5 курс / Госпитальная педиатрия / Буллезный эпидермолиз

гене, отвечающего за развитие какой-либо формы врожденного буллезного эпидермолиза, встречается у одного человека из 227. Формы с легким течением встречаются с частотой 1:50 000 новорожденных, более тяжелые – с частотой 1:500 000 ежегодно [12].

Распространенность врожденного буллезного эпидермолиза составляет в США 1 на 50 000 новорожденных, в Европе – 1 на 30 000 новорожденных, в частности в Великобритании зарегистрировано около 5000 больных различными формами врожденного буллезного эпидермолиза. Меньше всего случаев заболевания отмечается в Японии (7,8 на 1 млн. новорожденных). Сведения о распространенности заболевания в России отсутствуют. Однако имеются данные по Краснодарскому краю, согласно которым за 9 лет (2000– 2009 гг.) отмечается рост заболеваемости различными формами врожденного буллезного эпидермолиза [13]. По данным фонда БЭЛА (Буллезный эпидермолиз: лечение и адаптация) в бывших странах СНГ (Россия, Украина, Белоруссия, Казахстан) зарегистрировано свыше 150 пациентов; из них анонимно зарегистрированных 30 человек, семейные случаи – 10%, пациенты от кровнородственных браков – 10%.

Среди больных врожденным буллезным эпидермолизом 70% признаны инвалидами [14].

Наиболее часто пациенты с буллезным эпидермолизом регистрируются в возрасте от 1 до 5 лет. По данным медицинской документации (анкетирование и медицинские выписки) на долю дистрофического буллезного эпидермолиза приходиться больше половины всех пациентов от общего количества всех форм буллезного эпидермолиза [14].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основным клиническим проявлением ВБЭ является появление пузырей и/или эрозий на коже и слизистых оболочках вследствие уменьшения резистентности к механическим воздействиям, даже минимальным. Эпителизация эрозий при различных формах пограничного и дистрофического

10

буллезного эпидермолиза происходит с формированием рубцовой ткани (чаще атрофической) и милиумов.

К другим клиническим признакам относят также нарушение пигментации (гипер-, гипо- и депигментация кожи), кератоз ладоней и подошв. Контрактуры, псевдосиндактилии и отсутствие ногтей – частые проявления тяжело протекающих форм заболевания. Среди редко встречающихся признаков следует отметить: алопеции, гиперили гипогидроз, поражение полости рта (эрозии или пузыри), кариес, микростомия, затруднение глотания, рвота, запоры, поносы [2,4].

Увеличение температуры окружающей среды ухудшают механические свойства кожи, обуславливая образование новых пузырей и/или эрозий. Информативны клиническим признаком тяжелых форм пограничного буллезного эпидермолиза является избыточная грануляционная ткань в местах, подвергающихся механическому воздействию (преимущественно вокруг рта, в крупных складках кожи и на ногтевых валиках).

При простом буллезном эпидермолизе выделяют супрабазальную и базальную подгруппы. Наиболее часто встречающиеся формы ПБЭ относятся к базальной подгруппе, среди них наиболее распространены: локализованная форма, ранее известная как болезнь Вебера-Коккейна, тяжелая генерализованная форма (бывш. Доулинга-Меара) и средне-тяжелая генерализованная форма, ранее известная как Кёбнера. При локализованной форме первые проявления заболевания отмечаются, чаще всего, сразу после рождения. Однако, возможно начало заболевание в позднем детском, либо в подростковом возрасте. Клинически поражение часто ограничивается пузырями на кистях и стопах. Поражение слизистых оболочек наблюдается редко и характеризуется безболезненными пузырями и эрозиями в полости рта.

Для тяжелой генерализованной формы ПБЭ характерно герпетиформное расположение пузырей, формирующих очаги поражения причудливых очертаний (дуги, окружности) и располагающихся на любом участке кожи. К

11

концу периода детства чаще развивается гиперкератоз ладоней и подошв, что является дополнительным диагностическим критерием.

