4 курс / Дерматовенерология / Пептиды_Дерматозы
.pdfРегуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
та препаратами центрального действия. Антидепрессанты, анксиолитики (транквилизаторы), нейролептики слабого действия, антипсихотические, седативные средства нашли широкое применение в дерматологической практике. Однако длительный прием этих препаратов при хронических дерматозах неизбежно сопряжен с появлением целого ряда нежелательных эффектов: нарушения со стороны нервной системы (психозы, нейролептический синдром, чувство тревоги и страха), гипотензия, нарушение функции печени, диспепсические явления, аллергические реакции, фотосенсибилизация, нарушение менструального цикла, нарушение функции зрения, изменения формулы крови [22, 43]. В связи с этим особенно актуально внедрение в практику дерматологии препаратов на основе регуляторных пептидов, при применении которых вышеуказанные побочные эффекты отсутствуют.
Важно отметить, что препарат семакс является синтетическим пептидным препаратом, аналогом фрагмента АКТГ, полностью лишенным гормональной активности, а его фармакологическое действие является результатом прямых эффектов на ЦНС. В связи с этим его продолжительное использование не сопровождается изменением активности гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковой системы и не приводит к изменению гормонального фона в организме.
Выполненное нами исследование показало, что в большинстве случаев на 4-5-й день после начала комплексного лечения с использованием препарата семакс у больных значительно снижалась выраженность таких субъективных симптомов, как интенсивность зуда, бессонница и объективных симптомов в виде эритемы, папулезных элементов, экскориаций. К 7-10-му дню после начала лечения отмечалось полное разрешение эритемы, папулезных элементов, экскориаций, лихенизации, сухости кожи, отмечалась нормализация сна, полное исчезновение зуда.
111
Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса
Регрессирование симптоматики подтверждалось положительной динамикой дерматологических индексов (табл. 20). До начала терапии показатели индексов ДИКЖ и SCORAD у пациентов обеих исследуемых групп имели приблизительно равные значения, что также свидетельствует об одинаковых исходных условиях в группах и адекватном их формировании. К концу курса терапии в группе больных, получавших семакс, ДИКЖ уменьшился на 77,4% (p<0,001) в сравнении с его значениями до начала лечения. На фоне стандартного лечения снижение данного показателя составило 61% (p<0,001). Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса SCORAD. Так, использование семакса в комплексе со стандартной терапией вызывало уменьшение данного показателя на 91,4% (p<0,001) в сравнении с исходными значениями, стандартное лечение – на 77,1% (p<0,001).
Таблица 20 Изменение индексов ДИКЖ и SCORAD у больных атопическим
дерматитом при стандартном лечении и при комплексном лечении с препаратом семакс (в баллах, M±m)
Показатель |
ДИКЖ |
SCORAD |
||
|
до |
после |
до |
после |
Группа |
лечения |
лечения |
лечения |
лечения |
|
|
|
|
|
Стандартное лечение |
12,54 |
4,84 |
52,4 |
12,0 |
(n=44) |
±0,64 |
±0,61* |
±0,86 |
±1,21* |
Лечение с семаксом |
11,52 |
2,61 |
53,92 |
4,69 |
(n=44) |
±0,71 |
±0,39*, 1 |
±1,08 |
±0,67*, 1 |
Примечание: * – p<0,05–0,001 в сравнении с показателями до ле- |
||||
чения; 1 – p<0,05–0,001 в сравнении с показателями больных, получав- |
||||
ших стандартное лечение. |
|
|
|
|
При анализе клинических эффектов препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов, необходимо учитывать
112
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
исходные особенности состояния регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), в частности, зависимость от пола. Известно, что эндокринный профиль женщин во много определяет особенности их реактивности и резистентности, что, в свою очередь, может оказывать существенное влияние на характер реакций организма при изменении активности тех или иных регуляторных механизмов. Поэтому с целью выявления возможных гендерных различий был выполнен анализ изменения дерматологических индексов ДИКЖ и SCORAD у мужчин и женщин. Направленность и степень изменения исследованных показателей в данных группах были фактически одинаковыми и полностью совпадали с их значениями в неразделенной выборке больных (табл. 21). Следовательно, данное обстоятельство свидетельствует об отсутствии зависимости эффектов семакса от пола больных атопическим дерматитом.
