выделены следующие 6 групп осложнений: тяжелые местные и общие реакции; осложнения со стороны центральной нервной системы; осложнения, вызванные инокуляцией вируса вакцины на кожу и слизистые; аллергические сыпи; пленчатые ангины; совместное течение вакцинального процесса и различных интеркурентных заболеваний.
Анализируя причины поствакцинальных осложнений, В.П. Брагинская с соавторами не считают основной, наиболее частой причиной возникновения осложнений несоблюдение инструкции при оспопрививании.
Ю.А. Якунин и соавт. предложили классифицировать поствакцинальные поражения центральной нервной системы на три типа:
1.Реакции, возникающие со стороны нервной системы как следствие воздействия токсико-инфекционного фактора, ограничивающиеся кратковременными нарушениями сосудистой циркуляции, сочетающиеся с гипоксическими поражениями коры и подкорковых узлов. Этот тип поражения обозначается ими как острая энцефалопатия и характеризуется кратковременными нарушениями нервных функций.
2.Расстройства, возникающие со стороны головного мозга вследствие развивающегося серозного воспаления без отчетливых инфильтративных явлений, но обычно с геморрагическим компонентом. В таких случаях, по мнению авторов, возникают энцефалитические реакции с общими или более четкими очаговыми симптомами.
3.Изменения, возникающие со стороны нервной системы, сопровождающиеся выраженными структурными нарушениями, служащие проявлением перивенозного демиелинизирующего
энцефалита.
Нельзя забывать, что термин «энцефалопатия», предлагаемый для обозначения тяжелых нейросиндромов, характеризуется следующей триадой: центральные параличи, изменения интеллекта, эпилептические припадки.
Группировка поствакцинальных осложнений с некоторыми изменениями и дополнениями из зарубежной литературе представлена в таблице 9.
Как указывают В.Н. Бондарев и Е.Я. Войтинская, чрезмерно сильное развитие местного очага сопровождается обычно и явлениями общего порядка - повышением температуры, большей или меньшей выраженностью интоксикации.
51
Таблица 9
Клинико-патогенетическая группировка поствакцинальных реакций и осложнений при иммунизации против оспы
Группировка необычных реакций |
Вид реакции |
и осложнений |
или осложнения |
|
|
Атипичное развитие местной |
а) ускоренная вакцинальная реакция |
вакцинальной реакции |
|
II. Осложнения, патогенетически |
б) замедленная вакцинальная |
связанные с вирусом вакцины |
реакция; |
а) поражение кожи и слизистых |
в) дочерние пустулы; |
оболочек |
|
б) осложнения со стороны |
г) чрезмерно сильная вакцинальная |
центральной и периферической |
реакция |
нервной системы |
|
|
а) инокуляция вируса вакцины на |
|
кожу и слизистые глаз, носа, половых |
|
органов; |
|
б) генерализованная вакцина; |
|
в) вакцинальная экзема , |
|
д) гангренозная вакцина |
|
а) энцефалитическая реакция; |
|
б) энцефалит; |
|
в) менингоэнцефалит; |
|
г) менингомиелит; |
|
д) миелит; |
|
е) полирадикулоневрит (синдром |
|
Гильен-Барре) |
|
а) вакцинальная сыпь; |
|
б) развитие соматических и |
|
инфекционных заболеваний |
|
(пневмония, отит, ангина, |
|
пиелоцистит и др.); |
III. Осложнения, патогенетически |
в) обострение течения хронических |
обусловленные изменением |
заболеваний (хроническая |
реактивности макроорганизма |
пневмония, ревматизм и др.); |
|
г) присоединение вирусной |
|
респираторной или другой инфекции |
|
|
Чрезмерно сильная реакция чаще всего не представляет серьезной угрозы здоровью ребенка и заканчивается выздоровлением. Однако, имея в виду, что поствакцинальным поражениям центральной нервной системы обычно предшествует усиленная местная и общая реакция, мы считаем
52
необходимым во всех случаях гиперергического течения местного воспалительного очага применять, наряду с десенсибилизирующими и противовоспалительными средствами, специфическую противовирусную терапию - противооспенный гамма-глобулин, метисазон.
Поражения кожи и слизистых оболочек, связанные со специфическим действием вируса вакцины, неоднородны по ряду факторов, играющих роль в их патогенезе. Однако основное условие развития этих осложнений - пониженная способность макроорганизма к ограничению инфекции. Из этого вытекает и основная направленность терапии - прежде всего, специфические противовирусные средства (метисазон), наряду с этим, и противовоспалительные и десенсибилизирующие, так как состояние сенсибилизации в ряде случаев, по-видимому, способствует проявлению осложнений, входящих в эту подгруппу.
