6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Диуретики

с аортальным стенозом и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом [64, 70, 133, 137].

Использование малых дозировок тиазидовых диуретиков (например, гидрохлортиазида 12,5–25 мг/сутки и менее) при лечении АГ существенно уменьшает частоту и тяжесть их побочных эффектов [67]. Однако даже при таком лечебном режиме возможно развитие целого ряда осложнений, включающих: гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, гиперурикемию, гиповолемию, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемию, гипер- и дислипидемию (повышение плазменных уровней ХС ЛПНП и ТГ), тошноту, головную боль, вялость, депрессию, а также снижение потенции. Лечение тиазидовыми диуретиками также сопряжено с риском аритмий (в том числе и жизнеопасных), в развитии которых важную роль играют гипокалиемия и гипомагниемия [78, 132]. Длительное применение диуретиков (тиазидовых, петлевых и калийсберегающих) может осложняться развитием интерстициального нефрита, дерматита, кожной сыпи [171].

С 2011 года эксперты США разрешили применение небольших дозировок гидрохлоротиазида (12,5–50 мг/сутки) в лечении хронической АГ при беременности (см. гл. 21) [197].

Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид)

Механизм действия петлевых диуретиков состоит в блокировании реабсорбции натрия посредством ингибирования натрий-калий-хлор-котранспорт- ной системы в мембране клеток восходящего сегмента петли Генле (в этом отделе нефрона реабсорбируется 35–45% профильтрованного натрия) [171]. Петлевые диуретики по сравнению с тиазидовыми имеют более выраженный натрийуретический эффект и более быстрое начало действия. В то же время, их антигипертензивная эффективность, а также спектр и частота развития побочных эффектов оказываются сравнимыми с таковыми у тиазидов [155, 171]. В качестве антигипертензивных препаратов для хроническо-

го приема петлевые диуретики используют, главным образом, у лиц со сниженной функцией почек (для достижения эффективных концентраций петлевых диуретиков в просвете почечных канальцев у таких больных будет требоваться их назначение в более высоких дозах) [61, 123, 136, 171]. Петлевые диуретики находят широкое применение для контроля задержки жидкости у больных с хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ (а также с его сохранной фракцией выброса — но особенно осторожно!) [61a]. Парентеральное (обычно — внутривенное) введение пет-

левых диуретиков представляет важный компонент лечебной тактики у па-

циентов с ГК [25, 64].

71

Глава 8

Фуросемид имеет относительно короткую продолжительность действия (при приеме внутрь — от 3 до 6 часов). В этой связи при его однократном

приеме в течение суток за оставшееся за пределами периода действия

время происходит задержка натрия, в связи с чем суммарное выведение жидкости (особенно при использовании в течение нескольких дней) существенно не увеличивается. Поэтому для устойчивого поддержания небольшого снижения ОЦК (что необходимо для получения стабильного снижения АД при применении диуретиков) требуется его не менее чем двукратный прием в течение суток. Первый прием препарата при этом рекомендуют осуществлять рано утром натощак, второй — до еды в середине дня, для того чтобы обеспечить максимум натрийуреза на период потребления натрия с пищей и избежать никтурии [155, 171].

Торасемид имеет ряд достаточно значимых фармакологических отличий от фуросемида: менее вариабельную биодоступность, бóльшую продолжительность действия (не менее 12 часов, что обеспечивает возможность однократного приема в течение суток), преимущественное выведение печенью. В лечении неосложненной АГ иногда применяют субдиуретические дозы торасемида (2,5–5 мг/сутки). В последнее время в отечественной клинической практике при АГ (и, особенно, при хронической СН) все шире используют пролонгированную форму торасемида (обеспечивающую приемлемый уровень натрийуреза при бóльшей комфортности для больного) [155, 171, 208].

Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен)

Механизм действия амилорида и триамтерена состоит в прямом ингибировании реабсорбции натрия в натриевых каналах эпителиальных клеток дистальных канальцев нефрона; при их применении также уменьшаются секреция и экскреция ионов калия и водорода (эти эффекты не связаны с влиянием на альдостерон и его рецепторы) [155, 171].

Амилорид и триамтерен являются относительно слабыми натрийуретиками, в связи с чем в лечении АГ находят применение главным образом в сочетании с тиазидовыми препаратами: с одной стороны, это взаимно усиливает их антигипертензивный эффект, а с другой стороны, снижает риск гипокалиемии, развитие которой возможно при использовании тиазидов [171].

