6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

Аспирин, какидругие ингибиторыпростагландина, ослабляетгиперемию, вызванную никотиновой кислотой вследствие вазодилатации.

В длительных клинических исследованиях не доказано снижение эффекта клопидогрела при лечении статинами (CHARISMA, CREDO).

Гемифиброзил, симвастатин и аторвастатин (но не питавастатин и правастатин) ингибируют фермент CYP3A4 и повышают риск гастроинтестинальных кровотечений на 88, 46 и 39% соответственно у пациентов, принимающих варфарин, по данным регистра Medicaid, включившего более 350000 пациентов.

Ишемический инсульт

Транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты чаще всего развиваются при атеросклеротическом поражении экстрацеребральных сосудов. В то же время связь дислипидемии и частоты сосудистых мозговых осложнений в настоящее время недостаточно изучена.

Сниженный уровень холестерина ЛПВП ассоциируется с повышенным риском ин-

сультов в исследовании Northern Manhattan Stroke Study.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

По данным исследований CARE и LIPID правастатин снижал частоту негеморрагического фатального и нефатального инсульта у пациентов с ИБС при нормальном и повышенном уровне холестеринемии. В исследовании HPS показано, что симвастатин уменьшал риск инсульта независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. В то же время при отсутствии ИБС или высокого риска сосудистых заболеваний частота инсульта не понижалась.

У пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут снизился на 16% (2% абсолютно) риск фатального и нефатального инсульта, на 20% (3,5% абсолютно) сердечно-сосудистых событий, но общая смертность не изменилась (SPARCL).

Результаты ретроспективного наблюдения в течение 44 мес. за 794 пациентами после первого инсульта показало снижение риска повторного инсульта на 39%, а смертно-

сти на 78% (Athenian Stroke Registry).

По данным мета-анализа исследований по вторичной профилактике летальность пациентов после ишемического инсульта при лечении статинами снизилась, однако это снижение произошло за счет уменьшения частоты фатальной ИБС, а не инсультов

(Cochrane Review, 2009).

Важно учитывать природу инсультов, т.к. лечение дислипидемии статинами после геморрагического инсульта не только не снижает риски катастроф, но может даже повысить последние.

Эксперты международных обществ при наличии дислипидемии у пациентов после транзиторнойишемическойатакиилиишемическогоинсультарекомендуют статиныдля снижения уровня холестерина ЛПНП < 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011). Статины показаны даже если нет дислипидемии, но предполагается атеросклеротическая природа острого нарушения мозгового кровообращения.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, фибраты, эзетимиб.

Профилактический эффект других липиднормализующих препаратов у пациентов после ишемического инсульта изучен недостаточно. Гемифиброзил снизил частоту инсультов у пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП, но после коррекции других факторов риска результаты оказались недостоверными (VA-HIT). Прием ниацина ассоциировался со снижением частоты цереброваскулярных событий в Coronary Drug Project.

Добавление эзетимиба к симвастатину, несмотря на большее снижение уровня холестерина ЛПНП, не повлияло существенно на динамику толщины сонной артерии

(ENHANCE).

71

Сердечная недостаточность

При СН снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с пациентами без СН. Низкий уровень общего холестерина ассоциируется с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций в связи с декомпенса-

цией СН (EVEREST).

Снижение холестерина с помощью статинов уменьшает на 9–45% риск развития СН у пациентов с ИБС, а также частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации.

Рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили эффективность лечения розувастатином пациентов с тяжелой СН III–IV ФК, в том числе при ишемической кардиомиопатии (CORONA, GISSI-HF). По данным мета-анализа исследований прием аторвастатина, в отличие от розувастатина, ассоциировался со значительным уменьшением общей смертности (– 61%), госпитализаций с декомпенсацией СН (– 70%)

иповышением ФВЛЖ (Michael J.L. et al., 2009; TNT, 2007).

Вотличие от рандомизированных исследований, прием статинов пациентами в реальной жизни при длительном наблюдении ассоциировался со значительным снижением смертности независимо от природы СН (Gastelurrutia P. et al., 2012).

У20–40% пациентов, принимающих статины, развивается мышечная утомляемость, которая характерна для СН, а также возможно появление хронического кашля (Golomb B.A. et al., 2012; Psaila M. et al., 2012).

Статины могут снизить риск венозных тромбоэмболий, частота которых существенно возрастает при СН (JUPITER, 2009; Squizzato A. et al., 2010; Cochrane Reviews, 2011; Biere-Rafi S. et al., 2013).

