.Отметить актуальность проблемы заболеваний органов пищеварения, которые по частоте и тяжести осложнений уступают лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

3.Поддержать предложение академика РАМН В.Т.Ивашкина о разработке отраслевой программы по гастроэнтерологии, в которой особое внимание будет уделено привлечению достижений фундаментальных наук – генетики, генной инженерии, иммунологии, молекулярной биологии, биохимии, морфологии для решения вопросов этиологии, патогенеза, лечения и профилактики заболеваний органов пищеварения.

4.Просить Минздрав России уделить внимание подготовке высококвалифицированных кадров гастроэнтерологов.

* * *

Российский журнал

14

6/2001

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

УДК 616.348-006.6-07

CКРИНИНГОВАЯ ДИАГНОСТИКА РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

С.И. Пиманов, З.А. Лемешко, Е.В. Вергасова

(Витебский государственный медицинский университет, Республика Беларусь, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак ободочной кишки (РОК) является одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии и онкологии. В последние 15 лет число больных РОК постоянно увеличивается. Например, в США ежегодно от него умирают 60 тыс. больных и выявляются около 150 тыс. первичных случаев болез-

ни [13].

Наибольшая заболеваемость колоректальным раком отмечена в Дании, Ирландии и Нидерландах, где этот показатель у мужчин составляет 58–61 случай на 100 тыс. населения, а у женщин

– 40–43 [21]. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, пятилетняя выживаемость остается низкой.

Проблема рака толстой кишки (РТК) весьма актуальна и для России. Если в 1960 г., по данным Онкологического научного центра РАМН, было зарегистрировано 5007 больных с впервые установленным диагнозом РТК, то к 1992 г. их число увеличилось более чем в 7 раз и составило 37 999. В структуре онкологической заболеваемости в России РТК вышел на 3-е место [1, 11]. Несмотря на совершенствование методов диагностики и успехи, достигнутые в лечении рака ободочной и прямой кишки, летальность при этом заболевании превышает 50% [7].

В Республике Беларусь также отмечается значительный рост заболеваемости РОК. Если в 1989 г. она составила 10,6 на 100 тыс. населения, то в 1998 г. – 15,4.

Таким образом, раннее выявление РОК – важная задача современной медицинской науки и практической онкологии. К сожалению, пока статистические данные российских медиков неутешительны. У 60–80% больных с впервые установленным диагнозом определяется III–IV стадия заболевания, то есть имеется рак с метастазами в регионарные лимфоузлы или рак с отдаленными метастазами [8, 4].

За рубежом структура выявляемости РТК по стадиям сходная. Во время первичной диагностики в США у 37% больных рак выявляется без метастазов, у 28% – с регионарными метастазами, у 35% – с отдаленными [2].

В Республике Беларусь аналогичные показатели ранней диагностики РОК также неудовлетворительны. Так, в 1993 г. только у 26,6% больных этот диагноз был установлен на I–II стадиях заболевания, в то время как 27,6% диагностирован на IV стадии. В 1998 г. аналогичные показатели составили 35,4 и 24,4% соответственно.

РОК приводит к значительному экономическому ущербу для общества, связанному как с затратами на его диагностику и лечение, так и с утратой трудоспособности и ростом смертности населения. Подсчитано, что заболевание сокращает продолжительность жизни пациента в среднем на 13 лет [16].

Для больного РОК на I стадии болезни стоимость диагностики, лечения и последующего наблюдения составляет около 6400 $, в то время как аналогичные расходы при III стадии составляют более 13 тыс. $.

Таким образом, экономическая эффективность скрининга достигается посредством выявления РОК на ранних стадиях развития опухоли, в результате чего уменьшаются объем хирургических вмешательств, расходы на лечение пациента и увеличиваются продолжительность и качество жизни больных РОК.

Стоимость одного года продления жизни больным РТК благодаря программам, основанным на выявлении скрытой крови в кале, составляет, по различным источникам, 2–15 тыс. $. При проведении колоноскопии в качестве скрининговой программы 1 раз в 10 лет аналогичные расходы составляют 9–22 тыс. $ за один год продления жизни пациента [16]. Примерная стоимость скрининга населения США может составить более 1 млрд $ в год.