Все сказанное о подгруппе осложнений с поражением кожи и слизистых относится и к осложнениям со стороны нервной системы. Недаром поражения центральной нервной системы сочетаются часто с генерализованной вакциной. Эти формы являются частным проявлением общего для данного организма явления - пониженной способности локализовать инфекцию. Различные причины, обусловившие конституционную или приобретенную (чаще всего, по-видимому, временную) слабость гематоэнцефалического барьера, становятся предпосылкой для развития этих форм осложнений.
Перенесение вакцинальной инфекции сопровождается изменением реактивности организма ребенка по отношению к ряду других патогенных факторов, вследствие чего вакцинация может явиться причиной обострения или развития заболеваний, не имеющих прямого отношения к вакцинальному процессу. Из этой группы наиболее частым осложнением является вакцинальная сыпь. Пока нет возможности с достаточной полнотой раскрыть механизм этой формы поствакцинального страдания. Однако установлено, что вирус вакцины, как таковой, участия в формировании вакцинальной сыпи не принимает. На это указывают полученные отрицательные результаты вирусологического исследования материалов на вирус осповакцины у детей с вакцинальными сыпями и неэффективность применения метисазона при данной форме осложнения. В генезе повышенной ранимости капилляров значительную роль, повидимому, могут играть аллергические компоненты. В этом случае сыпь можно объяснить как следствие токсического воздействия продуктов распада, поступающих из местного воспалительного очага.
Развитие или обострение имевшихся ранее соматических заболеваний, также наблюдающееся иногда в поствакцинальном периоде,
53
по сути дела, может быть объяснено одной общей причиной - временным изменением реактивности организма ребенка. Формы проявления заболевания или развития обострения хронических страданий в известной мере обусловлены конституционными особенностями тех или иных систем и органов макроорганизма. Имея это в виду, предусматриваются и соответствующие терапевтические меры - общеукрепляющие, десенсибилизирующие средства, наряду с патогенетическим лечением возникшего соматического или инфекционного заболевания.
Клинико-патогенетическая группировка возможных поствакцинальных реакций и осложнений при иммунизации против оспы и вытекающая отсюда клиническая оценка осложненного процесса, при лечении различных случаев, была апробирована на большом числе наблюдений, подтвердивших ее рациональность и право на существование.
Приводим наше наблюдение. Ребенок Л., 1 г. 6 мес., поступил в клинику 23 сентября 1968 г. За 2 недели до поступления ребенку на фоне экссудативного диатеза привита оспенная вакцина. Местная специфическая реакция развивалась типично, с постепенным появлением характерных дженнеровских пузырьков. Общее состояние ребенка оставалось ненарушенным. На 9-й день после вакцинации наступило обострение экзематозного процесса. На лице появились гиперемия, припухлость, мокнутье, типичные оспины, которые в дальнейшем сливались между собой, лопались. Изъязвленная поверхность покрылась сплошной коркой. В последующем везикулезно-пустулезная сыпь появилась на коже туловища и конечностей. Температура повысилась до 38,5оС, появились слабость, вялость.
При поступлении состояние ребенка тяжелое, лицо покрыто множественными, местами сплошными корками желтовато-бурого цвета; имеются пустулезные элементы с вдавлением в центре. Веки отечны, открываются с трудом. Отмечается отек в области шеи, затрудняющий пальпацию шейных лимфатических узлов. Пустулезные элементы диаметром 5-6 мм округлой формы, с пупковидным вдавлением в центре имелись на коже передней поверхности грудной клетки, рук и левого коленного сустава. Кровь при поступлении: Эр. 2,96*1012/л, Нb. 50г/л, лейкоциты 6,0*109/л, формула: эозинофилы-1%, палочкоядерные - 1%, сегменто-ядерные - 41%, лимфоциты - 54%, моноциты - 3%; СОЭ 17 мм/ч.
Клинический диагноз: вакцинальная экзема на фоне экссудативного диатеза.
Лечение: пенициллин и стрептомицин внутримышечно, димедрол и глюконат кальция внутрь, витаминотерапия, противооспенный гаммаглобулин по 2 мл через 8 часов (всего 18 мл) внутримышечно, местно -
54
мазевые повязки.
На третий день пребывания в стационаре температура нормализовалась, состояние ребенка улучшилось. Постепенно изъязвленная поверхность покрылась корками, которые отпадали медленно. Ребенок выписан в удовлетворительном состоянии.