Состояние больных буллезным эпидермолизом ухудшается под влиянием высокой температуры окружающей среды. Однако у пациентов с тяжелой генерализованной формой ПБЭ отмечается парадоксальная реакция, когда повышение температуры тела (лихорадка) улучшает состояние пациентов.

При средне-тяжелой генерализованной форме ПБЭ кисти и стопы свободны от высыпаний, что является основным отличием от локализованной формы простого буллезного эпидермолиза. Необходимо отметить, что риск развития базально-клеточного рака при тяжелой генерализованной форме ПБЭ выше, чем при средне-тяжелой генерализованной форме [15]. Для простого буллезного эпидермолиза не характерно образование рубцов, милиумов и поражение ногтевых пластинок.

Пограничный буллезный эпидермолиз подразделяется на две основные подгруппы: генерализованный и локализованный ПогрБЭ. В подгруппе генерализованного ПогрБЭ чаще всего встречаются 2 клинические формы: генерализованный тяжелый (ранее - Герлитца или летальный) и генерализованный средне-тяжелый (ранее - не-Герлитца или нелетальный). Характерным признаком обеих подгрупп является гипоплазия зубной эмали (точечные углубления на поверхности зуба), пузыри появляются на любом месте и захватывают обширные участки кожи. Патогномоничным признаком тяжелой генерализованной формы ПогрБЭ является образование избыточного количества грануляционной ткани (как описывалось ранее). Эта форма характеризуется более тяжелым течением, так как поражается большая часть кожного покрова, а также слизистые оболочки, чаще верхних дыхательных путей и ротовой полости, что в дальнейшем приводит к формированию микростомии, анкилоглоссии, стриктур пищевода и гортани, стриктур и окклюзии верхних дыхательных путей. К другим осложнениям относятся рубцовые сращения век, эктропион, поражения мочеполовой системы, наблюдается анемия мультифакторного генеза. Эта клиническая форма имеет

12

более тяжелое течение, чаще приводящее к летальному исходу еще до 2-х летнего возраста в результате тяжелых осложнений, таких как сепсис, грубые нарушения развития и обструкция дыхательных путей.

Отличие средне-тяжелой генерализованной формы ПогрБЭ заключается в более легком течении, не приводящим к смертельным исходам.

Среди редких подгрупп пограничного буллезного эпидермолиза стоит отметить инверсную форму, характеризующуюся тяжелым течением, образованием пузырей и эрозий в складках кожи, а также на слизистой оболочке пищевода и влагалища. Пограничный буллезный эпидермолиз с атрезией пилоруса характеризуется генерализованным процессом образования пузырей, сочетающимся с врожденной атрезией пилоруса. При ЛОК-синдроме (ларинго-онихо-кожный) отмечается образование пузырей и рубцов на коже, поражение верхних дыхательных путей и атипичным развитием ногтей. [4, 15]

Дистрофический буллезный эпидермолиз классифицируется на 2 подгруппы в зависимости от типа наследования: аутосомно-доминантного или аутосомно-рецессивного.

Для доминантной формы дистрофического буллезного эпидермолиза характерно генерализованное образование пузырей с рождения. С течением времени формируются милиумы, дистрофия ногтей, атрофические рубцы. Пузыри рецидивируют, как на коже, так и на слизистых. Пузыри и эрозии пищевода приводят к стриктурам пищевода с появлением в дальнейшем прогрессирующей дисфагии. Для доминантного дистрофического буллезного эпидермолиза не характерны острая анемия, нарушения развития, ранняя детская смертность; очень низкий риск развитие плоскоклеточного рака. К доминантному дистрофическому буллезному эпидермолизу в настоящее время относят подтипы Пазини и Коккейна-Турена, объединенные под одной клинической формой генерализованного доминнантного дистрофического буллезного эпидермолиза, до недавнего времени считавшиеся отдельными формами буллезного эпидермолиза; а синдром Барта (CLAS – ограниченная аплазия кожи конечностей), ранее считавшийся подтипом доминантного