Экономический анализ практически всех скрининговых программ по РТК показал, что в развитых странах они являлись экономически эффективными, хотя и отличались технологически. В то же время нет данных о преимуществе какоголибо варианта программы, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования [15].

Перечисленные факты свидетельствуют о необходимости совершенствования методик скрининга РОК и поиска новых возможностей ранней диагностики этого тяжелого заболевания.

Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

6/2001

15

МЕТОДЫ СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

Не вызывает сомнений прямая зависимость результатов лечения РТК и прогноза для пациента от стадии заболевания и клинических проявлений в момент постановки диагноза.

Характерная для РТК симптоматика при постановке диагноза усугубляет прогноз. Пятилетняя выживаемость пациентов, у которых болезнь протекала бессимптомно и диагностирована случайно, составляет 71%, а у больных, уже имевших симптомы РТК до постановки первичного диагноза, – 49% [2].

Существует тесная корреляционная связь между стадией болезни и наличием отчетливых клинических проявлений. Бессимптомное течение болезни отмечается у 93% пациентов при I стадии, у 68% – при II, у 29% – при III, у 8% – при IV [7].

Известно, что при оперативном лечении на I стадии РТК пятилетняя выживаемость составляет более 90%, II – 65%, III – 30%, IV – менее 5%. Следовательно, своевременная диагностика РТК имеет важнейшее значение.

К сожалению, диагностика РТК на I–II стадии болезни весьма сложна, так как клинические проявления на этих стадиях, как правило, отсутствуют, что требует проведения специальных лабора- торно-инструментальных скрининговых исследований. Из-за отсутствия единого подхода к созданию таких скрининговых программ до сих пор большинство больных выявляется на III–IV стадии [16].

Скрининг – это идентификация у пациента нераспознанного ранее заболевания путем опроса, физикального и лабораторного исследований или с помощью других процедур, которые могут быть выполнены относительно быстро [12].

Для успешного осуществления скрининговой программы необходимы следующие условия:

а) заболевание должно быть широко распространенным и иметь серьезные последствия;

б) используемая диагностическая методика должна быть неинвазивной, доступной и простой; в) соотношение «затраты/эффект» должно

быть экономически оправданным; г) использовать высокочувствительную и спе-

цифичную методику; д) учитывать степень тяжести страданий, вы-

зываемых данным заболеванием; е) лечение при положительном результа-

те обследования должно быть эффективным [12, 16].

Разработка, изучение и внедрение в практику скрининговых программ ранней диагностики РТК впервые стали возможными после того, как Greegor в 1971 г. описал использование слайдов, импрегнированных гваяковой смолой, в качестве теста на скрытую кровь в кале.

Долгое время вопрос о целесообразности скрининговых программ выявления РТК до появления клинических симптомов оставался спорным. К настоящему времени нет единого универсального подхода к решению проблемы скрининга РОК. В то же время многочисленными исследованиями доказано, что только ранняя диагностика и, как следствие, радикальное лечение опухоли на ранних стадиях может привести к снижению смертности, обусловленной РОК, и увеличению продолжительности жизни пациентов [16, 19].

По данным 13-летнего наблюдения, раннее лечение заболевания после скрининга может снизить летальность при РТК примерно на 1/3 [12]. Имеются доказательства снижения смертности от РТК после реализации скрининговых программ исследования скрытой крови в кале (по данным больших рандомизированных исследований в штате Миннесота, США, в Дании и Германии) [15, 16, 17, 19].

В Великобритании, Дании и Швеции в последние годы проведены 3 широкомасштабных контролируемых рандомизированных исследования эффективности скрининга РТК с применением гваякового теста на скрытую кровь в кале [19, 22]. Эти программы, в которых участвовали более 250 тыс. человек, доказали значительное снижение смертности при РТК. При ежегодном проведении пробы этот показатель снизился на 33%, а при скрининге 1 раз в 2 года – на 15–20% [19].