После трансплантации сердца для снижения риска васкулопатии трансплантанта, отторжения трансплантанта и риска злокачественных новообразований используют статины.

Другие заболевания и состояния

Диабет

Пациенты с диабетом имеют повышенный в 2–4 раза риск развития ИБС, цереброваскулярных заболеваний и атеросклероза периферических артерий, по сравнению с людьми без диабета. Этот феномен ассоциируется с частыми нарушениями липидного обмена.

У пациентов с диабетом 2 типа дислипидемия выявляется в 45% случаев, что превышает частоту нарушений липидного обмена среди населения. Диабетическая дислипидемия характеризуется повышением в плазме уровня триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также снижением холестерина ЛПВП.

По данным крупного европейского исследования среди пациентов с диабетом 1 типа повышение уровня холестерина ЛПНП выявляется у 45% мужчин и женщин, а гипертриг-

лицеридемия у 12% мужчин и 8% женщин (EURODIAB IDDM Complications Study).

Пациенты с диабетом на 80% чаще имеют нелеченную или недостаточно контролируемую дислипидемию по сравнению с пациентами без диабета (DIAB-CORE Consortium, 2012). У43% пациентовсдиабетомвыявилидислипидемию(80% безлечения, 20% неадекватное лечение), а у лиц без диабета — в 29%.

Эффективный контроль дислипидемии в существенно большей степени влияет на снижение сердечно-сосудистой госпитализации, чем контроль гликемии у пациентов с диабетом 2 типа (Nichols G.A. et al. et al., 2013).

Статины назначаются всем пациентом с диабетом после 40 лет для достижения целевого уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, а при наличии ИБС менее 1,8 ммоль/л (табл. 2.3).

72

Таблица 2.2

Целевые уровни липидов у пациентов с диабетом 2 типа

и дислипидемией (ADA, 2014; ESC/EAS, 2011; NCEP III; НОА, 2011)

Липиды плазмы	Целевой уровень (ммоль/л)
Общий холестерин	< 4,4
Холестерин ЛПНП	< 1,8–2,6
Холестерин ЛПВП	> 1,0 (м), > 1,3 (ж)
Триглицериды	< 1,7

Фибраты рекомендуются дополнительно к статинам у пациентов с гипертриглицеридемией > 2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП < 0,88 ммоль/л (ACCORD, FIELD). Для лечения гипертриглицеридемии важное значение имеют физические нагрузки и диета с ограничением углеводов до 50% суточного числа калорий, фруктозы до 50–100 г/сут (AHA, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестрант желчных кислот колесевелам не только снижает уровень холестерина плазмы но и применяется в качестве дополнительного средства для снижения гликемии у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут вызвать повышение уровня триглицеридов в плазме крови, поэтому требуется мониторинг триглицеридемии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, фибраты, эзетимиб.

В случае высокой гипертриглицеридемии применяют фибраты. Последние рекомендуют также при невысокой триглицеридемии в случае холестерина ЛПВП < 1,0 ммоль/л и холестерина ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л (ADA, 2011).

Фибраты в большей степени снижают уровень триглицеридов и повышают уровень холестерина ЛПВП, чем статины. Кроме того, фибраты могут повысить толерантность к глюкозе и снизить потребность в антигипергликемических препаратах. В исследовании DAIS у пациентов с диабетом 2 типа и легкой дислипидемией показано уменьшение атеросклеротической бляшки после лечения фенофибратом в течение трех лет.

В исследовании FIELD применение фенофибрата в дозу 200 мг/сут у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению риска ретинопатии, требующей лазерной фотокоагуляции, и ампутации нижних конечностей.

По данным анализа небольших подгрупп пациентов можно предположить, что фибраты могут быть эффективны для первичной (Helsinki Heart Study) и вторичной (VA-HIT) профилактики ИБС.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, статины.

По данным исследования 4S при легком или умеренном повышении холестерина у больных с ИБС лечение дислипидемии с помощью симвастатина снизило риск коронарной смерти и ИМ на 9%, а в подгруппе больных с диабетом снижение риска составило

25%.

Висследовании Heart Protection Study у пациентов с диабетом без ИБС назначение 40 мг симвастатина уменьшило смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина < 5 ммоль/л

ихолестерина ЛПНП < 3 ммоль/л).