13

дистрофического буллезного эпидермолиза, является всего лишь возможным клиническим проявлением любого типа буллезного эпидермолиза и был переименован в БЭ с врожденным отсутствием кожи [16]

Рецессивный дистрофический БЭ подразделяется на 8 клинических форм. Из них наиболее часто встречающиеся 3 формы - это тяжелая генерализованная форма РДБЭ (ранее известная как Аллопо-Сименса) и средне-тяжелая генерализованная форма РДБЭ (ранее известная как не-Аллопо-Сименса), инверсный РДБЭ. Все они проявляются с рождения. Наиболее тяжело протекающей является тяжелая генерализованная форма РДБЭ. Для нее характерны генерализованные пузыри, прогрессирующие обезображивающие и калечащие рубцы, приводящие к нарушению функций пораженных органов, поражение роговицы, анемия мультифакторного генеза, глубокая задержка роста, стриктуры пищевода, псевдосиндактилия, анкилоглоссия, микростомия. В число осложнений входят хроническая почечная недостаточность, дилятационная кардиомиопатия, приводящие в конечном итоге к летальному исходу. Отмечается частое развитие злокачественных новообразований (плоскоклеточный рак кожи), что также приводит к смерти, несмотря на радикальное удаление опухоли [17,18]. Более распространенный (по встречаемости) подтип и менее тяжелый это – средне-тяжелая генерализованная форма РДБЭ, характеризующиеся теми же симптомами, но протекающие в более легкой форме. Инверсная форма РДБЭ встречается реже, пузыри возникают на интертригинозных участках, спине, пояснице, на слизистых рта, пищевода, мочеполовой системе.

Киндлер-синдром выделен в отдельную группу врожденного буллезного эпидермолиза. Это единственный эпоним, употребляющийся в современной классификации ВБЭ. Синдром проявляется образованием пузырей с момента рождения. Позже отмечаются повышенная чувствительность к свету, атрофия и пигментация кожи (пойкилодермия), атрофические рубцы, дистрофическое поражение ногтей. К внекожным нарушениям относятся поражение ЖКТ

14

(эзофагит, колит, гастрит), поражение мочеполовой системы (стриктуры уретры) [15,19].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

При проведении дифференциальной диагностики нужно учитывать возраст пациента. Дифференциальный диагноз ВБЭ у новорожденных и детей первого года жизни необходимо проводить с другими наследственными и врожденными заболеваниями, а у детей старшего возраста еще и с приобретенными заболеваниями. В приведенной таблице представлены наследственные и/или врожденные заболевания, а также приобретенные заболевания, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику.(табл. 2) [5,10,20].

Табл. 2: Дифференциальная диагностика врожденного буллезного эпидермолиза.

	Дифференцируемый диагноз		Отличительный признак
Наследственные	1. Эпидермолитический	ихтиоз	1. Преобладание гиперкератоза и усиление
или врожденные	(врожденная	буллезная	его с взрослением; «коллоидальный плод»;
заболевания	ихтиозиформная эритродермия).		концентрическое	расположение роговых
			гребешков	на	разгибательных
			поверхностях суставов.

2. Недержание пигмента (синдром 2. Воспалительный характер пузырей, с Блоха-Сульцбергера) последующим развитием

гиперпигментации и гиперкератоза.

3.	Эпидемическая	пузырчатка	3.	Воспалительные		пузыри		в результате
новорожденных.			некротических		процессов		в	эпидермисе,
			вызванных стафилококком; острое начало с
			лихорадкой.
4.	Буллезный ихтиоз Сименса		4.	Образование пузырей преимущественно
			на	сгибательных			поверхностях;
			характерное шелушение кожи
5.	Токсический эпидермальный		5.	Тяжелое	состояние,			лихорадка,
некролиз			положительный		симптом			Никольского.
			Частая этиология – лекарственные средства
6.	Врожденная пахионихия		6.	Кератодермия		с	гипергидрозом,
			гипертрофия		ногтевых			пластин,
			рассеянным фолликулярным кератозом на
								15

коленях и локтях, лейкокератозом на

слизистых

оболочках

(полость

рта),

дистрофия

волос,

зубов,

дефект

интеллекта.