Выраженность основных субъективных и объективных симптомов атопического дерматита, составляющих дерматологический индекс SCORAD, представлена в табл. 22. Сравнение выраженности данных симптомов в обследованных группах после окончания лечения выявило достоверные различия большинства показателей. При этом обращает внимание полное отсутствие у больных, получавших семакс, эритемы, отечности, папулезных высыпаний, нарушений сна. Тогда как после стандартного лечения эритема, папулезные элементы и нарушение сна сохранялись. В данной группе были достоверно ниже, чем у больных, получавших стандартное лечение, интенсивность зуда (на 98%), выраженность экскориаций (на 99%) и лихенизации (на 97%). Тогда как после стандартного лечения интенсивность зуда уменьшилась на 80%, выраженность экскориаций – на 77%, лихенизации – на 59%. При этом сухость кожи в исследуемых группах имела близкие значения.
113
Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса
Таблица 21
Изменение индексов ДИКЖ и SCORAD у мужчин и женщин (M m)
Показатель |
ДИКЖ |
SCORAD |
||
|
до |
после |
до |
после |
Группа |
лечения |
лечения |
лечения |
лечения |
|
|
|
|
|
|
|
Мужчины |
|
|
Стандартное |
|
|
|
|
лечение |
12,86 0,90 |
5,08 1,03* |
57,40 0,54 |
13,8 0,48* |
(n=44) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение |
|
|
|
|
с семаксом |
10,95 0,83 |
2,68 0,62*, 1 |
56,6 0,65 |
5,4 0,52*, 1 |
(n=44) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Женщины |
|
|
|
|
|
|
|
Стандартное |
|
|
|
|
лечение |
12,19 0,95 |
4,57 0,66* |
50,5 0,95 |
10,6 0,29* |
(n=44) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение |
|
|
|
|
с семаксом |
12,09 1,17 |
2,54 0,49*, 1 |
50,6 0,68 |
6,2 0,54*, 1 |
(n=44) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: * – p<0,05-0,001 в сравнении с показателями до лечения; 1 – p<0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
На основании анализа представленных данных можно заключить, что добавление к стандартной терапии атопического дерматита препарата семакс вызывает по ее окончании более значительное уменьшение субъективных и объективных проявлений заболевания в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение.
114
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
Таблица 22 Величины отдельных показателей индекса SCORAD у больных атопическим дерматитом при стандартном лечении и при
комплексном лечении с препаратом семакс (M±m)
|
|
Группы больных |
|
||
Показатели |
|
|
|
|
|
Стандартное |
Лечение с |
||||
индекса |
лечение (n=30) |
семаксом (n=17) |
|||
SCORAD |
|
|
|
|
|
до |
после |
до |
после |
||
|
лечения |
лечения |
лечения |
лечения |
|
|
|
|
|
|
|
Площадь |
|
|
|
|
|
поражения |
41,1±2,87 |
10,0±1,08* |
38,97±2,36 |
6,50±1,3*,1 |
|
кожи (в %) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Выраженность симптомов (в баллах) |
|
||||
|
|
|
|
|
|
интенсивность |
5,59±0,31 |
1,11±0,24* |
6,07±0,30 |
0,09±0,24*,1 |
|
зуда |
|||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
нарушения сна |
3,52±0,38 |
0,23±0,17* |
3,59±0,34 |
0* |
|
эритема |
1,50±0,11 |
0,02±0,01* |
1,52±0,10 |
0* |
|
отек/папулы |
1,89±0,07 |
0,18±0,06* |
1,73±0,07 |
0* |
|
корки/мокнутие |
0,86±0,11 |
0 |
0,57±0,08 |
0 |
|
|
|
|
|
|
|
экскориации |
1,84±0,10 |
0,23±0,07* |
2,0±0,08 |
0,02±0,01*,1 |
|
лихенизация |
2,36±0,07 |
0,95±0,11* |
2,30±0,08 |
0,30±0,08*,1 |
|
сухость кожи |
2,30±0,08 |
1,05±0,12* |
2,30±0,07 |
0,98±0,12* |
|
|
|
|
|
|
|
SCORAD |
52,4 ± |
12,0±1,21* |
53,92±1,08 |
4,69±0,67*,1 |
|
0,86 |
|||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Примечание: * – p<0,05–0,001 в сравнении с показателями до лечения; 1 – p<0,05–0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
Эффективность использования семакса отразилась и на клиническом состоянии больных по окончании лечения (табл. 23). Состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как клиническое выздоровление, отмечалось в 75% случаев на фоне комплексного лечения с семаксом. На фоне стандартного лечения данный показатель составлял 28%
115
Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса
случаев и различия между исследуемыми группами имели достоверный характер. Увеличение случаев клинического выздоровления на фоне использования семакса вызвало снижение доли больных с признаками только улучшения состояния и полному отсутствию случаев неэффективной терапии.