Вто же время, по данным мета-анализа 13 исследований статины на 9% повышают риск развития диабета, особенно в старшей возрастной группе, при употреблении более активных препаратов и высоких доз (Sattar N. et al., 2010; CNODES). У женщин в период менопаузы статины повышали частоту развития диабета на 48% (WHI, 2012).

Разные статины могут отличаться степенью риска диабета. Представляется, что правастатин (40 мг/сут) реже, а розувастатин (20 мг/сут) чаще вызывает диабет, чем другие статины, например, аторвастатин (80 мг/сут) (Navarese E.P. et al., 2013). Например, в исследовании JUPITER риск диабета у пациентов, принимавших розувастатин, увеличился на 27%.

73

Риск диабета был выше на 12% при использовании высоких доз статинов, по срав-

нению с умеренными (Preiss D. et al., 2011).

Очевидно, что данное обстоятельство не должно ограничивать применение статинов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и событий, особенно у пациентов высокого риска, т.к. польза перевешивает риск.

При нормальном уровне холестерина правастатин у больных с ИБС снизил риск коронарной смерти, нефатального ИМ и реваскуляризации примерно в равной степени у пациентов с диабетом и без него (CARE). Аналогичные данные были получены и в исследовании LIPID.

Аторвастатин повышает резистентность к инсулину и уровень гликированного гемоглобина и эти эффекты зависят от дозы препарата.

Никотиновая кислота может вызывать гипергликемию, особенно в дозе > 3 г/сут. По данным мета-анализа исследований в течение 3 лет приема ниацина у 29% пациентов развилась нарушенная гликемия натощак, но частота диабета не увеличилась (Phan B.A. et al., 2013). Висследовании ADMIT никотиноваякислотаувеличилагликемиюлишь на 0,4 ммоль/л, при этом повысился уровень холестерина ЛПВП в плазме на 29% и понизился уровень триглицеридов на 23%, а холестерина ЛПНП на 8–9%.

Согласно рекомендациям ADA никотиновую кислоту рекомендуют использовать только при хорошем контроле гликемии (HbA1c ≤ 7%) и желательно ограничить дозу 1–2 г/сут. Никотиновая кислота может быть целесообразна при высокой гипертриглицеридемии (для профилактики панкреатита) или при невысокой триглицеридемии в сочетании с холестерином ЛПВП < 1,0 ммоль/л и холестерином ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л (ADA, 2013).

Особенности лечения диабета

Липидные аномалии могут быть результатом нарушения метаболизма при диабете, а хороший контроль гликемии способствует снижению диабет-ассоциированной дислипидемии. В частности, лечение антидиабетическими препаратами у пациентов с диабетом 2 типа уменьшает уровень триглицеридов в крови и не изменяет или немного повышает уровень холестерина ЛПВП. При оптимальном контроле гликемии можно добиться снижения уровня холестерина ЛПНП на 10–15%.

Влияние антигипергликемических препаратов на показатели липидного спектра плазмы представлено в табл. 2.3. Связь содержания инсулина и липидов в плазме достаточно сложна. С одной стороны, гиперинсулинемия у пациентов с диабетом 2 типа тесно ассоциируется с сердечно-сосудистыми факторами риска (включая дислипидемию), а с другой — нормализация углеводного обмена при инсулинотерапии сопровождается улучшением липидного спектра.

Пиоглитазон повышает уровень холестерина ЛПНП на 5–10%, холестерина ЛПВП на 18–20% и снижает уровень триглицеридов на 10–12% (PROactive).

Многообещающим выглядит новый антигипергликемический препарат алеглитазар (агонист PPAR-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом), который снижает уровень триглицеридов, холестерина ЛПНП и значительно повышает уровень холестерина ЛПВП (SYNCHRONY).

Таблица 2.3 Влияние антигипергликемических препаратов на липиды крови

(Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group,1999,

Primary Care Education Consortium, 2009)

Препараты	Холестерин	Холестерин	Общий	Триглице-
	ЛПНП	ЛПВП	холестерин	риды
Акарбоза	=	=	=
Вилдаглиптин				=
Лираглютид	=	=	=
Инсулин		=
Метформин		=	=
		74

	Пиоглитазон
	Препараты	=	=	=	=
	сульфонилмочевины
	Росиглитазон				=
	Репаглинид	=	=	=	=
	Ситаглиптин	=		=
	Экзенатид

Комбинированная терапия

Фибраты (гемифиброзил) повышают концентрацию и усиливают гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазона и росиглитазона. Холестирамин может увеличить гликемию при лечении глитазонами и препаратами сульфонилмочевины.