7.

Врожденная порфирия

7.

Светочувствительность

кожи,

гемолиз,

повышение порфиринов типа I.

8.

Энтеропатический акродерматит

8.

Пузырьковые

высыпания

преимущественно

вокруг

естественных

отверстий,

алопеция, диарея. Вторичный

дефицит цинка.

9.

Эктодермальная дисплазия

9.

Гиподентия, гипогидроз,

гипотрихоз,

сухая тонкая кожа.

10. Синдром Хэя-Уэллса

10. Эктодермальная дисплазия + дистрофия

ногтей, гипоплазия верхней челюсти.

11. Врожденная аплазия кожи

11. Ограниченные дефекты кожи (язвы),

может сочетаться с дефектами других

тканей.

Приобретнные

1.

Доброкачественный

буллезный

1.

Плотные

напряженные пузыри

без

заболевания

пемфигоид

признаков

акантолиза,

не

провоцируются

травмой.

Чаще

пожилой

возраст.

Отрицательный симптом Никольского.

2.

Истинная пузырчатка

2.

Дряблые

пузыри.

Положительный

симптом Никольского. Не бывает с

рождения и в период новорожденных.

3.

Доброкачественная

семейная

3.

Пузыри чаще в естественных складках

пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли

кожи, эрозии группируются в бляшки с

глубокими извилистыми трещинами типа

мозговых извилин. Возраст чаще 20-30 лет,

описаны случаи в раннем детском возрасте

и у пожилых лиц.

4.

Рубцующий пемфигоид

4.

Рецидивирующие пузырные высыпания

на слизистых оболочках (чаще ротовой

полости), приводящие через долгое время к

рубцам.

5.

Буллезное импетиго

5.

Этиология

стафилококк,

пузыри

напряженные

на

воспалительном

основании.

Может

присутствовать

лимфаденит, реже лимфангаит.

6.

Болезнь Риттера

6.

Эритема,

эпидермолиз

с

отслойкой

16

			поверхностных		слоев	эпидермиса,
			вызывается		стафилококковым
			экзотоксином
7.	Простой герпес		7.	Сгруппированные мелкие			плотные
			пузырьки.
8.	Буллезная форма мастоцитоза		8.	Обнаруживаются тучные клетки в
			пузырях
9.	Герпетиформный	дерматит	9.	Полиморфизм высыпаний, выраженный
Дюринга			зуд. Косвенное подтверждение диагноза –
10. Приобретенный		буллезный	эозинофилия в пузырях и крови.
эпидермолиз			10. Аутоимунное		заболевание,		позднее
			начало, не является семейным

ДИАГНОСТИКА

На основании только анамнестических и клинических данных не всегда представляется возможным установить диагноз ВБЭ. У детей старшего возраста в диагностике помогает сбор анамнеза (начало заболевания, значение механического фактора в развитии пузырей и эрозий, постоянно прогрессирующее течение, последовательность развития симптомов, наследственная отягощенность). Обнаружение определенных специфических клинических признаков некоторых форм ВБЭ может указать на данную патологию, но в большинстве случаев для уточнения диагноза требуется проведение лабораторной диагностики. Традиционное патоморфологическое исследование биоптата кожи не позволяет различить клинические формы ВБЭ между собой, но при определенном опыте можно отличить по уровню образования пузыря от истинной акантолитической пузырчатки

После исключения всех других возможных заболеваний для подтверждения диагноза заподозренного ВБЭ и установления его группы могут быть использованы дополнительные методы диагностики: иммунофлюоресцентное антигенное картирование (ИАК), трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ) и генетический анализ (молекулярная или ДНК-диагностика).