Таблица 23 Клиническое состояние больных атопическим дерматитом
по окончании лечения
Результат |
Клиническое |
Улучшение |
||
|
выздоровление |
|||
|
|
|
||
Группа |
абс. ч. |
% |
абс. ч. % |
|
Стандартное лечение (n=44) |
12 |
27 |
32 |
73 |
Лечение с семаксом (n=44) |
33 |
75* |
11 |
25* |
Примечание: * – p<0,05 в сравнении с показателями группы, по- |
||||
лучавшей стандартное лечение. |
|
|
|
|
Напротив, среди пациентов, получавших только стандартное лечение, статистически достоверно преобладали пациенты с признаками улучшения клинической симптоматики.
На протяжении наблюдения в течение полутора лет после проведенного лечения установлено, что период ремиссии у пациентов, получавших традиционную терапию, длился в среднем 74,3±9,1 дня, тогда как после комплексного лечения с семаксом его продолжительность увеличилась на 128% (p<0,001), в среднем до 173,4±19,2 дня.
Таким образом, результаты проведенного клинического исследования показали, что применение семакса в составе комплексной фармакотерапии атопического дерматита позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения, улучшить качество жизни пациентов, значительно продлить ремиссию и уменьшить число рецидивов. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использованной терапевтической тактики у пациентов, страдающих атопиче-
116
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
ским дерматитом, особенно в случаях их эмоциональной неустойчивости. В целом результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения семакса в комплексе со стандартной терапией у больных атопическим дерматитом.
Изменение показателей иммунного статуса и эндокринной функции после комплексной терапии
атопического дерматита с применением семакса
Атопический дерматит является одной из ярких форм иммунопатологии, связанной с генетически обусловленной дисфункцией иммунной системы [21, 45, 80]. Анализ данных литературы позволяет заключить, что характер изменений целого ряда иммунологических показателей коррелирует с тяжестью и продолжительностью болезни [27, 45, 95, 102]. В частности, в настоящее время достаточно изучена роль отдельных цитокинов в патогенезе заболевания, что позволяет рассматривать их в качестве маркеров эффективности проводимого лечения [29, 37, 103, 107].
В связи с этим обстоятельством представлялось целесообразным определение у исследуемых больных уровней ряда цитокинов (ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН ) имеющих важное патогенетическое значение при атопическом дерматите. Еще один повод для определения содержания цитокинов в сыворотке крови заключался в следующем. В настоящее время многими авторами доказано не только их участие в гуморальной регуляции функций иммунной системы, но и влияние на другие регуляторные системы – нервную и эндокринную [2, 3, 36, 41, 46]. Поэтому с позиций представлений о дизрегуляционной патологии [53], к которой в полной мере можно отнести и атопический дерматит, особое значение имеет изучение механизмов взаимодействия между регуляторными системами. Использование же при фармакологической коррекции атопического дерматита препарата на основе регуляторного пептида
117
Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса
также указывает на необходимость выполненного исследования.
Известно, что на частоту обострения заболевания, а также тяжесть его течения и длительность ремиссии оказывает влияние активность стресс-лимитирующих и стресс-реализующих систем. При этом одним из объективных показателей их состояния является содержание в сыворотке крови адаптивных гормонов (таких, например, как кортизол), существенно влияющих на все регуляторные системы. Изменением их содержания в организме сопровождаются многие заболевания, в том числе с выраженной дизрегуляцией функций организма и развитием выраженной стрессорной реакции [2, 46, 53, 101].
