6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (56)

5, 2009					Методические рекомендации
	Клинические признаки у пациентов с болезнью Вильсона
Проявления БВ				Симптомы
Печеночная форма	Бессимптомная гепатомегалия
	Изолированная спленомегалия
	Постоянно повышенный уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови
	Жировая печень
	Острый гепатит
	Аутоиммуноподобный гепатит
	Цирроз: компенсированный или декомпенсированный
	Острая печеночная недостаточность
Неврологическая	Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения)
форма	Слюнотечение, дизартрия
	Ригидная дистония
	Псевдобульбарный паралич
	Вегетативная дистония
	Мигренеподобные головные боли
	Бессонница
	Припадки
Психиатрическая	Депрессия
форма	Невротическое поведение
	Изменения личности				RU
	Психоз
Другие системы	Офтальмология: кольца Кайзера–Флейшера
	Дерматологические изменения: язвы			.
	Патология почек: аминоацидурия и нефролитиаз
	Патология скелета: ранний остеопороз и артрит
	Кардиомиопатия, нарушения ритма
	Панкреатит
	Гипопаратиреоидизм
	Менструальные нарушения; бесплодие; повторные выкидыши
генетическое исследование с использованием гап			ной гемолизом. На БВ может указывать слабо
		.M
лотипирования или прямого анализа мутаций.-VESTIвыраженный гемолиз при отсутствии клиниче-
Разнообразие	клинических проявлений.		ских признаков заболевания печени. В одном из
		WWW	исследований такой тип гемолиза был выявлен у
Спектр поражений печени, встречающихся при
БВ, показан в таблице. Они могут быть очень			25 из 220 пациентов и проявлялся как единичный
разнообразны – начиная от бессимптомных био-			острый эпизод с последующим рецидивировани-
химических отклонений и заканчивая острой пече-			ем или представлял собой хронический процесс.
ночной недостаточностью. У детей симптоматика			В Японии в исследовании 283 больных, страдав-
может полностью отсутствовать. Гепатомегалия			ших БВ, только у 3 был выявлен изолированный
или повышение активности сывороточных ами-			острый гемолиз, но он отмечался и у четверти
нотрансфераз могут выявляться случайно.			пациентов с жалобами на желтуху. Пациенты с
Некоторые пациенты переносят кратковре-			подтвержденной БВ и жалобами на желтуху в
менное заболевание, сходное с острым вирусным			прошлом также могли переносить эпизоды гемо-
гепатитом, у других симптомы не отличимы от			лиза.
таковых при аутоиммунном гепатите. В опреде-				Больные с выраженным аутоиммунным гепа-
ленном проценте случаев регистрируются только			титом, выявленным в детстве, или взрослые с
изменения в биохимических показателях или			подозрением на аутоиммунный гепатит, которые
гистологические признаки стеатоза при биопсии			плохо поддаются терапии, должны быть тща-
печени. У многих пациентов отмечаются симпто-			тельно обследованы на предмет БВ, поскольку
мы хронического заболевания печени и имеются			повышенный уровень сывороточных иммуногло-
доказательства компенсированного или деком-			булинов и неспецифических аутоантител обнару-
пенсированного цирроза. Иногда может наблю-			живается при обоих заболеваниях.
даться изолированная спленомегалия, вызван-				Неврологические симптомы при БВ обычно
ная умеренным ЦП с портальной гипертензией.			проявляются позже, чем поражение печени. Чаще
БВ может проявиться также острой печеночной			всего это происходит на третьем десятилетии
недостаточностью с гемолитической анемией и			жизни, но может возникнуть и в детстве (рис. 2).
отрицательной пробой Кумбса, острой почечной			У детей встречаются ранние умеренные признаки
недостаточностью. У некоторых больных воз-			БВ – изменения поведения, отставание в учебе
можны преходящие	эпизоды желтухи, вызван-		или неспособность выполнять координационные