Трансмиссионная электронная микроскопия

17

До начала использования в практике иммунофлюоресцентного анализа, ТЭМ являлась «золотым» стандартом в диагностике ВБЭ, так как позволяла определить уровень образования пузыря и обнаружить ультраструктурные изменения в коже и, непосредственно в поврежденных структурах, таких как кератиновые филаменты, десмосомы, полудесмосомы, крепящие (якорные) филаменты, крепящие (якорные) фибриллы, которые при определенных формах ВБЭ могут отсутствовать либо содержаться в коже в недостаточном количестве, либо иметь дефектную структуру. ТЭМ имеет преимущество перед ИАК в силу возможности определения микрорасщеплений и ультратонких изменений в зоне дермо-эпидермального соединения при относительно легких формах ВБЭ, где ИАК может давать ложноотрицательные результаты. ТЭМ является единственным немолекулярным методом диагностики, которая может установить изменения в коже больных простым герпетиформным буллезным эпидермолизом Доулинга-Меара, до появления генерализованных сгруппированных пузырных высыпаний, так как позволяет визуализировать аномальные тонофиламенты базальных кератиноцитов [21]. Однако в мире насчитывается небольшое количество лабораторий, оснащенных ТЭМ, сотрудники, которых имеют опыт работы с биобразцами кожи больных ВБЭ, а для проведения исследований требуется дорогостоящее специальное оборудование. Тем не менее, несмотря на высокую стоимость исследований, ТЭМ играет ключевую роль в научных исследованиях [8,21].

Иммунофлюоресцентное антигенное картирование

ИАК было впервые описано в 1981 году [21, 22]. В основе метода лежит последовательная обработка препарата кожи пациента первичными антителами к структурным белкам кожи и вторичными антителами, мечеными флюоресцирующей меткой, которые связываются с первичными антителами. В связи с тем, что известно большое количество белков, дефекты которых приводят к развитию ВБЭ (кератины 5 и 14, плектин, плакофилин-1, десмоплакин, ламинин-332, α6β4-интегрин, коллагены VII и XVII типов,

18

киндлин-1), необходимо определять экспрессию каждого из них. Поэтому для проведения исследования методом ИАК из полученного биоптата кожи изготавливают несколько гистологических препаратов [21,23] Метод используется для определения уровня образования пузыря (внутриэпидермально, внутри светлой пластинки базальной мембраны, под плотной пластинкой базальной мембраны). ИАК позволяет также определить, дефицит какого из связывающих структуры дермы и эпидермиса белков наблюдается. ИАК определяет экспрессию структурных белков в зоне дермоэпидермального соединения, то есть их присутствие, снижение или отсутствие их экспрессии. Для исследований методом ИАК используют первичные и вторичные моноклональные и поликлональные антитела. Этот метод диагностики более распространен, легче выполним и дешевле по сравнению с ТЭМ.

Для правильной постановки диагноза методом ИАК нужно иметь достаточный опыт получения биообразцов кожи, причем одним из требований к получению биообразцов является наличие свежего (не более 24 часов) пузыря на коже. Пузырь может быть как появившимся спонтанно, так и индуцированным намеренно, например, с помощью трения кожи. Биопсию проводят на границе видимо здоровой кожи и свежего пузыря или в зоне трения (через 30 мин. после его окончания). Полученный биоптат сразу же подвергается заморозке жидким азотом или помещается в физиологический раствор (0,9% NaCl) на срок не более 24 часов. Для более продолжительного хранения используют специальную транспортную среду Michel. В таком состоянии биообразцы кожи могут сохраняться в течение нескольких недель [24]. В качестве транспортной среды нельзя использовать формалин, так как диагностические антитела, используемые при ИАК, повреждаются формалином.

J.-D. Fine и соавт. используют ИАК как первичный диагностический метод, подтверждающий диагноз ВБЭ [8]. Однако, так как этот метод является полуколичественным, он может давать ошибочные (ложноположительные или

19