Амилорид может использоваться в лечении ПА (у лиц, которые не переносят антагонисты минералокортикоидных рецепторов), а также у лиц с синдромом Лиддла (Liddle) — см. гл. 19 и 15, соответственно. Он также может быть применен в качестве вспомогательного лечебного подхода

72

Диуретики

у пациентов с резистентной АГ. Среди его побочных эффектов наиболее частыми являются тошнота и метеоризм, а наиболее серьезным — гипер-

калиемия. Использование в комбинации с гидрохлоротиазидом также мо-

жет быть ассоциировано с повышением риска гипонатриемии, особенно у пожилых лиц [155, 208, 222].

Триамтерен (как и амилорид — в фиксированном сочетании с гидрохлортиазидом) находит применение преимущественно в лечении резистентной АГ (в качестве 5–6-го препарата при недостаточной эффективности иных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств). Побочные эффекты включают гиперкалиемию, усиление образования кальциеоксалатных конкрементов в почках. Поскольку триамтерен является антагонистом фолиевой кислоты, его не следует использовать при беременности [155, 162].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона — спиронолактон, эплеренон)

Препараты этой подгруппы блокируют действие альдостерона на ми-

нералокортикоидные рецепторы, расположенные в цитоплазме кле- ток-мишеней (а именно эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев нефрона, фибробластов и некоторых других) [155, 171].

Выделяют два основных механизма взаимодействия альдостерона с клет- ками-мишенями. Первый из них, обозначаемый как геномный, состоит в связывании альдостерона с цитоплазматическими минералокортикоидными рецепторами; эти комплексы затем переносятся в ядро клеток и стимулируют синтез различных протеинов; такой механизм развивается достаточно медленно (часы/дни). Второй механизм, именуемый негеномным, в отличие от геномного, не требует участия ДНК, информационной РНК и синтеза белка; его развитие быстрое (минуты). Тонкое разграничение биологических эффектов, которые определяются каждым из этих механизмов, остается делом будущего. Показано, что антагонисты минералокортикоидных рецепторов блокируют оба эти механизма; при этом умеренные натрийуретические и антикалийуретические (калийсберегающие) их эффекты связывают преимущественно с негеномным механизмом; а в развитии органопротекторных (антифибротических, антипролиферативных, противовоспалительных) эффектов этих препаратов, по-видимо- му, играют роль как геномный, так и негеномный механизмы [155, 208, 222].

Расширение применения препаратов этой подгруппы рассматривают как одно из важных недавних достижений в лечении АГ. Интерес к этим лекар-

73

Глава 8

ственным средствам существенно возрос после того, как они в целом ряде крупных исследований продемонстрировали благоприятные эффекты на

СС-прогноз у больных хронической СН со сниженной систолической функци-

ей ЛЖ, а также у лиц с острым ИМ и у постинфарктных пациентов [61a, 155].

В течение предыдущего десятилетия антагонисты минералокортикоидных рецепторов, при отсутствии противопоказаний, все активнее применяют в лечении резистентной АГ: обычно — как 4-й или 5-й антигипертензив-

ный препарат при недостаточной эффективности обычной тройной комбинации, включающей блокатор РАС (ингибитор АПФ или сартан), БКК и тиазидовый/тиазидоподобный диуретик [123, 137, 155, 171].

Более частое использование антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении АГ имеет достаточно веские патофизиологические обоснования. Показано, что даже «нормальные» количества альдостерона в условиях диеты с относительно высоким содержанием натрия, присущей современному образу жизни, способны активировать минералокортикоидные рецепторы в различных органах (стенка сосудов, сердце, почки, головной мозг), что определяет развитие прессорного эффекта, а также органных профибротических и провоспалительных эффектов [155, 162].

Имеющиеся в распоряжении клинициста препараты этой подгруппы представлены неселективным представителем — спиронолактоном (который наряду с блокированием минералокортикоидных рецепторов также взаимодействует с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами) и селективным — эплереноном (который с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами практически не взаимодействует) [123]. В силу этих различий эплеренон значительно реже по сравнению со спиронолактоном вызывает ряд побочных эффектов [171]. Оба препарата обладают органопротекторными эффектами и доказательной базой, подтверждающей их благоприятное влияние на СС-прогноз [155].