Комбинированное лечение фибратами и статинами оказалось не более эффективным, по сравнению с монотерапией статинами, у пациентов с диабетом 2 типа. В то же время, такая комбинация может быть полезна при низком уровне холестерина ЛПВП и триглицеридов (ACCORD).

Заболевания печени

Гиполипидемические препараты оказывают существенное позитивное влияние на течение атеросклероза и сосудистых заболеваний, поэтому необходимо тщательно взвесить обычно невысокий риск усугубления поражения печени.

Обструкция желчевыводящих путей, иногда сопровождающая диффузные заболевания печени, может привести к выраженной гиперхолестеринемии, резистентной к гиполипидемическим препаратам.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестранты желчных кислот используются при холестатическом синдроме (внутрипеченочном, внепеченочном) с целью адсорбции желчных кислот из кишечника.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, эзетимиб.

Статины, фибраты и никотиновая кислота в редких случаях могут повысить уровень трансаминаз. Пока недостаточно ясно соответствует ли гипертрансаминаземия истинной гепатотоксичности (лекарственному гепатиту) или нет.

Риск развития острой печеночной недостаточности или гепатита, обусловленных статинами, очень низкий и близок к уровню рисков при лечении другими медикаментами. В рандомизированном исследовании назначение правастатина в высокой дозе пациентам с компенсированной хронической болезнью печени (гепатит С, неалкогольный стеатогепатит) не повысило риска удвоения уровня аланиновой трансаминазы (Lewis J.H. et al., 2007).

При назначении статинов риск повреждения печени очень мал, поэтому мониторинг трансаминаз в настоящее время не рекомендуется (FDA, 13.03.2012). Ранее предлагали в случае повышения уровня трансаминаз до 3 раз и при отсутствии других симптомов печеночной дисфункции продолжать прием статинов, если же гиперферментемия превышает 3–кратный уровень в двух и более анализах, уменьшить дозу, а при сохранении проблемы отменить препарат.

По мнению некоторых специалистов назначение другого статина часто не приводит к гиперферментемии. В случае активного заболевания печени и холестаза прием статинов противопоказан.

Статины могут уменьшить выраженность стеатоза и воспаления, уровень трансаминаз и сердечно-сосудистую заболеваемость при неалкогольной жировой болезни пе-

чени (GREACE, 2010; Cochrane Review, 2013).

75

Прием статинов может усилить устойчивый вирусологический ответ на противовирусную терапию у пациентов с гепатитом С и диабетом (Veterans Affairs Medical SAS Datasets and Decision Support System).

При выраженной печеночной дисфункции со снижением связывающей активности белков может повыситься риск статин-индуцированной миопатии.

По данным мета-анализа исследований прием статинов ассоциируется с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы на 37% (Singh S. et al., 2013).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ломитапид, мипомерсен, никотиновая кислота, фибраты.

Гепатотоксичность никотиновой кислоты значительно повышается в дозе > 3 г/сут (терапевтическая доза 2–6 г/сут) и обычно развивается через 1–4 нед. лечения.

Фибраты повышают литогенность желчи (снижается концентрация желчных кислот и повышается концентрация холестерина) и риск камнеобразования в желчевыводящих путях.

ИнгибиторсинтезааполипопротеинаB (белокобразующийядроатерогенныхчастиц) мипоперсен и ингибитор микросомального белка транспорта триглицеридов ломитапид, которые одобрены для лечения семейной гомозиготной гиперхолестеринемии, обладают гепатотоксическим действием и не показаны при умеренном или выраженном поражении печени (класс В–С по Чайлду), активной болезни печени, включая необъяснимое персистирующее повышение трансаминаз.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности

При печеночной недостаточности В–С класса по Чайлду) следует уменьшить дозу статинов и фибратов. Эзетимиб противопоказан при печеночной недостаточности (> 7 баллов по шкале Чайлда).

Лечение семейной гомозиготной гиперхолестеринемии

В тяжелых резистентных случаях семейной гомозиготной гиперхолестеринемии может быть проведена трансплантация печени, которая приводит к быстрому снижению уровня холестерина в плазме.

Подагра

Отмечаетсячастоесочетаниегиперурикемииинарушениялипидногообмена. Гипертриглицеридемия встречается у 75–80% пациентов с подагрой, а с другой стороны, гиперурикемия регистрируется у 82% пациентов с гипертриглицеридемией.