Краткая характеристика важнейших принципов скрининга РТК и наблюдения за больными РТК отражена в таблице.

РТК – одна из болезней, идеально подходящей для разработки и внедрения в практику различных скрининговых программ по ряду критериев.

Во - п е р в ы х, это широко распространенная патология с тенденцией к росту заболеваемости и смертности [1, 8, 16].

Во - в т о р ы х, РТК – относительно медленно растущая опухоль с длительным бессимптомным периодом, что предоставляет достаточный интервал для радикального лечения до вовлечения в процесс регионарных лимфоузлов и отдаленного метастазирования.

В- т р е т ь и х, более 90% случаев РТК возникает из предшествующих фоновых заболеваний и облигатного предрака, то есть радикальная тактика в отношении предраковых заболеваний может предупреждать развитие РТК.

При осуществлении скрининговой программы

сиспользованием пробы на скрытую кровь в Германии 80% больных с I стадией РТК было выявлено именно посредством скрининга у людей, не предъявлявших жалоб. Это обстоятельство также свидетельствует о том, что РТК – заболевание, подходящее для массового скрининга.

Подобный опыт накоплен и в России: при диспансеризации ограниченного контингента лиц в

Российский журнал

16

6/2001

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Важнейшие принципы скрининга больных раком толстой кишки и наблюдения за ними

Kатегория риска пациента	Рекомендации	Начало скрининга	Частота проведения скрининга
1. Средний уровень риска:	Полное обследо	С 50 лет	Анализ кала на скрытую кровь –
возраст 50 лет и старше при	вание толстой		1 раз в год РРС – 1 раз в 5 лет
отсутствии действия других	кишки (ПОТK)		ФKС – 1 раз в 10 лет
факторов риска	либо анализ кала		Ирригоскопия – 1 раз в 5–10 лет
	на скрытую кровь в
	сочетании с РРС
2. Повышенный уровень	ФKС	С момента выявления	ПОТK не позднее 3 лет после
риска: единичный адено		полипа	удаления полипа, при отсутствии
матозный полип менее 1 см			патологии пациент переходит в
			группу среднего риска
единичный большой адено	ФKС	С момента выявления	ПОТK не позднее 3 лет после
матозный полип (более 1 см)		полипа	удаления полипа ( ов), при
или несколько полипов любого			отсутствии патологии – ПОТK
размера			1 раз в 5 лет
РТK в анамнезе пациента	ПОТK	В течение первого года	При отсутствии патологии –
		после хирургического	ПОТK через 3 года, затем 1 раз
		лечения	в 5 лет
РТK у 1 прямого родственника	ПОТК	С 40 лет или не позднее чем	1 раз в 5 лет
моложе 60 лет либо РТK у 2		за 10 лет до достижения
или более прямых родствен		возраста, в котором у
ников независимо от их		родственника развился РТK
возраста
3. Высокий уровень риска:	ФKС с биопсией	Через 8 лет от начала	1 раз в 1–2 года
воспалительные заболевания		заболевания при панколите
кишечника		или через 12–15 лет при
		левостороннем колите
семейный аденоматозный	ФKС и генетиче	С пубертатного возраста	При положительном результате
полипоз	ское тестирование		генетического тестирования –
			тотальная колэктомия, при
			отрицательном результате –
			ФKС 1 раз в 1–2 года
наследственный неполипозный	ФKС и генетиче	С 21 года	ФKС 1 раз в 2 года до 40 лет,
РТK	ское тестирование		затем 1 раз в год

97% случаев диагноз I стадии РОК установлен активно при колоноскопии у пациентов, не предъявлявших характерных жалоб [7].

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

Используются 4 доступных диагностических теста для скринингового выявления РТК:

1)анализ кала на скрытую кровь;

2)ректороманоскопия;

3)колоноскопия;

4)ирригоскопия.

Клинические методы диагностики рака толстой кишки. Несмотря на то что РТК имеет достаточно яркие клинические симптомы (примесь крови в кале, боли в животе, нарушение функции кишечника и др.), более половины больных обращается к врачу после 6 мес с момента появления первых признаков болезни [1].