Исследование содержания цитокинов и кортизола в сыворотке крови больных атопическим дерматитом проводили до начала лечения и по его окончании методом иммуноферментного анализа. Исходные значения уровней цитокинов и кортизола в исследованных группах существенно не различались (табл. 24), что свидетельствует об адекватном формировании исследуемых групп, и соответствовали данным других исследований. Известно, что для атопического дерматита характерно повышение содержания ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и снижение уровня ИФН .
По окончании стандартного лечения наблюдалась коррекция вышеуказанных сдвигов. Так, содержание ФНО в сыворотке крови снижалось на 18 % (p<0,05), ИЛ-1β – на 30%
(p<0,05), ИЛ-2 – на 23% (p<0,05), ИЛ-4 – на 21%, ИЛ-10 – на
23% (p<0,05), тогда как исходно сниженный уровень ИФН увеличивался на 23% (p<0,05).
118
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
Таблица 24
Содержание цитокинов и кортизола в сыворотке крови больных атопическим дерматитом (M m)
Показатель |
ФНО |
|
|
|
|
|
ИФН |
|
|
ИЛ-1β |
|
ИЛ-2 |
ИЛ-4 |
ИЛ-10 |
Кортизол |
||
Группа |
(пг/мл) |
(пг/мл) |
|
(пг/мл) |
(пг/мл) |
(пг/мл) |
(пг/мл) |
(нмоль/л) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартное лечение |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До |
81,34± |
198,76± |
|
22,41± |
91,32± |
26,5± |
28,32± |
422,14± |
лечения |
5,42 |
11,32 |
|
2,1 |
7,12 |
1,3 |
1,5 |
35,41 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
После |
66,23± |
138,55± |
|
17,32± |
72,7± |
19,8± |
35,78± |
390,43± |
лечения |
4,52* |
6,58* |
|
1,44* |
4,23* |
2,12* |
2,1* |
30,59 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стандартное лечение + семакс |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До |
83,14± |
191,54± |
23,33± |
94,88± |
25,5± |
27,89± |
359,64± |
|
лечения |
4,92 |
10,22 |
2,2 |
8,16 |
1,2 |
1,7 |
38,42 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
После |
53,12± |
105,23± |
14,54± |
52,8± |
16,8± |
45,37± |
355,6± |
|
лечения |
3,63*,1 |
5,77*,1 |
1,31 * |
3,43*,1 |
2,1* |
2,6*,1 |
29,75 |
Примечание: * – р<0,05 в сравнении с показателями до лечения; 1 – p<0,05 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
119
Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса
Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших комплексное лечение с семаксом, имело более выраженный характер. Так, концентрация ФНО снижа-
лась на 48% (p<0,01), ИЛ-1β – на 45% (p<0,01), ИЛ-2 – на 39% (p<0,05), ИЛ-4 – на 45% (p<0,01), ИЛ-10 – на 32% (p<0,05).
При этом уровень ИФН увеличился на 61% (p<0,01). В данном случае следует отметить значительное снижение содержания ИЛ-10 на 45% и увеличение уровня ИФН на 61%. Известно, что степень увеличения ИЛ-10 и снижения ИФН во многом определяет тяжесть течения атопического дерматита. Поэтому данный эффект семакса имеет важное патогенетическое значение и может во многом определять характер и степень клинических изменений в данной группе больных. Также обращает внимание и существенное снижение концентраций цитокинов с выраженным противовоспалительным действием – ФНО , ИЛ-1β и ИЛ-2.
Иммунокорригирующий же эффект стандартной терапии атопического дерматита имел менее выраженный характер, чем при комплексном лечении с семаксом. Данное обстоятельство способствовало проявлению достоверных различий между исследуемыми группами в содержании в сыворотке крови ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН , имеющих важное патогенетическое значение при атопическом дерматите.
Исследование содержания в сыворотке крови кортизола не выявило существенных сдвигов. В обеих клинических группах концентрация гормона после лечения фактически не изменялась, поэтому различия между ними отсутствовали. В то же время отсутствие изменения уровней кортизола, традиционно считавшегося интегративным показателем активности стрессреализующих и стресс-лимитирующих механизмов, не может в полной мере свидетельствовать об отсутствии влияния семакса на данные механизмы. При этом следует учитывать все возможные особенности реализации эффектов регуляторных пептидов на всех уровнях организации организма.
120