81

Методические рекомендации								5, 2009
		Уровень ЦПН в сыворотке крови; количество меди в суточной моче; исследование с помощью щелевой лампы
Наличие колец КФ				Наличие колец КФ			Кольца КФ отсутствуют	Кольца КФ отсутствуют
ЦПН≥20 мг/дл				ЦПН <20 мг/дл			ЦПН<20 мг/дл	ЦПН ≥20 мг/дл
Суточное выделение меди				Суточное выделение меди			Суточное выделение меди	Суточное выделение меди
с мочой >40 мкг				с мочой >40 мкг			с мочой >40 мкг	с мочой ≤40 мкг
							Биопсия печени
Молекулярное							для гистологического исследования
							и оценки содержания меди
исследование
				Диагноз БВ установлен			>250 мкг/г сухого веса	>50 мкг/г сухого веса
							50–250 мкг/г сухого веса
				>250 мкг/г сухого веса			Молекулярное
Если не определимо, биопсия							исследование
печени для гистологического				50–250 мкг/г сухого веса
исследования и оценки
							Диагноз БВ исключен.
содержания меди
							Необходимо проведение
				<50 мкг/г сухого веса
							дифференциальной
							диагностики
							.	или психическими
Рис. 2. Алгоритм диагностики болезни Вильсона у пациентов с неврологическимиRU
­расстройствами с поражением печени или без него
Молекулярное исследование означает подтверждение гомозиготности по одной мутации или определение
двух мутаций, составляющих смешанную гетерозиготность.
*Необходимо убедиться в адекватности сбора суточной мочи. Перевод на международную систему единиц:
ЦПН <20 мг/дл или 0,2 г/л; суточное выделение меди с мочой >40 мкг или 0,6 ммоль. Нормальный уровень
ЦПН в различных лабораториях может варьировать
						-VESTI
действия. Может изменяться почерк – напомина-							и быть диагностирована, может быть меньше или
ет мелкий и неразборчивый почерк при болезни							больше того, что принято считать. Обычно он
						.M	варьирует от 5 до 35 лет. Все чаще БВ с атипич-
Паркинсона (микрография). Другими частыми
симптомами		при	неврологическом		поражении		ной симптоматикой наблюдается у детей моложе
являются тремор, отсутствие моторной коор-							2 лет. Имеется сообщение о развитии ЦП у 3-
динации,	слюнотечение,			дизартрия,		дистония	летних и об острой печеночной недостаточности
и спастичность. В связи с псевдобульбарным							у 5-летних детей. Наиболее пожилым больным,
параличом может отмечаться преходящая дис-							у которых диагноз БВ подтвержден обнаруже-
фагия, в	тяжелых		случаях с риском			развития	нием мутаций АТР7В с помощью молекулярных
				WWW			исследований, было 70 и более лет. В основном
аспирации. Иногда наблюдается вегетативная
дистония. В редких случаях – мигрень и бессон-							диагноз БВ рассматривается у пациентов моложе
ница. Психиатрические симптомы кроме поведен-							40 лет, при конкурентных неврологических или
ческих изменений включают в себя депрессию,							психиатрических симптомах, гистологических и
тревожность и даже психоз. У многих пациентов							биохимических изменениях, позволяющих пред-
с неврологической или психиатрической симпто-							положить наличие данного заболевания; у лиц
матикой может присутствовать ЦП, но чаще всего							старшего возраста требуется проведение дальней-
проявлений поражения печени нет.							ших исследований.
Помимо		неврологических и психиатрических					Кольцо Кайзера–Флейшера. Этот сим-
симптомов у пациентов с БВ возможна другая							птом свидетельствует о накоплении меди в дес-
серьезная внепеченочная патология: поражение							цеметовой оболочке радужки глаза. При прямом
почек (аминоацидурия и нефролитиаз), аномалии							исследовании кольцо КФ представляет собой
двигательной системы (ранний остеопороз, арт-							полоску золотисто-коричневого пигмента около
риты), кардиомиопатия, панкреатит, гипопарати-							лимба роговицы. С помощью щелевой лампы
реоидизм, бесплодие и повторные выкидыши.							опытный офтальмолог может выявить его у боль-
Возрастные особенности. Исключая слу-							шинства рассматриваемой категории больных.
чаи отсутствия симптомов у детей больного БВ,							Этот симптом не полностью специфичен для БВ,
возраст, при котором болезнь может проявиться							так как может наблюдаться при хронических

82

5, 2009	Методические рекомендации

холестатических заболеваниях (редко), а также				при применении радиоиммунных методов в кли-
у детей с неонатальным холестазом. Статистика				нической практике содержание ЦПН часто быва-
свидетельствует, что кольца КФ присутствуют				ет завышенным, так как эти методы не различают
только у 44–62% больных с поражением печени				холоцерулоплазмин и апоцерулоплазмин.
в момент установления диагноза БВ. У детей с				Таким образом, концентрацию ЦПН в качест-
признаками заболевания печени они, как пра-				ве диагностического критерия трудно интерпре-
вило, не обнаруживаются. Указанный симптом				тировать. Данный показатель повышается за счет
практически всегда встречается у пациентов с				острого воспаления и в состояниях, связанных с
неврологической симптоматикой, но даже в этом				гиперэстрогенемией (например, при беременно-
случае у 5% больных он отсутствует.				сти, применении эстрогенов в терапевтических
При БВ может быть выявлена и другая				целях и при использовании некоторых оральных
офтальмологическая патология, в частности ката-				контрацептивов).
ракта, определяемая с помощью щелевой лампы и				Уровень церулоплазмина очень низок в младен­
представляющая собой признак отложения меди				ческом возрасте (до 6 месяцев), затем в раннем
в хрусталике. Такая катаракта не вредит зрению.				детстве он начинает превышать нормальные значе­
При успешном медикаментозном лечении или				ния у взрослых (приблизительно 300–500 мг/л),
трансплантации печени кольца КФ и катаракты				а затем снижается. При БВ содержание ЦПН
постепенно исчезают, хотя этот эффект не корре-				обычно понижено, но такие же значения можно
лирует с разрешением клинической симптомати-				наблюдать и при некоторых других патологи-
ки. Рецидив офтальмологических проявлений БВ				ческих процессах с выраженной кишечной или
у пролеченного пациента предполагает неэффек-				почечной потерей белка, при тяжелых терминаль-
тивность терапии.				ных стадиях заболевания печени любой этиоло-
				гии или при некоторых редких неврологических
				болезнях. О низком уровне ЦПН и/или панцито-
Диагностические исследования				пении у больных.RUс дефицитом меди сообщалось в
Биохимические анализы. При БВ в основ-				случаях, когда в состав парентерального питания
ном наблюдается патологическая активность				не были добавлены микроэлементы, а также при
аминотрансфераз в сыворотке крови – алани-				болезни Менкеса (генетического заболевания,
наминотрансферазы (АлАТ) и аспартатами-				связанного с Х-хромосомой и выражающегося
нотрансферазы (АсАТ). У многих пациентов				в нарушении транспорта меди за счет мутаций
степень ее повышения невысока и не отражает				АТР7А). У пациентов с редким состоянием аце-
		.M
тяжесть поражения печени.			-VESTIрулоплазминемии отсутствие белка всецело обу-
Церулоплазмин. Этот белок, 132-kDa, син-				словлено мутациями в гене церулоплазмина на
	WWW			хромосоме 3, но у них определяется гемосидероз,
тезируется преимущественно в печени и пред-
ставляет собой реагент острой фазы заболева-				а не накопление меди.
ния. Большая часть вещества секретируется в				Концентрация ЦПН менее 200 мг/л (менее
циркуляцию из гепатоцитов в виде переносящего				20 мг/дл) – хотя в различных лабораториях
медь белка, содержащего 6 атомов меди на одну				могут применяться разные нормы – считается
молекулу церулоплазмина (холоцерулоплазмин).				соответствующей диагнозу БВ, особенно при
В остающейся части белка меди нет (апоцеруло-				наличии колец КФ. Проспективные исследова-
плазмин).				ния с определением только этого параметра в
ЦПН, представляющий собой феррооксидазу,				качестве скринингового теста при заболеваниях
является главным переносчиком меди в системе				печени показали, что его субнормальные величи-
кровообращения, отвечающим за 90% транспорта				ны имеют очень низкую позитивную прогностиче-
данного микроэлемента у здорового человека.				скую значимость. Из 2867 пациентов лишь у 17
Церулоплазмин – это оксидаза оксида азотной				определялись субнормальные показатели ЦПН и
кислоты, влияющая на гомеостаз оксида. Он				только у одного была диагностирована БВ.
действует в роли оксидазы на такие вещества,				Другие недавно опубликованные сообщения
как p-фениламин диамид и о-дианизидин, что				также указывают на ограниченные возможности
обосновывает необходимость ферментативного				данного теста для постановки диагноза. В одной
исследования белка. Уровень ЦПН в сыворотке				из работ описываются 12 из 55 пациентов с БВ,
крови можно определять также ферментативным				у которых отмечался нормальный уровень ЦПН
методом, оценивая медьзависимую активность				при отсутствии колец КФ. Еще в одном иссле-
оксидазы по отношению к вышеперечисленным				довании у 6 из 22 больных содержание этого
веществам. Его можно измерять и с помощью				белка было выше 170 мг/л (выше 17 мг/дл) и
антителозависимых методов, таких как радио-				у 4 из них отсутствовали кольца КФ. В одном
иммунный метод, радиальная иммунодиффузия				из педиатрических исследований у 3 из 26 детей
или нефелометрия. Результаты этих анализов в				уровень ЦПН превышал 150 мг/л (15 мг/дл), а в
основном расцениваются как эквивалентные,			но	другом, проведенном ранее, у 10 из 28 детей с БВ