По данным Государственного научного центра колопроктологии Минздрава РФ, лишь у 5,2% больных опухоль диагностируют в течение 2 нед,

в то время как у 32,5% этот процесс занимает более года [1].

Большинству колопроктологических заболеваний присущи одинаковые симптомы. Любое проявление заболеваний толстой кишки может быть симптомом ее злокачественного поражения, то есть диагностика РТК без проведения специальных лабораторных и инструментальных исследований невозможна.

Лабораторные методы диагностики рака толстой кишки при его скрининге: пробы на скрытую кровь. Диагностические возможности определения скрытой крови в кале – наиболее изученные в качестве скринингового теста на популяционном уровне.

Самый распространенный – метод Вебера, основанный на реакции с гваяковой смолой [19, 22]. Биохимической основой этого теста является индикация активности пероксидазы, благодаря которой становится возможным обнаружение гемоглобина, миоглобина, гема, негемовых пероксидаз в слайдах-отпечатках кала больного [22]. Реакция весьма неспецифична и часто дает лож-

Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

6/2001

17

ноположительный ответ (19–21%).

Для повышения специфичности метода обследуемые должны в течение 3 дней перед проведением теста соблюдать специальную диету с ограничением употребления продуктов, содержащих пероксидазу (мясо и сырые овощи, например редис, турнепс, брокколи), избегать приема некоторых лекарственных средств, в частности препаратов железа и аскорбиновой кислоты. Поэтому применение подобных программ обременительно для пациентов.

Кроме того, проба имеет низкую чувствительность – 53–82% [22]. При осуществлении подобной программы в Дании во время первичного скрининга был пропущен каждый второй рак ободочной кишки, в Великобритании — каждый третий, а по результатам небольшого исследования в Швеции – более 3 случаев из 4 [19].

Преимущество метода состоит в относительно небольшой стоимости и технической простоте теста: пациент может проводить его в домашних условиях.

Другим методом является иммунохимический

тест с антителами к глобину человеческого гемоглобина. Его биохимическую основу составляет иммунологическая реакция с человеческим гемоглобином: гемагглютинация и поздние агглютининовые тесты.

По сравнению с гваяковой пробой данный метод более чувствителен и специфичен, не требует специальной диеты и ограничения приема медикаментов [19, 22]. Однако для проведения скрининга эта проба малопригодна из-за высокой стоимости и необходимости проведения тестов в условиях лаборатории. Специфичность их на уровне популяции не установлена [21].

Чувствительность метода определения человеческого гемоглобина и альбумина составляет 81%, а частота ложноположительных результатов

– 5%. По другим данным, результативность иммунохимических тестов весьма вариабельна: чувствительность составляет 26–95% [20].

При реализации в Японии скрининговой программы с применением иммунохимической пробы на скрытую кровь у контингента с неблагоприятным семейным анамнезом по РТК предсказующая ценность положительного результата для рака составила всего лишь 3,3% [20].

К третьему типу методов определения скрытой крови в кале относится гемопорфириновая проба, основанная на реакции флюоресценции дикарбоксилированных порфиринов. Таким образом возможно определение содержания гемоглобина, миоглобина, гемов и порфиринов гемодериватов.

Следовательно, при проведении гемопорфириновой пробы необходимы соблюдение диеты и ограничение приема медикаментов, как при использовании реакции с гваяковой смолой.

Стоимость таких исследований настолько высока, что исключает их массовое использование.

Кроме того, метод требует проведения сложных лабораторных тестов. Чувствительность пробы низкая [22].

По данным российских ученых, из тестов на скрытую кровь в кале наименее чувствительной является проба Вебера с гваяковой смолой: ее положительный результат характеризует кровопотерю не менее 30 мл/сут, в то время как проба с бензидином бывает положительной при суточной кровопотере 10–15 мл. С другой стороны, из-за высокой чувствительности бензидиновая проба менее достоверна, так как ее результат значительно зависит от влияния катализаторов, содержащихся в пищевых продуктах.