Антигипертензивная эффективность антагонистов минералокортикоидных рецепторов более выражена у больных с низкими уровнями ренина и повышенным содержанием альдостерона плазмы; эта эффективность существенно возрастает при их комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами, а также с диуретиками. При использовании сравнимых дозировок антигипертензивная эффективность спиронолактона выше, чем эплеренона [155].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов у лиц с АГ способны уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, улучшать его диастолическую функцию; для них также продемонстрированы (косвенные?) противоаритмические эффекты (с уменьшением количества пароксизмов фибрилляции/трепетания предсердий, а также желудочковых тахиаритмий) [171].

74

Диуретики

У лиц с диабетической нефропатией применение препаратов этой группы ассоциируется с уменьшением выраженности протеинурии. С учетом

представленных позитивных эффектов некоторые авторитетные эксперты

[155] ожидают в перспективе еще более значительного расширения

применения препаратов этой подгруппы при АГ (например, в качестве 2-го антигипертензивного препарата при добавлении к тиазидовому/тиазидоподобному диуретику).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов могут использоваться в комплексной диуретической терапии (возможно — в сочетании с петлевыми диуретиками) у лиц с отечным синдромом при циррозе печени и при нефротическом синдроме [137].

Среди побочных эффектов антагонистов минералокортикоидных рецепторов наиболее значимы гиперкалиемия и эффекты, связанные с влиянием на андрогеновые/прогестероновые рецепторы (в первую очередь, гинекомастия, но также дисменорея и снижение либидо).

Гиперкалиемия может развиваться при использовании обоих препаратов этой подгруппы (распространенность ее составила около 2% при применении спиронолактона в дозе 25–50 мг/сутки у лиц с резистентной АГ в исследовании ASCOT; для эплеренона в таких же дозировках, по данным EPHESUS, она несколько ниже). Вероятность возникновения гиперкалиемии ниже у лиц с сохранной функцией почек, а также при отсутствии сопутствующего приема β-АБ, ингибиторов АПФ, сартанов, прямых ингибиторов ренина и калиевых добавок. У лиц, получающих антагонисты минералокортикоидных рецепторов (особенно в сочетании с перечисленными выше классами препаратов) рекомендуют контроль уровня калия крови не реже 1 раза в 3–6 месяцев. Эти препараты не следует использовать у лиц с СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, а также при уровнях калия ≥5 ммоль/л [155, 171].

Гинекомастия при использовании спиронолактона в дозах 25–50 мг/сутки отмечается с частотой около 6%, для эплеренона в этих же дозировках ее частота составляет менее 1%. Гинекомастия может развиваться у лиц обоего пола, но чаще у мужчин; она представляет достаточно серьезное осложнение и является нередкой причиной отмены препарата. Более высокая частота ее развития при применении спиронолактона по сравнению с эплереноном мотивирует рекомендацию некоторых авторов о предпочтительности эплеренона в качестве препарата выбора из этой подгруппы лекарственных средств как в целом, так и, особенно, в лечении мужчин [171, 222].

75

Глава 9

Ингибиторы

ангиотензинпревращающего

фермента

Детальная характеристика группы ингибиторов АПФ с подробным представлением их классификационных характеристик, обсуждением особенностей побочных эффектов и сферы применения представлена нами в предыдущем — втором — издании [31]; заинтересованный читатель может к нему обратиться. Здесь мы представляем достаточно сжатую характеристику ингибиторов АПФ [10, 15, 155, 187], что, на наш взгляд, более адекватно потребностям настоящего издания. На рис. 9.1 представлена структура РАС с указанием групп влияющих на нее антигипертензивных средств.

β-АБ ПИР

ЮГА Ренин

Обратная связь

Повышение АД

	Ангиотензиноген
	Ангиотензин І
								Ингибиторы
							АПФ
								АПФ
	Ангиотензин ІІ
								Сартаны
Рецепторы ангиотензина ІІ
Вазоконстрикция,					Высвобождение
прессорный эффект					альдостерона
								Антагонисты
Задержка натрия,					Рецепторы
								альдостерона
фиброз тканей					альдостерона

Рис. 9.1. Структура РАС и группы влияющих на нее

антигипертензивных средств (адаптировано из [155])

Примечание. ПИР — прямые ингибиторы ренина; ЮГА — юкстагломерулярный аппарат.

76

Ингибиторы АПФ

Дозировки и кратность применения ингибиторов АПФ, применяемых в мировой практике для лечения АГ, представлены в табл. 9.1.

Некоторые фармакологические особенности ингибиторов АПФ представлены в табл. 9.2 [73, 75, 123, 155].