83

Методические рекомендации

5, 2009

данный показатель был ≥200 мг/л (20 мг/дл).		трации не связанной с церулоплазмином меди в
Тем не менее, большинство авторов, основываясь		качестве диагностического теста является то, что
на сообщениях по БВ за несколько десятилетий,		достоверность получаемых при этом результатов
начиная с середины 1950-х годов, указывают, что		зависит от адекватности применяемых для рас-
у 90–100% таких больных концентрация ЦПН		четов методов. Если измерение уровня меди в
находится в субнормальном диапазоне. Более		сыворотке крови выполнено неточно или (в более
того, использование рассматриваемого показателя		частой ситуации) при измерении содержания
для диагностики БВ осложняется перехлестом с		церулоплазмина			переоценивается		количество
некоторыми гетерозиготами. Приблизительно у		холоцерулоплазмина, тогда показатель меди, не
20% гетерозиготов отмечается снижение сыворо-		связанной с ЦПН, не может быть интерпретиро-
точного уровня ЦПН.		ван, поскольку может иметь негативное значение.
Мочевая кислота. При ранних клинических		Бóльшую роль он может играть при мониторинге
проявлениях поражения печени или нервной сис-		пациентов в фармакологических исследованиях,
темы содержание мочевой кислоты в сыворотке		чем при диагностике БВ. Падение уровня меди,
крови может быть снижено за счет ассоциирован-		не связанной с ЦПН, ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л)
ной дисфункции почечных канальцев (синдром		свидетельствует о системной ее недостаточности,
Фанкони). Доказательств для определения про-		которая может развиваться у лиц, получающих
гностической значимости этого факта в настоящее		длительное лечение.
время недостаточно.		Выделение меди с мочой. Для диагностики
Уровень меди в сыворотке крови. Хотя		БВ и проведения мониторирования может ока-
БВ представляет собой заболевание, связанное		заться полезным определение количества меди,
с перегрузкой медью (что включает в себя вне-		выделяемой с мочой за сутки. Суточная мочевая
дрение ее в церулоплазмин) уровень микроэле-		экскреция отражает количество меди, не связан-
мента в сыворотке крови обычно снижен пропор-		ной с церулоплазмином, в системе кровообраще-
	-VESTI
ционально снижению уровня церулоплазмина.		ния. Исходные.RUисследования мочи могут предос-
У пациентов с тяжелым поражением печени кон-		тавить полезную диагностическую информацию,
центрация меди может оставаться в нормальных		поскольку медь не откладывается в выделитель-
пределах, несмотря на снижение содержания		ной системе и выводится полностью. В однократ-
ЦПН. В условиях острой печеночной недостаточ-		ных анализах мочи по сравнению с суточными
ности, вызванной БВ, количество меди в сыво		отмечается высокая степень вариабельности, что
ротке крови может быть значительно повышено		не дает	возможности использовать эти данные.
	.M	Объем суточной мочи и общее количество в ней
вследствие резкого высвобождения металла из
тканей.	WWW	креатинина позволяют оценить полноту выде-
Нормальный или повышенный сывороточный		ления	меди.	Традиционно		нормой,	принятой
уровень меди при сниженном уровне церуло-		в диагностике БВ, считается показатель более
плазмина указывает на увеличение содержания		100 мкг/сут (более 1,6 ммоль/сут) у пациентов
меди, не связанной в крови с ЦПН. Определение		с наличием симптоматики заболевания. В недав-
данного показателя было предложено как диагно-		но проведенных исследованиях установлено, что
стический тест на БВ. У большинства нелеченных		исходные суточные величины могут быть ниже
пациентов он выше 25 мкг/дл (250 мкг/л) при		100 мкг/сут		у	16–23% первичных		пациентов
норме менее 15 мкг/дл (или 150 мкг/л). Уровень		с БВ. Референтные значения для нормального
меди, не связанной с ЦПН, обычно оценивается		суточного выведения меди				с мочой	варьируют
по значениям обоих показателей. Количество свя-		в различных лабораториях. Во многих из них
занной меди составляет приблизительно 3,15 мкг		уровень 40 мкг/сут (0,6 ммоль/сут) расценива-
на миллиграмм церулоплазмина.		ется как верхний лимит нормы. Вероятно, это
Таким образом, количество несвязанной меди		является пороговым значением для постановки
представляет собой разницу между ее концентра-		диагноза.
цией в микрограммах на децилитр и содержанием		Интерпретация показателя суточного выведе-
церулоплазмина в миллиграммах на децилитр,		ния меди с мочой может оказаться сложной из-за
умноженную на 3 (в Международной системе		перехлеста клинических проявлений при других
единиц медь и церулоплазмин измеряются «на		поражениях печени и у гетерозиготов, у которых
литр»; фактор конверсии не изменяется, но нор-		также могут отмечаться изменения данного кри-
мальное референтное значение составляет менее		терия. Больные с подтвержденным хроническим
150 мкг/л). Уровень меди, не связанной с ЦПН,		поражением печени (включая аутоиммунный
может повышаться при острой печеночной недос-		гепатит) могут иметь исходный уровень суточного
таточности любой этиологии (не только при БВ).		выделения меди с мочой порядка 100–200 мкг/сут
Он может быть повышен также при хроническом		(1,6–3,2 ммоль/сут). В одном из исследований
холестазе и в случаях отравления медью.		у 5 из 54 пациентов с хроническим заболевани-
Главной проблемой при определении концен-		ем печени экскреция меди				с мочой	превышала