Более 50% пациентов с подагрой погибает от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Концентрация мочевой кислоты в плазме является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС (GREACE).

У пациентов с ИБС при уровне мочевой кислоты в плазме > 433 мкмоль/л общая смертность в течение 2–3 лет была выше в 5 раз (3,4 против 17,1%), по сравнению с уровнем < 303 мкмоль/л (Bickel C. et al., 2002). При этом гиперурикемия и подагра являются независимыми фактором риска смертности.

Заметим, что мочевая кислота сильный антиоксидант и повышение ее уровня может быть компенсаторным процессом.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины, фибраты.

Фибраты снижают уровеньмочевой кислоты в кровина 30% за счет урикозурического действия. Однако фибраты также повышают выделение аллопуринола, поэтому при комбинации этих средств гипоурикемическое действие препарата будет выражено меньше.

Лечение дислипидемии аторвастатином ассоциируeтся со снижением урикемии (GREACE). По-видимому, симвастатин не обладает таким эффектом.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота.

76

Никотиновая кислота в дозе > 3 г/сут повышает урикемию, а в 5% случаев может вызвать вторичную подагру.

Хроническая болезнь почек

У пациентов даже при нетяжелой ХБП часто (64%) выявляется дислипидемия, проявляющаяся преимущественно повышением уровня триглицеридов и снижением холестерина ЛПВП. Особенно выражены нарушения липидного обмена при наличии диабета или нефротического синдрома.

Изменения липидного обмена способствуют развитию атеросклероза и ИБС, являющейся основной причиной смерти пациентов с ХБП.

Повышение уровня холестерина ЛПНП и апоВ-белка, входящего в состав ЛПНП, коррелирует с быстрым прогрессированием ПН.

По данным мета-анализа контролируемых исследований лечение статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП 2–3 стадий (PPP, HPS), в отличие от противоречивых результатов на 4–5 стадиях (4D, AURORA vs SHARP).

Лечение дислипидемии статинами может уменьшить протеинурию, а результаты оценки влияния на замедление прогрессирования ХБП противоречивы (TNT, CARDS, SHARP, Navaneethan S.D., et al., 2009, GREACE, ALLIANCE, PLANET I–II, SHARP).

Лечение статинамивнеинтенсивном режиме показано всем пациентам с ХБПсоСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 старше 50 лет и пациентам в возрасте 18–49 лет при наличии дополнительных факторов риска (ИБС, диабет, перенесенный ишемический инсульт, 10-лет- ний риск коронарной смерти или ИМ > 10%) (KDIGO, 2013). Эффективность терапии статинами значительно снижается у пациентов на диализе.

Цель лечения дислипидемии при наличии ХБП, которая рассматривается как большой фактор риска сердечно-сосудистых событий, заключается в достижении уровня хо-

лестерина ЛПНП < 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

Статины были эффективны для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с перенесенным ИМ и уровнем холестерина < 6,21 ммоль/л при нетяжелой ХБП (CARE). По данным анализа трех рандомизированных исследований правастатин достоверно уменьшал риск коронарных событий на 22%, а общую смертность на 14% у пациентов с ИБС или высоким риском ИБС (PPP, 2004). Важно отметить, что статины снижали годовую смертность у пациентов после ИМ на 2–4 стадиях ХБП

(регистр SWEDEHEART).

По данным мета-анализа общая и сердечно-сосудистая смертность при лечении статинами пациентов с ХБП, не требующей диализа, снижалась на 19% и 20% соответственно (Cochrane Database, 2009). Статины также уменьшали риск сердечно-сосуди- стых событий и смертность у пациентов на диализе (Hou W. et al., 2013).

Активная гиполипидемическая терапия статинами безопасна и более эффективна у пациентов с ИБС и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (TNT). Большие сердечно-сосудистые событиявстречалисьна 32–35% режеприлеченииаторвастатиномвдозе80 мг/сутпротив

10мг/сут.

Упациентов с ИБС лечение аторвастатином одинаково снижало риск сердечно-со- судистых событий как при наличии ХБП, так и без таковой (ALLIANCE).