Механизм антигипертензивного действия ингибиторов АПФ связан с их блокирующим влиянием на РАС. Оно состоит в ингибировании преобразования неактивного АI в активный АII, обладающий отчетливым прессорным (повышающим АД) эффектом. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ уменьшается расщепление вазодилатирующего вещества брадикинина, что обусловливает увеличение его содержания и также способствует снижению АД [39,105,172,184].

Вразвитии антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ определенную роль также играют и другие механизмы, перечисленные в табл. 9.3.

Втабл. 9.4 представлена информация об органопротекторных эффектах препаратов этой группы.

Таблица 9.1. Ингибиторы АПФ в лечении АГ (адаптировано из [123])

	Препарат	Доза, мг/сутки		Кратность
		Низкая	Обычная	приема
	Беназеприл*	5	10–40	1
	Зофеноприл	30	60	1
	Каптоприл	12,5 мг	50–100 мг	2–3 (?)
		2 раза в сутки	2 раза в сутки
	Квинаприл	5	10–40	1–2
	Лизиноприл (Диротон)	5	10–40	1
	Моэксиприл	7,5	30	1
	Периндоприл	5	10	1
	Рамиприл	2,5	5–10	1–2
	Спираприл	3	6	1
	Трандолаприл	1–2	2–8	1
	Фозиноприл	10	10–40	1
	Эналаприл	5	10–40	1–2

Примечание. * На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

77

Глава 9

Таблица 9.2. Ингибиторы АПФ в лечении АГ (адаптировано из [123])

		Химическая	Активная
	Препарат	группа	лекарственная
		в активном	форма или
		центре молекулы	пролекарство
	Беназеприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Каптоприл	Сульфгидрильная	Активная
			форма
	Зофеноприл	Сульфгидрильная	Пролекарство
	Эналаприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Лизиноприл	Карбоксильная	Активная
	(Диротон)		форма
	Рамиприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Моэксиприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Квинаприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Периндоприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Спираприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Трандолаприл	Карбоксильная	Пролекарство
	Фозиноприл	Фосфинильная	Пролекарство

Липофильность активного метаболита	Продолжительность действия, ч	Доминирующий путь выведения
+	24	Почки
+	6–12	Почки
+	24	Почки
+	18–24	Почки
–	24	Почки
+	24	Почки

+12–18 Почки

	++	24	Почки
	++	24	Почки
	+	24	Печень
	+	> 24	Печень,
			почки

++24 Почки, печень

Примечание. * Для всех ингибиторов АПФ имеются фиксированные комбинации с тиазидовыми/тиазидоподобными диуретиками: для периндоприла — с индапамидом, для остальных — с гидрохлоротиазидом (лизиноприл + гидрохлоротиазид = Ко-Диротон®).

Таблица 9.3. Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного

действия ингибиторов АПФ [123, 155]

•Уменьшение синтеза мощного вазоконстриктора АII.

•Уменьшение образования альдостерона (может быть преходящим).

•Повышение уровней вазодилататора и вазопротектора брадикинина и связанное с этим увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (tPA).

•Увеличение активности 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы-2 — фермента, повышающего экскрецию натрия почками (посредством протекции минералокортикоидных рецепторов от действия кортизола).

•Блокирование активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (в результате, несмотря на снижение АД, не повышаются ЧСС и СВ, как это происходит при использовании прямых вазодилататоров).

•Подавление образования эндотелина.

•Улучшение функции эндотелия.

•Снижение оксидативного стресса вследствие уменьшения продукции активных кислородных радикалов и провоспалительных факторов.

•Стимуляция образования эндотелиальных клеток-предшственников.

78

Ингибиторы АПФ

Таблица 9.4. Органопротекторные эффекты ингибиторов АПФ [123, 155]

Вазо- и кардиопротекция

•Увеличение податливости и снижение жесткости стенки аорты и крупных артерий; уменьшение скорости распространения пульсовой волны; более сильное снижение центрального аортального давления по сравнению с брахиальным; благоприятные эффекты на циркадный профиль АД.

•Обратное развитие гипертрофии миокарда и гиперплазии структур сосудистой стенки.

•Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration: при АГ ингибиторы АПФ обеспечивают достоверное снижение риска инсультов (на 19%), ИМ (на 16%), хронической СН (на 27%) на каждые 5 мм рт. ст. снижения АД [123]. Более того, показано, что даже без снижения АД ингибиторы АПФ способствуют снижению СС-риска примерно на 9% (АД-независимая протекция).

•В целом ряде крупнейших исследований показаны выраженные благоприятные эффекты ингибиторов АПФ на прогноз у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), хронической ИБС, хронической СН (они являются одними из ведущих классов лекарственных препаратов в современном лечении таких больных).