84

5, 2009	Методические рекомендации

100 мкг/сут. О наличии перехлеста сообщалось		(или часть его) должен быть высушен за ночь
также у детей с аутоиммунным гепатитом.		в вакуумной печи или, что предпочтительнее,
Определение выведения меди с мочой при при-		немедленно заморожен для передачи в соответ-
менении D-пеницилламина может быть полезным		ствующую лабораторию. Для проведения иссле-
дополнительным диагностическим тестом. Такое		дования могут быть применены также образцы,
исследование было стандартизировано только в		хранящиеся в парафине.
педиатрии: 500 мг D-пеницилламина вводилось		Главной проблемой установления диагности-
орально в начале исследования и повторно через		ческой ценности определения концентрации меди
12 ч во время сбора суточной мочи вне зависи-		в паренхиме печени является то, что в терми-
мости от массы тела. По сравнению с другими		нальных стадиях БВ распределение металла в
заболеваниями печени (аутоиммунный гепатит,		органе часто негомогенно. В тяжелых случаях
первичный склерозирующий холангит, острая		заболевания узлы, в которых гистохимически
печеночная недостаточность) при выделении с		медь отсутствует, располагаются рядом с цирро-
мочой меди более 1600 мкг/сут четко дифферен-		тическими узлами, изобилующими медью. Таким
цируется наличие БВ. Недавнее исследование,		образом, уровень меди может быть недооценен по
посвященное эффективности этого теста у детей,		причине взятия неудачного образца паренхимы.
показало его полезность при остром заболева-		В педиатрических исследованиях было показано,
нии печени у пациентов с БВ (чувствительность		что такая ошибка достаточно часто делает данный
92%). Однако этот тест малоэффективен для		метод недостоверным у пациентов с циррозом и
исключения диагноза БВ у асимптомных детей		клинически подтвержденной БВ. В целом точ-
больного (чувствительность составила только		ность метода повышается при адекватном раз-
46%). В других работах предсказательное значе-		мере биоптата (рекомендуемая длина 1–2 см).
ние величины 25 ммоль/сут расценено как менее		Технических	проблем получения	биопсийного
100%. Этот тест использовался также у взрослых,		материала у пациента с декомпенсированным ЦП
но в различных работах применялись разные		или тяжелой.RUкоагулопатией можно избежать при
дозы D-пеницилламина и режим его введения.		использовании трансъюгулярной биопсии. Тем
Определение	исходного уровня выделения	не менее, определение содержания меди в парен-
меди с мочой представляет собой важную, но не		химе очень важно у больных молодого возраста,
единственную часть процедуры скринирования		поскольку у них гепатоцеллюлярная медь рас-
детей пациентов с БВ.		полагается цитоплазматически и, следовательно,
Концентрация меди в паренхиме печени.		не может быть обнаружена с помощью рутинных
	.M
Содержание меди в печени ≥250 мкг/г сухого веса-VESTIгистохимических методов.
остается лучшим биохимическим доказательством		Радиологическое исследование меди. У паци-
	WWW	ентов с БВ и нормальным содержанием церу-
наличия БВ. Тем не менее, этот пороговый уро-
вень часто критикуется как слишком завышенный		лоплазмина	уровень включения радиоактивной
и основанный на относительно небольшом коли-		меди в этот белок значительно снижен по срав-
честве исследований. Работа, в которой рассмат-		нению со здоровыми людьми и гетерозиготами.
ривалось 114 генетически подтвержденных случа-		Неспособность включения меди в плазменный
ев БВ, предполагает пороговый уровень 70 мкг/г		белок внутри гепатоцита отмечается у всех гомо-
сухого веса печени, что при выраженном повы-		зиготных пациентов с БВ. Данное исследование
шении чувствительности метода сопровождается		в настоящее время используется редко из-за
некоторой потерей его специфичности. В другом		трудностей с получением изотопа. Альтернативой
крупном исследовании у всех пациентов содержа-		служит применение 65Cu – нерадиоактивного
ние меди в паренхиме определялось, как мини-		изотопа, который определяется методом спектро-
мум, в 95 мкг/г сухого веса и за исключением		скопии. Этот метод также не считается рутинным
8% больных составляло ≥250 мкг/г. Нормальное		и малодоступен.
содержание меди редко превышает показатель в		Результаты биопсии печени. При БВ наи-
50 мкг/г. Концентрация меди у гетерозиготов,		более ранними гистологическими		изменениями
хотя и бывает часто повышена, но не выходит		в печени служат умеренный стеатоз (микро- и
за пределы 250 мкг/г сухого веса. При длитель-		макроваскулярный), наличие гликогенированных
но протекающих	холестатических заболеваниях	ядер гепатоцитов и фокальный гепатоцеллю-
уровень меди также может превышать эти пока-		лярный некроз. Биопсия печени также может
затели. Существенное увеличение ее содержания		выявить классические гистологические признаки
в паренхиме может быть выявлено и при синдро-		аутоиммунного гепатита. При прогрессировании
мах идиопатического медного токсикоза (напри-		поражения паренхимы может развиваться фиброз
мер, при индийском детском циррозе).		печени с переходом в ЦП. Последний обнаружи-
Для количественной оценки содержания меди		вается у большинства пациентов с БВ в возрасте
сухой биоптат ткани печени помещается в сво-		10–20 лет. Обычно это макронодулярный цир-
бодный от данного металла контейнер. Биоптат		роз, хотя иногда сообщается о микронодулярном