Если учесть, что производство вакцины против оспы имеет традиционный способ (классический способ - «телячья» вакцина, и ей конкурирует яичная вакцина), то и частота осложнений может быть различной. Есть мнение, что яичная вакцина имеет колоссальное преимущество в стоимости производства, однако эта дешевизна оборачивается трудоемким процессом освобождения от балластных белков яиц, которые приводят к аллергизации привитого. Если принять во внимание то, что Республика Беларусь не имеет своего вакцинного производства, то приобретение противооспенной вакцины с учетом тендерного отбора может привести к поступлению более реактогенных ее вариантов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данное пособие предназначено не только для информирования студентов о вариантности осложнений при вакцинации, но и для обеспечения устойчивых знаний участкового врача (педиатра, терапевта) в условиях возникновения поствакцинальных реакций и осложнений, особенно в условиях их массового применения (чрезвычайные ситуации).
СПИСОК ПОНЯТИЙ (ГЛОССАРИЙ)
HLA - система HLA (Human Leukocyte Antigens) – комплекс генов гистосовместимости у человека, локализованный на коротком плече хромосомы 6, который индуцирует продукцию молекул (антигенов) HLA. Поскольку ранее были обнаружены сходные комплексы у мышей (Н-2), крупного рогатого скота (BoLA) и др., и они играют центральную роль в совместимости тканей, этим комплексам было дано общее название MHC (Major Histocompatibility Complex) или ГКГС (главный комплекс гистосовместимости) в русской интерпретации. Система HLA (МНС, ГКГС) ответственна за сохранение биологической индивидуальности, определяя возможность и выраженность иммунного ответа на каждое конкретное антигенное воздействие (см. Антиген - Презентация антигена). Ключевая роль системы HLA в иммунном ответе позволила дать еще одно функциональное название данной системе – система генов иммунного ответа. Иммуногенетика, возникшая на этой основе, имеет существенное значение для практики (пересадка органов и тканей, прогнозирование ряда заболеваний, управление иммунным ответом, лечение наследственной
55
патологии и др.). ГКГС II класса – чаще употребляют “МНС” II класса
(Major Histocompatibility Compiex). Антигенный пептид может представляться CD4+- клеткам (хелперам) вместе с ГКГС II класса. Молекулы ГКГС II класса экспрессируются лишь на антигенпредставляющих клетках. ГКГС II класса обеспечивают гуморальный иммунный ответ. ГКГС I класса обеспечивают клеточный иммунный ответ. В отличие от ГКГС II класса молекулы ГКГС I класса присутствуют практически на всех клетках организма и фактически любая клетка может стать мишенью для CD8+- лимфоцитов-киллеров, если она экспрессирует измененные антигены, которые встраиваются в имеющиеся на поверхности клетки молекулы ГКГС I класса. Экспрессия измененных антигенов может быть связана с инфицированием клетки вирусом, в связи с мутациями, трансформацией и др.
Агранулоцитоз - резкое снижение количества гранулоцитов, прежде всего, нейтрофилов в периферической крови. Чаще встречается миелотоксический (прием цитостатиков) и иммунный (аллергический) агранулоцитоз.
Адьювант - вещество, которое стимулирует или модифицирует иммунные реакции. Адьювант повышает иммуногенность (степень чужеродности) антигена независимо от его специфичности. Усиление иммунного ответа при использовании адьюванта связано с депонированием антигена и дополнительной стимуляцией вспомогательных звеньев иммунной системы. Наиболее часто используют адьювант Фрейнда: смесь вазелинового масла, ланолина и эмульгаторов с добавлением вакцины БЦЖ (полный адьювант Фрейнда) или без нее (неполный адьювант Фрейнда).
Антиген – вещество, несущее признак генетической чужеродности и вызывающее развитие специфического иммунного ответа. Презентация антигена – пусковой этап, определяющий качество и количество иммунного ответа, поскольку в основе иммунного ответа лежит реакция иммунной системы не на чужое, а на измененное свое. Это достигается путем встраивания пептидов антигена (чужое) в молекулы ГКГС (свое) и представлением этого комплекса иммунной системе. Поскольку щели в молекулах ГКГС имеют определенные размеры, для встраивания туда антигена необходимо предварительное его фрагментирование (процессинг), который и является первым этапом презентации (представления) антигена. Презентация при клеточном и гуморальном иммунном ответе существенно различается. Поскольку молекулы ГКГС I класса, отвечающего за клеточный иммунный ответ, имеются практически на всех клетках организма, процессинг и встраивание фрагментов антигенных пептидов в молекулы ГКГС I класса осуществляется самой
56
клеткой, после чего эта клетка становится доступной для атаки Т-лимфоцитов, осуществляющих эффекторные механизмы клеточного иммунитета. При гуморальном иммунном ответе процессинг и презентация осуществляются антигенпредставляющими клетками (АПК), поскольку молекулы ГКГС II класса, обеспечивающие гуморальный иммунный ответ, имеются только на АПК. АПК представляют комплекс антигенные пептиды – молекулы ГКГС II класса Т- хелперам, которые активируют В-лимфоциты и секрецию ими через стадию плазматических клеток специфических данному антигену антител (иммуноглобулинов).