Установлено, что при проведении тестов на скрытую кровь в кале наблюдается до 50% ложноотрицательных ответов [13]. При мультицентровом исследовании группы высокого риска по РТК было выявлено, что за 3 года наблюдения у 70% больных результаты теста на скрытую кровь оказались ложноотрицательными.

Чувствительность метода при больших аденоматозных полипах низкая – 10% и менее, а более 50% положительных результатов являются ложноположительными.

По данным американских ученых, при исследовании кала скрытая кровь обнаруживается у 45% лиц старше 50 лет. Как показывают расчеты, эндоскопически либо рентгенологически диагноз РТК будет подтвержден только у 2–11% больных. С точки зрения американских специалистов, это слишком скромный результат.

По данным Rae (1998), основанным на 10-лет- нем наблюдении скрининга методом определения скрытой крови в кале в Австралии, в 22,7% тест был ложноположительным. Чувствительность методов определения скрытой крови в кале при диагностике РТК варьирует в зависимости от типа теста от 40 до 90%. Учитывая низкую частоту выявления больных РТК в обследуемой популяции, можно предположить, что большее число положительных ответов будет скорее ложноположительными, чем истинно положительными [16].

Предсказующая ценность положительного результата анализа кала на скрытую кровь для всех нозологических форм РТК составляет 8–12%, а для аденомы толстой кишки – 30–35%, так как эта патология встречается значительно чаще [13].

Большинство исследователей отмечает, что реакции на скрытую кровь в кале неспецифичны. Существует мнение, что снижение смертности от РТК в европейских странах после рандомизированных исследований по скрытой крови было достигнуто не только благодаря скринингу как таковому, но и за счет более тщательного и интенсивного наблюдения за данной популяцией [14].

Эндоскопическая диагностика рака толстой кишки. Фиброэндоскопическое исследование – незаменимый и наиболее точный метод диагностики РТК. Благодаря эндоскопии можно использовать возможности морфологического

Российский журнал

18

6/2001

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

исследования биоптата [4]. Кроме того, данный метод может быть и лечебной процедурой.

Основными инструментальным методами диагностики заболеваний толстой кишки в клинической практике являются такие эндоскопические методы, как ректороманоскопия (РРС) и фиброколоноскопия (ФКС).

Необходимо учитывать абсолютные и относительные противопоказания к проведению эндоскопических исследований. Однако диагностические возможности метода не являются абсолютными. Чувствительность его в диагностике РТК составляет 95% [16]. Часто не диагностируются опухоли в местах физиологических изгибов.

Кроме того, у 5–15% пациентов ФКС не может быть выполнена в полном объеме, включающем осмотр слепой кишки, из-за плохой подготовки пациентов и технических сложностей, возникающих при выполнении процедуры [3, 16]. Тщательное морфологическое исследование с отбором большого количества биоптатов, повторными и расширенными биопсиями повышают вероятность правильного диагноза, но не позволяет избежать ошибок.

Учитывая, что скрининг проводят у людей, считающих себя здоровыми, к безопасности процедуры предъявляются особые требования. Это обусловлено малой вероятностью обнаружения РТК у здоровых людей.

Хотя ФКС не считается опасной процедурой при обследовании пациентов с патологией желу- дочно-кишечного тракта, она недостаточно безопасна в качестве метода скрининга. В связи с возможностью развития осложнений, возникающих при диагностической ФКС, таких, как летальность 0,01–0,03% (1–3 на 10 000 процедур) и опасность вирусного инфицирования, этот метод диагностики используют с осторожностью [16]. По данным П.А. Никифорова (1998), летальность при проведении ФКС составила 0,003–0,014%. Основной причиной смерти являлись сердечные и легочные осложнения, а также перфорации.

Установлено, что приблизительно при 0,2% колоноскопий возникают такие осложнения, как кровотечения или перфорации [3, 12].

Таким образом, если ФКС будет использована для скрининга РТК у женщин в возрасте 50–55 лет, то число случаев прободения составит около 2 на каждый случай обнаружения рака [12].