85

Методические рекомендации

5, 2009

поражении печени. У лиц более старшего возрас-	мы. Скрининг ГЦК при БВ не рекомендуется,
та при наличии неврологической симптоматики	поскольку коэффициент «стоимость – эффектив-
цирроз иногда не диагностируется. Однако гисто-	ность» такой процедуры в данной популяции еще
логическая картина печени у них также изменена.	необходимо оценить проспективно, по крайней
В условиях острой печеночной недостаточности у	мере для пациентов с ЦП.
пациентов с БВ при исследовании биоптата выяв-	Неврологические проявления БВ и радио-
ляются гепатоцеллюлярная дегенерация и резкое	логическое исследование головного мозга.
уменьшение функционирующей паренхимы, чаще	Неврологически заболевание может манифести-
всего на фоне цирроза. Апоптоз гепатоцитов –	ровать нарушением моторики с паркинсонически-
наиболее выраженный симптом при острой пече-	ми признаками дистонии, гипертонией и ригид-
ночной недостаточности, вызванной БВ.	ностью (хореальной или псевдосклеротической)
Определение содержания меди в гепатоцитах	с тремором и дизартрией. Иногда возникают
с помощью рутинных гистохимических методов	мышечный спазм, который может привести к
дает разнообразные результаты. На ранних ста-	развитию контрактур, дисфония и дисфагия.
диях заболевания медь располагается в основном	Редко отмечается наличие полинейропатии или
в цитоплазме, связана с металлотионеином и не	вегетативной дистонии. На данной стадии болез-
определяется гистохимически, на более поздних	ни применение магнитно-резонансного исследо-
практически всегда обнаруживается в лизосомах.	вания (МРИ) или компьютерной томографии
Ее содержание различно в цирротических узлах,	(КТ) головного мозга могут выявить структурную
а также в клетках печени на прецирротической	патологию в базальных ганглиях. При КТ чаще
стадии. Отсутствие гистохимически определяемой	выявляется повышение их плотности, а при МРИ
меди не отвергает диагноз БВ, и это исследование	в режиме Т2 – гиперчувствительность в облас-
не имеет большого практического значения для	ти базальных ганглиев. У некоторых больных
диагностики. Связанный с медью белок может	при использовании данных методов выраженная
быть окрашен разными методами, включая рода-	патология.можетRUобнаруживаться до появления
нин или орcеин. Более чувствительная окраска	клинических симптомов.
методом Тиммса с серой не является стандартной.	Неврологическое обследование должно про-
Ультраструктурный анализ образцов печеноч-	водиться у всех пациентов с БВ. В ряде случаев
ной ткани на стадии стеатоза в настоящее время	для оценки неврологического статуса у таких
позволяет выявить специфические изменения в	больных использовалась специфическая шкала
митохондриях. Особые схемы митохондриальной	Хантингтона.
.M
патологии могут обнаруживаться среди членов-VESTIГенетические исследования. В настоящее
семьи, страдающей БВ. Типичными находками	время молекулярные генетические исследования
WWW	стали доступны для применения в клиниче-
являются разнообразие размера и формы мат-
ричного материала, его повышенная плотность и	ской практике, например анализ родословной с
многочисленные включения (в частности, жира	использованием гаплотипов на основе полимор-
и хрупкого гранулярного материала, который	физма гена БВ. Коммерчески это исследование
может быть медью). Наиболее выраженным изме-	доступно в некоторых специализированных лабо-
нением считается увеличение внутриампулярного	раториях. Данный метод требует идентификации
пространства с расширением устья ампул, что соз-	пациента (пробанда) в кругу семьи с помощью
дает впечатление наличия кист. В случае отсутст-	клинических и биохимических методов обследо-
вия холестаза эти изменения можно расценивать	вания. После выявления у пробанда мутации или
как патогномоничные для БВ. При адекватной	гаплотипа в виде ди- и тринуклеотидных повто-
хелатирующей терапии они могут исчезнуть. На	ров вокруг АТР7В таким же способом исследуют-
поздних стадиях болезни присутствуют плотные	ся специфические области ДНК всех ближайших
депозиты меди в лизосомах. Ультраструктурный	родственников для исключения заболевания, его
анализ может оказаться полезным дополнитель-	диагностики или определения	гетерозиготного
ным методом для дифференциальной диагности-	состояния. Может быть проведено также прена-
ки между гетерозиготным носительством и нали-	тальное тестирование, но клиническая значимость
чием заболевания. Однако этот метод, не будучи	этой процедуры ограничена, так как после быст-
стандартным, требует адекватной подготовки,	ро установленного уже после рождения ребенка
поскольку часть биоптата должна быть сохранена	диагноза есть время для назначения лечения.
для выполнения исследования.	Сегодня предпочтительно проведение прямого
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) при	анализа мутаций. Однако интерпретация резуль-
БВ встречается редко, но недавно опублико-	татов этого исследования иногда затруднена в
ванные работы показывают, что частота ее воз-	связи с тем, что большинство пациентов – гете-
никновения выше, чем предполагалось ранее.	розиготы с различными мутациями в каждой
Сообщалось о клиническом случае, когда течение	аллели. На данный момент идентифицировано
БВ осложнилось развитием холангиокарцино-	более 300 мутаций гена АТР7В,	но не все они