Антигенспецифические цитотоксические клетки – Т-киллеры, основные эффекторы клеточного иммунного ответа, осуществляющие специфический контактный цитолиз клеток мишеней. В настоящее время основную популяцию этих клеток относят к CD8+ - клеткам.
Антиидиотипические антитела - антитела против идиотипических (идиотип несущих) антител. Идиотип - антигенные детерминанты, локализованные в вариабельных участках полипептидных цепей антител, определяющие специфичность антител против данного антигена. Взаимодействие антител, несущих идиотип с антиидиотипическими антителами, является одним из факторов специфической регуляции иммунного ответа.
Аттенуация - снижение вирулентности возбудителя инфекционного заболевания, достигаемое путем создания условий, неблагоприятных для жизнедеятельности возбудителя, не вызывающих его гибель. Аттенуацию проводят с помощью пассирования возбудителя через иммунный к нему организм, облучением, культивированием при низких и высоких температурах и т.д.
Аутоантитела - специфические антитела против структур собственного организма. Аутоантитела осуществляют защитную функцию (аутоиммунитет) и могут быть основой повреждения собственных тканей (аутоиммунные заболевания).
Аутоиммунитет (от ауто ... и иммунитет) - способность иммунной системы распознавать и атаковать клетки собственного организма. В норме иммунная система не реагирует на клетки и ткани своего организма (см. Толерантность иммунологическая). Аутоиммунитет лежит не только в основе аутоиммунных заболеваний, но может быть связан и с выполнением нормальных физиологических функций, например, с удалением старых и разрушенных клеток.
Базофилы – разновидность гранулоцитов, имеют базофильные гранулы, содержащие биологически активные вещества и ряд ферментов. На поверхности базофилов имеются высоко- и низкоафинные рецепторы к IgE, что, наряду с тучными клетками (тканевыми аналогами базофилов),
57
делает их основными участниками аллергических реакций.
Белки острой фазы – белки класса альфа- и бета-глобулинов, обнаруживаемые в сыворотке крови в острой фазе воспаления (С- реактивный белок, гаптоглобулин, альфа-1-антитрипсин и др.).
Биологически активные вещества (БАВ) – вещества, которые имеют эндогенное происхождение, служат носителями определенной информации и имеют свои рецепторы, эффект их ограничен в пределах клетки или группы клеток, обладают чрезвычайно высокой физиологической активностью. Многие из них (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, ацетилхолин и др.) имеют сходные спектры физиологической активности: изменяют тонус кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры, влияют на проницаемость капилляров, воздействуют на функции секреторных органов, опосредуют ноцицептивные реакции.
Бустерная доза вакцины - это доза, которая вводится после вакцинации для вторичного иммунного ответа, который характеризуется отсутствием латентной фазы и быстрым приростом антител класса IgG (бустер эффект) за счет активации пула В-клеток памяти и трансформации их в антителопродуценты под воздействием ИЛ-2 и ИЛ-10.
Вакцинальный период - это период времени, необходимый для завершения иммунологического ответа на введенные антигены вакцины. Длительность вакцинального период может занимать различное время и зависит как от состава вакцины, так и от индивидуальных иммунологического статуса человека (ребенка). Описан случай возникновения ПВО на 36 день вакцинального периода (при вакцинации против эпидемического паротита), а в целом длительность вакцинального процесса не изучена.
В-клетки – тимусзависимые лимфоциты, которые при связывании антигена и наличии дополнительных сигналов трансформируются в плазматические клетки – продуценты антител. В-клетки выполняют также функцию антигенпредставляющих клеток.
Воспалительные цитокины – цитокины, секретируемые преимущественно, макрофагами и моноцитами. Этим цитокинам принадлежит основная роль в инициации воспалительной реакции. Основные воспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, альфа- и бета-хемокины, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М- КСФ), ИЛ-12, ИФН-гамма, ИЛ-4.