Церебропротекция

•При АГ обеспечивают отчетливую первичную профилактику инсультов (возможно, что сартаны обладают более выраженным протекторным эффектом в этом отношении).

•Способны обеспечивать вторичную профилактику (вероятно, в большей степени не в виде монотерапии, но в комбинации с диуретиками, по данным исследования PROGRESS).

Ренопротекция

•Уменьшение развития микроальбуминурии и протеинурии у больных СД (≈ на 40%)

•Снижение степени выраженности уже существующей протеинурии у лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП.

•Уменьшение прогрессирования почечных поражений (повреждений подоцитов, развития гломерулосклероза) при диабетических и недиабетических нефропатиях, особенно при протеинурии 0,5 г/сутки и более.

•Несмотря на значительное снижение риска развития финальной стадии ХЗП, не отмечается уменьшения риска общей смертности.

•Снижение риска развития СД de novo (данные неоднозначны).

•Применение ингибиторов АПФ (как и сартанов) в современных рекомендациях ведущих почечных ассоциаций мира рассматривается как важный подход для профилактики и замедления прогрессирования ХЗП.

Прочие благоприятные эффекты

•Снижение риска разрыва аневризмы брюшной аорты (подобный эффект не продемонстрирован для сартанов, диуретиков, β-АБ, и БКК).

•Снижение степени выраженности полицитемии.

•Уменьшение гипертриглицеридемии у больных нефротическим синдромом.

•Уменьшение выраженности мигрени.

•Венодилатация и связанная с ней способность уменьшать образование отеков голеней при сочетании с БКК.

79

Глава 9

Ингибиторы АПФ достаточно хорошо переносятся. Их основным побочным эффектом является кашель (распространенность в белокожей популяции

составляет ≈10–15%; кашель более часто развивается у пожилых, женщин,

лиц азиатского и африканского происхождения) [123]. С частотой 5–6% при приеме ингибиторов АПФ может наблюдаться бронхоспазм (в части случаев в сочетании с кашлем) [155]. Кашель обычно сухой, непродуктивный, может быть плохо переносимым, начинается либо через непродолжительное время после начала приема ингибиторов АПФ, либо спустя несколько недель и даже месяцев. Развитие кашля связывают с накоплением в организме брадикинина; определенную роль отводят генетическому полиморфизму β2-рецептора брадикинина. Устранение кашля наблюдают обычно в течение нескольких недель после отмены ингибиторов АПФ. Обычным способом преодоления кашля в этом случае является замена ингибиторов АПФ на сартаны [32, 35, 79, 123, 155].

Менее частым (но потенциально жизнеопасным в случае развития в области гортани) побочным эффектом является ангионевротический отек (более часто развивается у женщин и чернокожих) [123]. Развитие возможно как сразу после начала приема ингибиторов АПФ, так и после их продолжительного использования. Больному, имевшему в анамнезе ангионевротический отек, связанный с приемом ингибиторов АПФ, в дальнейшем не следует никогда более назначать ни ингибиторов АПФ, ни сартанов [79, 82, 155].

Начало применения ингибиторов АПФ может сопровождаться увеличением уровней креатинина сыворотки крови (степень выраженности может достигать 30% от исходной величины, а у лиц, которые одновременно получают диуретики и/или имеют относительно более значительное снижение АД, оно может быть даже более значительным). Этот эффект связывают с уменьшением давления в почечных клубочках и, как следствие, со снижением СКФ [123]. Такое повышение креатинина является транзиторным и обычно не опасно [155]. В случае, если степень его выраженности превышает 30% от исходных значений, может требоваться снижение дозы ингибитора АПФ (и/или одновременно применяемого диуретика). Значительное нарастание креатинина сыворотки может наблюдаться у лиц, которые наряду с ингибитором АПФ получают НПВП, а также у имеющих стенозирующие поражения почечных артерий [66, 76, 80, 111, 123].

Большинство побочных эффектов ингибиторов АПФ обычно не являются дозозависимыми (то есть примерно с равной частотой наблюдаются при использовании как малых, так и больших дозировок). В связи с этим, улицсАГначинать применение препаратов этой группы можно без титрования (то есть при необходимости можно сразу использовать средние или высокие дозы) [123]. Единственным исключением является гиперкалиемия, вероятность развития которой повышается при использовании высоких доз ингибиторов АПФ. Риск гиперкалиемии увеличен при использовании ингибиторов АПФ у лиц со

80