ФКС – наиболее дорогостоящий и инвазивный метод скрининговой диагностики РТК. Во время колоноскопического исследования пациенты испытывают тяжелый дискомфорт. Иногда требуется участие анестезиолога [3, 16]. Большинство исследователей считает, что такие сложные диагностические тесты, как ФКС, выполнение которой стоит дорого, требует специального визита к врачу и подготовки кишечника, показаны для обследования пациентов с симптомами и клиническими признаками, но не для скрининга. ФКС

Российский журнал

недостаточно безопасна и для людей, считающих себя здоровыми, в качестве метода скрининга [12].

Имеются неопровержимые доказательства необходимости скрининга с использованием ФКС у людей с повышенным риском развития РТК по семейному анамнезу (синдромы Линча, Пейт- ца–Егерса, Тюрко, семейный ювенильный полипоз, полипоз толстой кишки) [19]. Однако для массового скрининга процедура малоприменима.

РРС никогда не была популярным методом скрининга из-за недоброжелательного отношения к ней пациентов, возможно, вследствие дискомфорта, который сопровождает эту процедуру [3]. Вероятность осложнений при РРС несколько меньше, чем при ФКС. В частности, частота перфорации составляет 0,01% (1 на 10 000) [16]. В то же время чувствительность метода в диагностике РОК по сравнению с чувствительностью ФКС также значительно ниже, так как исследованию при РРС доступны только прямая кишка и дистальная часть ободочной.

Доказано, что около 30% опухолей проксимальной части ободочной кишки не ассоциированы с синхронными опухолями дистальной части кишки. Следовательно, они будут пропущены при скрининге РРС. Сведения о диагностической ценности РРС, по результатам рандомизированных исследований, недостаточны [16, 21].

Подсчитано, что при скрининге посредством РРС пропускается от 25 до 33% опухолей толстой кишки. По данным другой группы ученых, при РРС выявляется не более 50% полипов толстой кишки. Доказано, что для пациентов, у которых при РРС выявлены одиночные полипы диаметром до 5 мм, проведение ФКС неоправданно.

Убедительные сведения о снижении смертности после скрининга путем ФКС или ирригоскопии отсутствуют [15].

Таким образом, в настоящее время недостаточно данных в пользу применения ФКС и РРС для массового скрининга, хотя ФКС необходима для групп риска [19].

Рентгенологические методы диагностики рака толстой кишки. Рентгенодиагностика заболеваний толстой кишки многие годы являлась важнейшим методом исследования при РТК. Рентгенологическая семиотика РТК детально изучена и общеизвестна. Однако, несмотря на то что рентгенологические методы исследования толстой кишки применяются давно, сведения о снижении смертности после скрининга путем ирригоскопии отсутствуют [15].

К сожалению, ирригоскопия может быть выполнена не более чем у 90–95% пациентов. Чувствительность метода в выявлении РТК составляет 85–90%. Стоимость процедуры достаточно высока для скринингового теста.

По сравнению с эндоскопическими методами вероятность осложнений невелика (1 перфорация на 25 тыс. исследований), хотя для популяции

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

6/2001

19

здорового населения этот риск является существенным. Объемные рандомизированные исследования данного метода пока не проводились [16].

Ирригоскопия не всегда оправдывает возлагаемые на нее надежды, в первую очередь из-за недостаточного очищения кишечника. Немаловажен тот факт, что риск многократного длительного рентгеновского облучения окончательно не выяснен [3].

Следует также учитывать рекомендации по ограничению повсеместного неоправданного использования рентгенологического метода исследования, особенно на территории, пострадавшей в результате аварии на Чернобыльской АЭС. В докладе экспертов Научной группы ВОЗ по показаниям к основным рентгенологическим исследованиям и их ограничению указывается, что «обычное исследование желудочно-кишечного тракта с барием применяется чрезмерно широко, и ... рекомендуется воздерживаться от таких исследований» [10].

Компьютерная томография (КТ) редко применяется для исследования толстой кишки, так как обладает низкой точностью при идентификации ранних стадий злокачественных новообразований.