86

5, 2009

Методические рекомендации

	вызывают заболевание. Уточнить сведения об				Для постановки правильного диагноза необхо-
	этих мутациях	можно	в Интернете	по адре-	димо проявлять высокую клиническую насторо-
	су www.medgen.med.ualberta.ca/database.html.				женность, поскольку стандартные лабораторные
	Указанный диагностический метод очень важен				методы не всегда позволяют отличить острую
	при обследовании определенных четко очер-				печеночную	недостаточность при		БВ от	того
	ченных популяций, обладающих ограниченным				же состояния, вызванного вирусной инфекци-
	спектром мутаций АТР7В. Они включают в себя				ей или лекарственной токсичностью. По срав-
	жителей Сардинии, испанцев, исландцев, корей-				нению с острой печеночной недостаточностью
	цев, японцев, жителей Тайваня и Канарских				другой этиологии у большинства пациентов с БВ
	островов. Сходные с последней популяцией				отмечается	относительно умеренное повышение
	мутации выявлены в Бразилии. В Восточной				активности сывороточных аминотрансфераз, что
	Европе также отмечается преобладание мутаций				часто приводит к недооценке тяжести состояния.
	H1069Q. Корреляция «генотип – фенотип» при				Сывороточный уровень церулоплазмина обычно
	БВ затруднена из-за большого количества сме-				понижен, однако прогностическая ценность этого
	шанных гетерозиготов и относительного малого				исследования в условиях острой печеночной
	количества гомозиготов.				недостаточности незначительна. Уровень				меди
					в сыворотке крови и ее суточное выделение с
	Дифференциальная диагностика				мочой существенно повышены. К			сожалению,
					во многих	лечебных заведениях		невозможно
	в целевых специфических популяциях
					быстрое получение данных показателей, поэтому
	«Замаскированное»поражениепечени.У паци­
					диагностика должна быть основана на клиниче-
	ентов с БВ, особенно молодых, клинические и				ских проявлениях. Для подтверждения диагно-
	гистологические изменения могут быть практиче-				за может быть использовано выявление колец
	ски неотличимы от таковых при аутоиммунном				Кайзера–Флейшера, но у 50% таких больных они
	гепатите. На предмет наличия БВ необходимо				могут отсутствовать.RU. Быстрая постановка диаг-
	проведение тщательного обследования всех детей				ноза играет очень большую роль, так как этой
	с доказанным диагнозом аутоиммунного гепа-				категории пациентов для выживания требуется
	тита, а также всех взрослых с предполагаемым				экстренная трансплантация печени.
	указанным диагнозом, которые быстро и адекват-				У некоторых больных с острой печеночной
	но не ответили на терапию кортикостероидами.				недостаточностью, вызванной БВ, активность
	У некоторых больных БВ отмечается улучшение				АсАТ в сыворотке крови может быть выше, чем
	при применении короткого курса кортикосте-VESTIактивность					АлАТ, что потенциально отражает
	роидов в сочетании с соответствующей терапией				повреждение митохондрий. Тем не менее, эти
	основного заболевания. У части пациентов нельзя				показатели достаточно часто и сильно варьируют,
				.M	чтобы служить диагностическим критерием. Чаще
	исключить конкурирующие диагнозы БВ и ауто-
	иммунного гепатита. Стеатоз печени при БВ не				в указанной ситуации отмечается низкая актив-
	так выражен, как при неалкогольной жировой				ность ЩФ, а соотношение ее уровня (в между-
	болезни печени (НЖБП). Тем не менее, у части				народных единицах на литр) и показателя обще-
	пациентов с БВ симптомы очень напоминают				го билирубина (в миллиграммах на децилитр)
	НЖБП или эти заболевания могут существовать				составляет менее 2. Прогностический индекс,
	независимо у одного и того же больного.				применяемый на момент		постановки диагноза
			WWW		острой печеночной недостаточности у пациентов
	Острая печеночная недостаточность. У боль-
	шинства пациентов с БВ и острой печеночной				с БВ, который оценивает уровень выживаемо-
	недостаточностью имеется характерная клиниче-				сти, основан на показателях общего билирубина,
	ская картина:				АсАТ в сыворотке крови и длительности протром-
	• гемолитическая анемия с отрицательной пробой				бинового времени. Хотя данный индекс адекватно
	Кумбса и признаками внутрисосудистого гемолиза;				оценивает экстремальные случаи заболевания,
	• коагулопатия, не отвечающая на паренте-				он не слишком достоверен при более умеренной
	ральное введение витамина К;				выраженности заболевания. Недавно этот индекс
	• быстрое прогрессирование почечной недос-				был переработан (теперь в него включены также
	таточности;				показатели количества лейкоцитов и уровня аль-
	• относительно небольшое повышение актив-				бумина в сыворотке крови) и, возможно, станет
	ности сывороточных аминотрансфераз (обычно				информационно более ценным.
	менее 2000 МЕ/л) с самого начала клинических				Острая печеночная недостаточность часто слу-
	проявлений;				жит первым клиническим проявлением повре-
	• нормальное	или	субнормальное	значение	ждения печени у пациентов с БВ, однако при
	щелочной фосфатазы (ЩФ) – обычно менее				обследовании у них, как правило, выявляется
	40 МЕ/л;				прогрессирующий цирроз. Предполагается, что
	• соотношение «мужчины – женщины» 2 : 1.				наличие интеркуррентных		заболеваний,		таких

87

Методические рекомендации

5, 2009

как вирусная инфекция и лекарственная ток-	ление активности сывороточных аминотрансфе-
сичность, может дать толчок быстрому про-	раз, содержания альбумина, а также конъю-
грессированию печеночной патологии. Иногда у	гированного и неконъюгированного билируби-
больных с острой печеночной недостаточностью,	на. Измеряется количество меди, выделяемой
вызванной вирусным гепатитом, обнаруживается	с мочой за сутки, а с помощью щелевой лампы
латентная БВ.	– наличие колец Кайзера–Флейшера. Лицам, у
Пациенты с острой печеночной недостаточ-	которых последние не выявляются, но имеются
ностью, вызванной БВ, включаются в высшую	субнормальные показатели ЦПН и изменения
приоритетную группу листа ожидания для транс-	печеночных тестов, показано проведение биопсии
плантации печени по статусу 1А United Network	печени для подтверждения диагноза. Если это
for Organ Sharing независимо от наличия у них	возможно, в качестве первичного скринирования
хронического заболевания печени.	необходимо молекулярное исследование мутаций
Семейное скринирование. Родственники по	гена АТР7В или изучение гаплотипа. Всем лицам
прямой линии вновь выявленного больного с	старше 3–4 лет с выявленными при семейном
БВ должны проходить скрининг на наличие у	скрининге симптомами заболевания должно быть
них заболевания (рис. 3). При этом требуется	назначено лечение.
выявление кратковременных эпизодов желтухи в	Скрининг новорожденных. Определение церу-
анамнезе, заболевания печени и ранней симпто-	лоплазмина в образцах мочи новорожденных или
матики неврологических отклонений. В проце-	в крови методом Гатри может помочь в распозна-
дуру скринирования входят также физикальный	вании БВ. Однако для более точной диагностики
осмотр, определение в сыворотке крови уровней		RU
	рекомендуется применение более тонких методов
меди, церулоплазмина, проведение функциональ-	исследования, включающих иммунологические.
ных печеночных тестов, включающих опреде-	.
-VESTI
.M
WWW

88

5, 2009	Информация

Резюме диссертаций: информация из ВАК России

Н.А. Власова – Особенности клинического течения, патогенеза, профилактики

и лечения желчнокаменной болезни на фоне гиперхолестеринемии.

N.A. Vlasova – Features of clinical course, pathogenesis, prophylaxis and treatment of cholelithiasis on a background of hypercholesterinemia

(The theses for PhD degree)

Цель работы – изучить особенности клиниче-		– «Э+Г» звено (n=68) – больные ЖКБ с I
ского течения и метаболизма холестерина у боль-		(А1: n=35, В1: n=19) и II стадиями (В1: n=9, В2:
ных желчнокаменной болезнью (ЖКБ) на фоне		n=5), получавшие энтеросан по 0,3 мг 3 раза в
гиперхолестеринемии, оценить значение органо-		день за 15–20.RUмин и гепатосан по 0,4 мг (2 кап-
препаратов для профилактики литогенеза.		сулы) 2 раза в день утром за 15–20 мин до еды
Обследовано 246 больных ЖКБ. В зависимо-		и на ночь.
сти от уровня сывороточного холестерина (ХС)		30 пациентов ЖКБ I–II стадий продолжали
были сформированы 2 группы: группу А состави-		прием органопрепаратов в течение 1 года. По
ли 156 больных ЖКБ с гиперхолестеринемией,		окончании курса лечения проводилось контроль-
группу В – 89 больных ЖКБ с нормальным		ное обследование для оценки эффективности тера-
	.M
уровнем ХС. С учетом стадии болезни (I или-II)VESTIпии и оценки отдаленных клинических результа-
в группах А и В были выделены подгруппы: АI		тов.
	WWW	В качестве сравнения обследованы и получа-
– 117 больных ЖКБ I стадии, АII – 39 больных
II стадии с гиперхолестеринемией, ВI – 65 боль-		ли лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг/сут в
ных ЖКБ I стадии и ВII – 24 больных II стадии		течение 2 мес 26 больных ЖКБ I стадии (А1:
без гиперхолестеринемии.		n=6, В1: n=5) и II стадии (А2: n=10, В2: n=5),
Больные обследовались до начала лечения и		сопоставимые с пациентами групп А и В по полу
через 2 мес после. Оценивалась динамика кли-		и возрасту.
нических симптомов, эхографических изменений		Контрольная группа включала 28 практически
желчного пузыря, печени, показателей билиарной		здоровых лиц, у которых после полного клиниче-
моторики, в частности сократительной функции		ского обследования не выявлено патологии орга-
желчного пузыря (СФЖП), параметров желчи,		нов пищеварения и сердечно-сосудистых заболева-
липидного спектра сыворотки крови, содержания		ний, обусловленных атеросклерозом.
короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в		Группу А составили больные с анамнезом забо-
сыворотке крови и кале и его бактериологического		левания от 3 до 8 лет (в среднем 5,3±2,5 года)
исследования. Больные получали органопрепара-		и средним возрастом 44,4±8,2 года. В группе В
ты энтеросан и гепатосан в течение 2 мес.		средний возраст составил 46,4±8,6 года, анамнез
В зависимости от варианта терапии больные		болезни – 8,7±3,5 года (от 4 до 12 лет).
были разделены на звенья:		Кроме того, проводились физикальное обследо-
– «Э» звено (n=77) – больные ЖКБ с I (А1:		вание, биохимическое исследование крови, ульт-
n=38, В1: n=21) и II стадиями (А2: n=10, В2:		развуковое исследование (УЗИ) органов брюшной
n=8), получавшие энтеросан по 0,3 мг 3 раза в		полости, бактериологическое исследование кала,
день за 15–20 мин до еды;		этапное хроматическое дуоденальное зондирова-
– «Г» звено (n=75) – больные ЖКБ с I (А1:		ние, исследование содержания метаболитов тол-
n=38, В1: n=20) и II стадиями (В1: n=10, В2:		стокишечной микрофлоры – короткоцепочечных
n=7), принимавшие гепатосан по 0,4 мг (2 капсу-		жирных кислот в кале и сыворотке крови.
лы) 2 раза в день утром за 15–20 мин до еды и		Наиболее неблагоприятной по течению и про-
на ночь;		гнозу является ЖКБ, ассоциированная с гипер-

89

Информация						5,	2009
холестеринемией. К особенностям клинического	ние гепатосана и энтеросана, превосходившее по
течения болезни относятся: более раннее камнеоб-	указанным эффектам препараты урсодезоксихоле-
разование у лиц обоего пола, увеличение частоты	вой кислоты.
камнеобразования у мужчин, преобладание числа	Применение	органопрепаратов			у	больных
мужчин со сформированными конкрементами с	ЖКБ с гиперхолестеринемией сопровождалось
повышенным индексом массы тела.	гипохолестеринемическим и гиполипидемическим
У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией,	действием, наиболее выраженным при приеме
по данным УЗИ, чаще выявлялись холестероз	гепатосана и его сочетании с энтеросаном.
желчного пузыря, билиарный сладж (БС) в виде	Наибольшим	корригирующим			действием		на
эхонеоднородной и замазкообразной желчи, зна-	билиарную недостаточность, литогенные нару-
чительное снижение СФЖП при нагрузочной	шения желчи, атерогенные сдвиги показателей
пробе и развитие стеатоза печени, чем при ЖКБ	крови, моторно-эвакуаторную функцию желчного
без нарушений липидного спектра крови.	пузыря, качественный состав кишечной микробио-
Изменения качественного состава желчи у	ты и ее метаболическую активность, влияющих на
больных ЖКБ с гиперхолестеринемией характе-	энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот,
ризовались достоверным повышением уровня ХС,	обладает комбинированный прием гепатосана и
снижением содержания фосфолипидов, уменьше-	энтеросана, у которых указанные эффекты прояв-
нием уровня холевой кислоты и ее суммарного	ляются сильнее, чем у препаратов урсодезоксихо-
дебита с развитием билиарной недостаточности I и	левой кислоты.
II степени у 92,2% больных по сравнению с уров-	При экспериментальной пищевой гиперхолесте-
нем этих показателей у больных без гиперхолесте-	ринемии у животных выявлено повышение актив-
ринемии. Во II стадии заболевания указанные раз-	ности микросомальной 7-a-ХС-гидроксилазы, что
личия нивелировались, что свидетельствовало о	свидетельствовало		об	ускорении	катаболизма
значимости нарушенного липидного состава желчи	холестерина и приводило к усилению желчеге-
для инициации процесса холелитиаза и перехода	неза, снижению.RUуровня экспрессии гена Hmgcr,
болезни из I во II стадию.	отражавшего параллельное ограничение скорости
У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией зна-	синтеза ХС в гепатоцитах. Действие гепатотроп-
чимо нарушалась энтерогепатическая циркуляция	ных лекарственных препаратов на модели экс-
желчных кислот и ХС, что проявлялось сово-	периментальной гиперхолестеринемии у живот-
купным изменением состава КЖК в различных	ных сопровождалось дополнительной активацией
биосубстратах. В кале определялось повышенное	7-a-ХС-гидроксилазы и гипохолестеринемическим
.M
содержание пропионовой и масляной кислот, -ука VESTIэффектом, который			убывает в ряду			гепатосан
зывавшее на увеличение количества анаэробных	– карсил – энтеросан.
WWW	Повышенный уровень ХС сыворотки крови
популяций микроорганизмов, участвовавших в
дегидроксилировании желчных кислот: преобла-	может служить основанием для углубленного
дал дисбиоз II и III степени (по данным микро-	обследования больных с целью выявления латент-
биологического исследования). В сыворотке крови	ного течения холелитиаза, диспансерного наблю-
снижалось содержание пропионовой кислоты и	дения за больными ЖКБ с физико-химической
возрастал уровень масляной кислоты, свидетельст-	стадией холелитиаза и профилактики камнеобра-
вовавшие о нарушении утилизации данных мета-	зования.
болитов гепатоцитами. Нарушения энтерогепати-	Диссертация на соискание ученой степени док-
ческой циркуляции желчных кислот усугублялись	тора медицинских наук выполнена в ГОУ ВПО
нарастанием стадии ЖКБ.	«Башкирский государственный медицинский уни-
Лечение гепатосаном и энтеросаном больных	верситет Федерального агентства по здравоохра-
ЖКБ приводило к повышению СФЖП, снижению	нению и социальному развитию».
литогенности желчи, регрессу БС и уменьшению	Научные консультанты: доктор медицинских
степени билиарной недостаточности. Наибольшее	наук, профессор В.А. Максимов, доктор медицин-
нормализующее действие на качественный состав	ских наук, профессор А.Ж. Гильманов.
кишечной микробиоты, ее метаболическую актив-	Дата защиты: 18.02.2008 на заседании дис-
ность и на энтерогепатическую циркуляцию желч-	сертационного	совета		Д 121.001.01		при ФГУ
ных кислот оказывало комбинированное назначе-	«Учебно-научный медицинский центр Управления
	делами Президента РФ».

90