Данные по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий противоречивы. У пациентов на гемодиализе назначение розувастатина или аторвастатина не снизило риск сердечно-сосудистой смертности, нефатальных ИМ и инсультов (AURORA, 4D). С другой стороны, по данным исследования SHARP комбинация 20 мг симвастатина и 10 мг эзетимиба позволила уменьшить риск сосудистых событий (геморрагического инсульта, реваскуляризаций) на 17%, обусловленных атеросклерозом у пациентов с ХБП 3–4 стадий, при этом не удалось установить независимый вклад эзетимиба. Аналогичные результаты ранее были показаны в исследованиях TNT и Pravastatin Pooling Project.

77

Статины эффективно предупреждают сердечно-сосудистые события на ранних стадиях ХБП и менее эффективны на поздних стадиях заболевания почек, включая транс-

плантацию почек и диализ (Palmer S.C. et al., 2012; Natsuaki M. et al., 2012).

Возможно, что влияние статинов на почкиотличается. По данным двухисследований PLANET аторвастатин в дозе 80 мг снизил протеинурию на 20% и не повлиял на СКФ, в то время как розувастатин в дозах 10 и 40 мг не влиял на протеинурию, а в дозе 40 мг даже снижал СКФ на 8 мл/мин/1,73 м2 ежегодно.

По данным мета-анализа исследований статины дозозависимо замедляют прогрессирование ХБП и умеренной протеинурии (Geng Q. et al., 2014).

Наличие ХБП повышает риск статин-индуцированной миопатии/миозита (миалгии + повышение креатинкиназы плазмы в 1–10 раз) и рабдомиолиза (повышение креатинкиназы плазмы в10 раз иболее ± острое повреждение почек), приразвитиикоторойможно попробовать уменьшить дозу препарата, перейти на режим приема через день, заменить на эзетимиб.

Данные рандомизированных исследований не подтверждают опасений относительно повышения риска повреждения почек при лечении статинами (Dormuth C.R. et al., 2013; Bangalore S. et al., 2014).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фибраты.

Прием фибратов, возможно за исключением гемифиброзила, приводит к повышению уровня креатинина плазмы на 12–17%, вероятно вследствие нарушения синтеза вазодилатирующих простагландинов и снижения СКФ. При повышении уровня креатинина более 30% фибраты рекомендуют отменить (Sica D.A., 2009).

В течение 3 мес. применения фибратов возрастает частота госпитализаций и консультаций нефрологов (Zhao Y.Y. et al., 2012). В то же время, фибраты снижают риск сердечно-сосудистых событий (Jun M. et al., 2012). Отдаленные последствия использования фибратов у пациентов с ХБП недостаточно изучены.

Пациентам с ХБП при очень высоком уровне триглицеридов в плазме (≥ 11,3 ммоль/л) показано лечение фибратами для снижения риска последствий гипертриглицеридемии, если не удается устранить причину дислипидемии (KDIGO, 2012). Если же повышение триглицеридов небольшое, то вначале рекомендуют изменить образ жизни и принимать статины.

При повышении уровня креатинина более 30% от исходного целесообразно прекратить лечение фибратами.

Профилактика ИБС

Согласно данным исследования PREDIMED средиземноморская диета не влияет существенно на функцию почек.

После чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с нетяжелой ХБП (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) статины на 20% снизили риск больших сердечно-сосудистых событий в течении 2,6 лет наблюдения, а при более тяжелой дисфункции почек риск существенно не изменился (CREDO-Kyoto Registry Cohort-2).

Дозы препаратов при ПН

При ХБП 3–5 стадий рекомендуется ограничить дозы аторвастатина до 20 мг/сут, розувастатина до 10 мг/сут, симвастатина до 40 мг/сут, флувостатина до 80 мг/сут, эзетимиба до 10 мг/сут ввиду повышения риска побочных эффектов, например, тяжелой миопатии (KDIGO, 2012). В российских рекомендациях рекомендуемые максимальные дозы для флувостатина и симвастатина ниже — 40 и 20 мг соответственно (НОА, 2012).

При лечении фибратами также повышается риск тяжелой миопатии.

Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена в табл. 2.2.

78

	Дозы препаратов при ПН		Таблица 2.4
Препарат	Доза препарата / интервал приема
	ККр = 10–50 мл/мин		ККр < 10 мл/мин
Гемифиброзил	75%		50%
Никотиновая кислота	50%		25%
Флувостатин	100%		50–100%
Розувастатин	10 мг через 24 ч		5 мг через 24 ч
Симвастатин	100%		10 мг через 24 ч

McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

Глава 3 . Хроническая сердечная недостаточность

Дисфункция ЛЖ развивается вследствие снижения сократимости миокарда и/или нарушения расслабления и податливости сердечной мышцы. Диагностика различных форм дисфункции ЛЖ осуществляется обычно при помощи эхокардиографии. В случае появления клинических симптомов определяется сердечная недостаточность (СН).

Систолическая дисфункция ЛЖ развивается призначительном поражениимиокарда, чаще вследствие ИМ. При этом отмечается снижение ФВЛЖ (< 40%) и дилатация полости ЛЖ.

В лечении систолической СН применяются диуретики, ИАПФ, дигоксин и бета-блока- торы (табл. 3.1 При невозможности использовать ИАПФ вследствие кашля применяют БРА.

Таблица 3.1

		Препараты, применяемые для лечения СН
	Группа	Препараты
	Антагонисты	Спиронолактон, эплеренон
	альдостерона
	БРА	Валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан
	Бета-блокаторы	Метопролола сукцинат, бисопролол, небиволол, карведилол
	Диуретики	Петлевые: фуросемид, торасемид
		Тиазидовые: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон
	ИАПФ	Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл
	Сердечные	Дигоксин
	гликозиды

Дигоксин назначают в основном при постоянной ФП, кардиомегалии и пониженном АД.

Диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 20–40% всех случаев СН. При этой форме размер и сократимость ЛЖ не изменены, а определяется снижение скорости трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения или регистрируется рестриктивный тип наполнения. В настоящее время лечение диастолической СН не разработано.

Хроническая СН чаще встречается у пожилых пациентов, имеющих различные сопутствующие заболевания. Не случайно, после установления диагноза СН более чем в

79

половине случаев (62%) причиной госпитализации являются не сердечно-сосудистые болезни.

Желудочно-кишечные заболевания

Желудочно-пищеводный рефлюкс

Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь встречается у 20–40% населения, но выраженные проявления, заставляющие обращаться к врачу, регистрируются только у 2%. Опасность осложнений (эзофагит, язвы, стриктуры, кровотечения, малигнизация) требуют активного лечения. Рассмотрим влияние медикаментозных препаратов на тонус нижнего пищеводного сфинктера, слабость которого является одним из основных механизмов заболевания.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, дигоксин, диуретики, ИАПФ, карведилол.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.

Нитраты снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера и усиливают рефлюксы.

Комбинированная терапия

ИПП (омепразол, лансопразол) снижают кислотность желудочного сока и повышают всасывание дигоксина.

Особенности лечения желудочно-пищеводной рефлюксной болезни

ИПП (пантопразол) в эксперименте снижают сократимость миокарда в терапевтических концентрациях. Однако у пожилых пациентов в когортном исследовании не было выявлено связи приема ИПП и повышением смертности пациентов с хронической СН

(Oudit G.Y. et al., 2011).

Заболевания печени

Вирус гепатита С может повреждать миокард вследствие миокардита (кардиомиопатии) или васкулита при смешанной криоглобулинемии.

Почти половина пациентов с циррозом печени, которым проведена трансплантация печени, имеют признаки дисфункции сердца, а 7–21% смертей после трасплантации сердца связаны с явной СН (Zardi E.M. et al., 2010). Такое поражение сердца описывается в рамках цирротической кардиомиопатии, характеризующейся систолической и диастолической дисфункцией, гипертрофией преимущественно перегородки и задней стенки, дилатацией левого предсердия, удлинением QT интервала (Kowalski H.J., Abelmann W.H., 1953).

При правожелудочковой СН наблюдается увеличение печени с положительным гепатоюгулярным рефлюксом. Часто отмечаются спленомегалия и асцит, не всегда соответствующие степени СН.

Снижение печеночного кровотока при застойной СН приводит к уменьшению снабжения гепатоцитов кислородом, некрозу и фиброзу с повышением уровня трансаминаз в плазме крови (которое не является фактором риска неблагоприятного прогноза СН, в отличие от билирубина (Wu A.H. et al., 2013). Истинный цирроз печени вследствие СН встречается крайне редко.

ВарикозныевеныпищеводаприСНнаблюдаютв7%, обычнобезкровотечений. Очень редко застойное поражение печениприводит квыраженной печеночнойнедостаточности, хотя описаны случаи печеночной энцефалопатии с комой.

После достижения компенсации СН проявления гепатопатии (гипербилирубинемия, повышение трансаминаз, гепатомегалия) обычно исчезают.

80