Вторичный иммунный ответ развивается в ответ на повторный контакт антигена, гораздо более эффективный по интенсивности,
58
специфичности клеточных и гуморальных компонентов, скорости развития и длительности существования, требует меньших доз антигена. В основе этих эффектов вторичного иммунного ответа иммунологическая память, которая реализуется клетками памяти (Т- и В-лимфоциты). Особенностями клеток памяти является способность их к рециркуляции и большая продолжительность жизни, а также то, что они находятся в стадии G1 (пресинтетической), чувствительной к воздействию внешних и внутренних факторов, что способствует более быстрому выходу этих клеток в пролиферацию.
Гистамин – один из главных представителей БАВ, участвующих в патохимической стадии аллергических реакций. Физиологические эффекты гистамина: сокращение гладких мышц, гипотензивное действие, увеличение сосудистой проницаемости, участие в желудочной секреции, участие в воспалительной реакции.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) образуется в костном мозге, поддерживает пролиферацию общих гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, юных эритроидных, эозинофильных и мегакариоцитарных предшественников, участвует в активации зрелых моноцитов-макрофагов, гранулоцитов и эозинофилов в процессе воспалительной реакции.
Дегрануляция - исчезновение цитоплазматических гранул (эозинофилы, базофилы, тучные клетки и др.) и выброс их содержимого из клетки.
Дендритные клетки – наиболее известны из них клетки Лангерганса или белые отросчатые эпидермиоциты, локализуются в эпидермисе, при повреждении могут мигрировать в дерму или ближайший лимфоузел. К дендритным клеткам относятся также клетки стромы лимфоидных органов, а также интердигитальные клетки тимуса. Все дендритные клетки практически не способны к фагоцитозу, но обладают очень выраженной антигенпредставляющей активностью, значительно превышающей эту функцию у макрофагов-моноцитов.
ИЛ-1 – интерлейкин (цитокин) продуцируется макрофагамимоноцитами, В-лимфоцитами, стромальными и эпителиальными клетками, обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в инициировании воспаления, участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействия иммунной и нервной систем.
ИЛ-10 – продуцируется моноцитами-макрофагами, Тх2 подавляет активность макрофагов и Тх1, обеспечивает реализацию эффектов Тх2.
ИЛ-12 – продуцируется макрофагами-моноцитами, цитотоксическими Т-лимфоцитами, В-клетками, способствует повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток, играет ведущую роль в обеспечении
59
противовирусной и противоопухолевой защиты.
ИЛ-2 – продуцируются Тх1, NK-клетками, представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, основной медиатор клеточного иммунитета.
ИЛ-3 – продуцируется Тх1, Тх2, тучными клетками, эпителиальными клетками, активирует эозинофилы, тормозит развитие NK-клеток, является ростовым фактором для тучных клеток и способствует усилению продукции ими гистамина.
ИЛ-4 – продуцируется Тх2, тучными клетками, стимулирует дифференцировку наивных хелперов в Тх2, обусловливает пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, способствует развитию гиперчувствительности немедленного типа, обладает противовоспалительным и противоопухолевым эффектами.
ИЛ-5 – продуцируется Тх2, ростовой и дифференцировочный фактор В-лимфоцитов и эозинофилов, усиливает синтез IgA, способствуя местному иммунитету слизистых, стимулирует эозинофилы к защите от паразитарных инвазий.
ИЛ-6 – продуцируется моноцитами-макрофагами, Тх2, стромальными и эпителиальными клетками, участвует в развитии воспаления, регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов.
Иммунная система – функционально взаимосвязанный комплекс органов, тканей, клеток, специфических белков и регуляторных компонентов, обеспечивающих сохранение антигенного постоянства организма и защиту от чужеродных антигенов.
Иммунодефицит – снижение количества структурных компонентов иммунной системы, выявляемое лабораторным путем. Иммунодефицит не всегда сопровождается клиническими проявлениями (иммунной недостаточностью), поскольку при отсутствии востребованности нарушенного звена, человек может быть здоров неопределенно долгое время. Иммунодефицит отражает иммунокомпрометированность данного человека (иммунокомпрометированный хозяин). Определение наличия иммунодефицита играет ведущую роль в выделении групп риска и обосновании на этой основе действенной профилактики, поскольку при прочих равных условиях риск развития патологии у иммунокомпрометированного хозяина больше по сравнению с человеком, у которого иммунокомпрометация отсутствует. Выделяют иммуно-дефициты первичные (чаще врожденные), связанные с генетически детерминированными дефектами одного или нескольких механизмов иммунного ответа; и вторичные (приобретенные), связанные с повреждающим действием факторов внешней среды или эндогенных инициатив.
60