Средняя чувствительность диагностики опухолей толстой кишки при КТ-исследовании составляет приблизительно 70%. Чувствительность КТ для обнаружения злокачественной лимфаденопатии при заболевании ободочной кишки – примерно 45%.

Таким образом, КТ должна применяться при невозможности выполнения типичных методов исследования (ФКС, ирригоскопия) и массивном экстраорганном росте для решения вопроса об операбельности опухоли. В других случаях применение КТ не является рациональным ввиду высокой лучевой нагрузки и низкой выявляемости РТК.

Итак, методы диагностики РТК не всегда обеспечивают в клинической практике точность, удобство и безопасность его выявления при приемлемых экономических затратах и доступности.

Онкомаркеры и методы молекулярного генетического анализа. Исследование уровня различных онкомаркеров при опухолях толстой кишки является одним из приоритетных направлений в диагностике и лечении РОК. В то же время имеющиеся данные пока недостаточны для широкого внедрения в практику этих показателей в качестве скрининговых тестов.

Сразу после открытия карциноэмбрионального антигена (КЭА), относящегося к онкофетальным антигенам, его определение рассматривали как многообещающий метод диагностики РТК. Однако позднее оказалось, что уровень КЭА повышен при многих других заболеваниях.

Доказано, что уровень КЭА увеличен у 60–90% больных РТК, у 50–80% – раком поджелудочной железы, у 25–50% – раком желудка и

молочной железы, а также у 20% курильщиков. Содержание КЭА также повышено при гепатитах, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона.

Кроме того, эффективность теста КЭА неодинакова на разных стадиях РТК. Тест высокочувствителен при метастазировании опухоли, но не на начальных стадиях заболевания [12].

В процессе канцерогенеза участвуют несколько групп генов: ген АРС (adenomatosis polyposis coli), онкогены K-ras и N-ras, ген р53, DCC-ген (detected in colorectal cancer), DNA MMR-гены (mismatch repair).

Ген АРС расположен в длинном плече 5-й хромосомы. Он ответственен за угнетение апоптоза и стимуляцию пролиферации эпителия. При семейном аденоматозном полипозе мутация гена АРС наблюдается в 80% случаев.

Трансформирующие гены семейства ras расположены в хромосоме 12 (K-ras) и хромосоме 1 (N-ras). Мутации этих генов обнаруживаются у 50% больных РТК. При этом поток воздействий, активирующих пролиферацию клетки, не блокируется и происходит ее непрерывное деление.

Ген р53 в норме тормозит клеточную прогрессию и трансформацию. Его мутация исключает возможность репарации ДНК, а также апоптоза клетки. Мутация этого гена обнаруживается в 75% случаев колоректального рака. Считается, что экспрессия данного гена является маркером неблагоприятного прогноза для больных РТК.

Ген DCC отвечает за процессы клеточной адгезии. При снижении его экспрессии наблюдается рассеивание опухолевых клеток. Частота мутаций данного гена при РТК достигает 70%.

Мутация DNA MMR-генов приводит к снижению процессов репарации в клетках. Их структура нарушена в 15% случаев наследственного неполипозного колоректального рака.

Мутации гена APC приводят к семейному аденоматозному полипозу.

Заболевания с наследственными генетическими дефектами генов K-ras, p53 и DCC неизвестны. Их мутации являются приобретенными в процессе жизни. Некоторые авторы рассматривают определение мутировавших генов как возможность первичной профилактики РТК в будущем, хотя этот вопрос полностью не изучен. Замещение или подавление мутированных генов составляет перспективное направление в профилактике и лечении РТК, однако оно находится в стадии эксперимента [2, 4].

Определение мутации гена K-ras по экспрессии его белка в образцах кала пациента является многообещающим направлением скрининга РТК, но пока доступная для широкого применения методика отсутствует. В то же время не удалось установить корреляционную связь между мутацией гена K-ras в образцах опухоли толстой кишки и дальнейшим прогнозом течения болезни.

Определение маркера Ca-19-9 имеет прогнос-

Российский журнал

20

6/2001

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии