6 курс / Кардиология / КАРДИОЛОГИЯ

Кардиология

Оригинальные статьи

from 3.08 (2.40; 4.73) to 1.63 (1.10; 2.60) mmol/L, after 4 months by 54.5% from the baseline — to 1.4 (0.87; 1.90) mmol/L (for both measurement points versus the baseline, p<0.001). The mean high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) by the 4th month from the initiation therapy with inclisiran did not significantly change. The mean TG by the 4th month of follow-up decreased by 27.9%: from 1.11 (0.97; 1.94) to 0.8 (0.61; 1.43) mmol/L (p<0.001). By the 2nd month of follow-up, a decrease in the mean LP(a) level by 27.8% was also recorded: from 36.0 (16.0; 68.0) to 26.0 (11.0; 46.0) mg/dl (p<0.05). Of the adverse events that were probably related with inclisiran, a topical reaction was registered at the injection site in 1 patient, which resolved spontaneously within 2 hours.

Conclusion: inclisiran use in real clinical practice by the 4th month from the therapy initiation was accompanied by a significant decrease in serum TC, LDL-C, TG and LP(a) with good tolerability and high efficacy versus the data of ORION research group. The unique mechanism of action, convenient dosing regimen and high clinical efficacy of inclisiran provide wide opportunities for the treatment tactics for patients with dyslipidemia, opening up new possibilities for patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, high, very high and extremely-high cardiovascular risk, including heart transplant recipients.

Keywords: inclisiran, lipid-lowering therapy, primary and secondary prevention of cardiovascular diseases, heart transplantation, hemodialysis, lipoprotein (a), heterozygous familial hypercholesterolemia.

Forcitation:Polyakova E.A., Lapin S.V., Mazing A.V., Lisker A.V., Sitnikova M.Yu., Fedotov P.A., Simonenko M.A., Nazarov V.D., Khalimov Yu.Sh. Inclisiran use in clinical practice in patients with dyslipidemia: first results. RMJ. 2023;9:18–29.

Введение	Так, в соответствии с данными рекомендациями, назна-
Основной причиной смертности в Российской Федера-	чение инклисирана (с высоким классом и уровнем доказа-
ции и в мире являются сердечно-сосудистые заболевания	тельности) рекомендовано:
(ССЗ) атеросклеротической этиологии [1–3]. Ключевым мо-	пациентам с очень высоким риском и недо-
дифицируемым фактором риска этих заболеваний является	стижением целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л
повышение уровня холестерина (ХС) атерогенных фракций,	на фоне максимально переносимых доз статина, в ком-
в частности липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ли-	бинации с эзетимибом с целью вторичной профилактики
попротеинов невысокой плотности (неЛПВП), триглицери-	ССЗ;
дов (ТГ), а также обсуждаемого в последние годы липопро-	пациентам с экстремальным или очень высоким ри-
теина (а) (ЛП(а))1 [4] Доказанной терапевтической мишенью	ском с уровнем ХС ЛПНП >5,0 ммоль/л в качестве иници-
первичной и вторичной профилактики атеросклеротиче-	ального назначения, в комбинации со статином в макси-
ских ССЗ является ХС ЛПНП, повышение уровня которого	мально переносимой дозе и эзетимибом;
в крови корректируется путем назначения препаратов пер-	пациентам с очень высоким риском, без СГХС и с не-
вой линии — ингибиторов гидроксиметилглутарилкоэнзим	достижением целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л
А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), т. е. статинов, с дока-	на фоне максимально переносимых доз статина, с/без эзе-
занной эффективностью и достаточной безопасностью1 [1].	тимиба с целью первичной профилактики ССЗ;
За последние 20 лет целевой уровень ХС ЛПНП неоднократ-	пациентам с непереносимостью любой дозы стати-
но пересматривали, устанавливая все более низкие значения	на, которые на фоне приема эзетимиба не достигли целево-
с целью предупреждения сердечно-сосудистых осложне-	го уровня ХС ЛПНП;
ний [3, 4]. Наряду с этим появилась проблема достижения	пациентам с сахарным диабетом (СД) 2 типа высо-
этих целей, поэтому какв отечественных, так ив зарубежных	кого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с не-
клинических рекомендациях по коррекции нарушений ли-	достаточным снижением уровня ХС ЛПНП на фоне прие-
пидного обмена особое внимание уделено комбинирован-	ма максимально переносимых доз статинов и эзетимиба
ной гиполипидемической терапии1 [1, 5]. Поиск стратегий	для достижения целевого уровня ХС ЛПНП и снижения ри-
по снижению концентрации ХС ЛПНП привел к разработке	ска сердечно-сосудистых осложнений;
препарата инклисиран, первой в своем классе малой интер-	пациентам с ишемическим инсультом или транзи-
ферирующей РНК, которая предотвращает трансляцию про-	торной ишемической атакой с целью достижения целевого
протеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)	значения ХС ЛПНП.
в гепатоцитах [6]. Это повышает рециркуляцию и коли-	Назначение инклисирана нашло отражение в критериях
чество рецепторов ХС ЛНПН на мембране гепатоцитов,	оценки качества медицинской помощи пациентам с нару-
что усиливает захват ХС ЛНПН, снижая их концентрацию	шениями липидного обмена, когда его применение необхо-
в крови [6]. Первые проведенные двойные слепые рандо-	димо в случаях отсутствия достижения целевого уровня ХС
мизированные контролируемые исследования инклисирана	ЛПНП через 8±4 нед. как на фоне максимально переноси-
III фазы (ORION-9, ORION-10 и ORION-11) показали зна-	мых доз статина, так и на фоне максимально переносимых
чительное снижение уровня ХС ЛПНП — примерно на 50%	доз статина и эзетимиба1. Однако опыт реального примене-
по сравнению с плацебо как после инициальной инъекции,	ния инклисирана в Российской Федерации невелик и пред-
так и после инъекции через 3 мес. и далее 1 раз в 6 мес. в те-	ставлен единичным исследованием [10]. Поэтому был
чение 18 мес. [7–9]. Министерство здравоохранения Россий-	предпринят анализ данных собственного клинического
ской Федерации в 2022 г. одобрило использование инкли-	опыта применения этого препарата.
сирана для лечения гиперхолестеринемии (гетерозиготной	Цель исследования: анализ применения инклисирана
семейной (ГеСГХС) и несемейной) или смешанной дислипи-	в условиях реальной клинической практики для первич-
демии, что также нашло отражение в клинических рекомен-	ной и вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ
дациях «Нарушения липидного обмена»1..	у больных с дислипидемией.

1Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения липидного обмена. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/752_1 (дата обраще-

ния: 10.10.2023).

РМЖ, 2023 № 9	19

https://t.me/medicina_free

Оригинальные статьи		Кардиология
Материал и методы		со статинами в максимально переносимой дозе и дру-
Дизайн исследования		гой гиполипидемической терапией, получаемой пациентом
Проведено ретроспективное когортное исследование		не менее 4 нед. до начала терапии инклисираном. В случае
с анализом данных 22 пациентов, получивших первую		непереносимости или при наличии противопоказаний к на-
(инициальную) и вторую (через 3 мес. от инициальной)		значению статинов инклисиран применялся с другой гипо-
дозы инклисирана по 284 мг подкожно в соответствии		липидемической терапией или в виде монотерапии.
с инструкцией к препарату в период с 1 февраля по 20 сен-		Критерии невключения
тября 2023 г. Исследование выполнено в соответствии
с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной ме-		В исследование не включали пациентов со вторичными
дицинской ассоциации (в ред. 2013 г.). Протокол исследо-		причинами гиперхолестеринемии, а также получающих ин-
вания одобрен локальным этическим комитетом (протокол		клисиран в рамках клинических исследований, пациентов
№ 03/2023 от 19.01.2023), все пациенты подписали инфор-		с доказанной гомозиготной СГХС и тех, кто получал тера-
мированное согласие.		пию гуманизированными моноклональными антителами
Параметры исследования		к PCSK9. Не включали пациентов с тяжелой печеночной не-
		достаточностью класса С по шкале Чайлд — Пью [12].
Проведен сбор данных пациентов: пол, возраст, анам-		Лабораторные исследования
нез ССЗ атеросклеротической этиологии и СГХС, текущий
прием гиполипидемических препаратов, непереносимость		Исследование липидов и биохимических
статинов, факторы риска ССЗ, включая артериальную ги-		показателей крови
пертензию, СД 1 и 2 типа, статус курения. СГХС определяли		Стандартные биохимические показатели и липидный со-
как подтверждение патогенного варианта после генетиче-		став крови (ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) определяли в сыво-
ского тестирования или как совпадение с клиническими		ротке с использованием наборов ThermoFisher SCIENTIFIC
критериями С. Брума, либо как соответствие шкале Гол-		на анализаторе Konelab фотометрическим методом.
ландскихлипидныхклиник1.Средипациентов,исходнопри-		Электрофорез липидов проводили на оборудовании
нимавших статины, была дополнительно выделена группа,		для горизонтального электрофореза в агарозе Hydrasis II
получающая высокоинтенсивную терапию (аторвастатин		(Sebia, Франция) в соответствии с рекомендациями про-
>40 мг или розувастатин >20 мг в сутки) в соответствии		изводителя. Для определения ХС в составе липидных
с действующими отечественными рекомендациями1. Па-		фракций использовали реактивы HDL/LDL Cholesterol
циенты, принимавшие комбинированную гиполипиде-		Direct (Sebia, Франция), основанные на ферментатив-
мическую терапию статином и эзетимибом, были также		ном методе выявления ХС с последующей денситоме-
проанализированы отдельно, как и пациенты с неперено-		трией продукта реакции. Для исследования ТГ и других
симостью статинов, которую определяли по наличию по-		липидов в составе ЛП использовали реактивы Hydragel
бочных эффектов, препятствующих либо их назначению,		Lipo+Lpa (Sebia, Франция), основанные на колориметри-
либо дальнейшему увеличению дозы. Исходно (перед нача-		ческом окрашивании липидов колорогенным красителем
лом лечения инклисираном) всем пациентам был проведен		с последующей денситометрией. Для количественного
физикальный осмотр и забор крови натощак для оценки		измерения ТГ и ХС использовали автоматический биохи-
липидного спектра и уровня ТГ (как стандартным биохими-		мический анализатор и реактивы компании BioSystems
ческим методом, так и методом электрофореза), содержа-		(Испания). Расчет содержания ХС и ТГ в составе липидных
ния ЛП(а), клинического анализа крови, уровня креатинина,		фракций осуществляли с использованием программного
мочевины и электролитов, функциональных проб печени		обеспечения Phoresis (Sebia, Франция), тип дислипиде-
и щитовидной железы.		мии интерпретировали в соответствии с классификацией
Особенности фармакодинамики инклисирана обуслов-		Фридериксона D. Fredrickson (1965 г.) или классификаци-
ливают наибольшее ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП		ей ВОЗ (2000 г.) [13].
после первой инъекции примерно к 60-му дню и после вто-		Определение ЛП(а)
рой инъекции — к 150-му дню [11], поэтому через 2 и 4 мес.
от начала терапии инклисираном проводили контрольное		Для оценки содержания ЛП(a) использовали метод ла-
исследование крови: липидный спектр, ТГ, ЛП(а), функци-		зерной кинетической нефелометрии на автоматическом
ональные пробы печени, креатинин, мочевина, клиниче-		анализаторе белков (Siemens Healtheeners, Германия), с на-
ский анализ крови. У пациентов с гипертриглицеридеми-		бором реактивов в соответствии с инструкциями произво-
ей для расчета концентрации ХС ЛПНП ориентировались		дителя.
на уровень ЛПНП, полученный методом электрофореза.		Молекулярно-генетические методы
Также протокол исследования подразумевал регистрацию
побочных реакций и случаев прекращения лечения.		Экстракция ДНК
Критерии включения		Выделение ДНК осуществляли методом высаливания
		из лейкоцитов венозной крови пациентов. Далее проводили
В исследование включали всех пациентов в возрасте		оценку концентрации выделенной ДНК и наличия контами-
18 лет, которым в центре диагностики и лечения нару-		нации в элюате с помощью соотношения A260/A280 с ис-
шений липидного обмена ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад.		пользованием спектрофотометра BioDrop UV/VIS (SERVA,
И.П. Павлова Минздрава России последовательно была		Германия). Образец считали высокоочищенным, если опти-
инициирована терапия инклисираном в период с 1 февра-		ческое поглощение образца A260/280 находилось в диапа-
ля по 20 сентября 2023 г. в соответствии с рекомендаци-		зоне от 1,8 до 2,0. Оптимальной концентрацией образцов
ями Минздрава России «Нарушения липидного обмена»		считали показатели от 50 нг/мкл. Образцы ДНК хранили
(2023 г.) в качестве дополнения к диете, в комбинации		при температуре -20 °С.
20		РМЖ, 2023 № 9

https://t.me/medicina_free

Кардиология				Оригинальные статьи
Прямое секвенирование генов LDLR, APOB,				20 нуклеотидов) и PCSK9 — 1 промотор, 12 экзонов (захват
PCSK9 по методу Sanger				интронов ± 20 нуклеотидов).
Для генотипирования СГХС использовали прямое				Процесс создания библиотек включает следующие ос-
секвенирование 2–6, 8–10, 13–14-го экзонов гена LDLR;				новные этапы: таргетное обогащение геномной ДНК с ис-
26-го экзона гена APOB; 1, 3, 4, 7, 8, 12-го экзонов гена				пользованием урацилсодержащих панелей праймеров,
PCSK9 по методу Sanger. На первом этапе проводили по-				отрезание праймеров с восстановлением концов, лиги-
лимеразную цепную реакцию (ПЦР) с помощью ДНК-ам-				рование адаптерных последовательностей и амплифика-
плификатора T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, США). ПЦР				цию библиотек.
выполняли с использованием набора реактивов Encyclio				На первом этапе проводится таргетное обогащение
Plus PCR kit («Евроген», Россия). Условия ПЦР подбирали				ДНК методом мультиплексной ПЦР с использованием пане-
самостоятельно. Для визуализации результатов ампли-				лей, урацилсодержащих праймеров Prep&Seq™ U-panel. Ам-
фикации и определения наличия ПЦР-продукта был ис-				плификация проводилась с помощью ДНК-амплификатора
пользован метод горизонтального электрофореза в 1,5%				T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, США). Далее ампликоны, полу-
агарозном геле. Очищенные продукты ПЦР секвенировали				ченные в ходе мультиплексной ПЦР, подвергаются отрезанию
с помощью набора реактивов ABI PRISM BigDye Terminator				праймеров с ферментативной модификацией концов. Завер-
v3.1 (Thermo Scientific, США). Далее продукт был очищен				шающимшагомпервогоэтапаявляетсялигированиеадаптор-
и идентифицирован с помощью капиллярного электро-				ной последовательности кампликонам. На втором этапе про-
фореза с использованием генетического анализатора «На-				водится очистка продуктов лигирования с помощью модуля
нофор-5» («Синтол», Россия). Полученные данные про-				очистки Prep&Seq™ Beads MultiClean (ООО «ПАРСЕК ЛАБ»,
анализированы	посредством программного	обеспечения		Россия), в состав которого входят магнитные частицы. Далее
Mutation Surveyor (SoftGenetics, США).				осуществляются амплификация библиотек иитоговая очист-
Полигенный индекс				ка после обогащения намагнитных частицах.
				Завершающим этапом подготовки образцов является
Полигенный	индекс риска СГХС	основывается		количественная оценка амплифицированных библиотек
на оценке точечных полиморфизмов в генах CELSR2,				с помощью флуориметра Qubit 4 (Thermo Fisher Scientific)
APOB, ABCG8, LDLR и APOE. Генотипирование одно-				с использованием набора Qubit ssDNA Assay Kit для ко-
нуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs629301 гена				личественного определения ДНК. Оптимальной концен-
CELSR2, rs1367117 гена APOB, rs4299376 гена ABCG8,				трацией образцов считали показатели в диапазоне от 1 до
rs6511720 гена LDLR, rs429358 и rs7412 гена APOE осу-				5 нг/мкл. Приготовленные образцы ДНК секвенировали
ществляли с помощью ПЦР в реальном времени с использо-				на платформе Illumina MiSeq (Illumina, США).
ванием коммерческих наборов «ТестГен» (Россия) согласно				Анализ полученных данных каждого образца осущест-
инструкции производителя. Реакционная смесь объемом				вляли индивидуально с использованием программного
10 мкл включала деионизованную воду, смесь для ПЦР,				обеспечения, предоставляемого производителем реаген-
Taq-полимеразу и ДНК исследуемого образца в разведении				тов (ООО «ПАРСЕК ЛАБ», Россия).
до 30 нг/мкл. Амплификацию и анализ результатов осу-				Обнаружение делеций и дупликаций гена LDLR
ществляли с использованием анализатора LightCycler 96
(ROCHE, Швейцария/Германия). Далее полученные резуль-				с помощью мультиплексной амплификации
таты были интерпретированы в виде суммы аллелей риска				лигазно-связанных проб (MLPA)
с помощью SNP-коэффициентов, разработанных в 2013 г.				Для обнаружения протяженных делеций и дупликаций
на основании наиболее распространенных вариантов, по-				промотора и экзонов гена LDLR был проведен анализ мето-
вышающих уровень ЛПНП [14].				дом MLPA с использованием коммерческого набора SALSA
Ген АРОЕ				MLPAKITP062(MRCHolland,Нидерланды),содержащего33
				зонда: 20 зондов к гену LDLR, 1 фланкирующий зонд к гену
Для обнаружения аллелей E2, E3, E4 гена APOE было				SMARCA4, расположенному выше гена LDLR, и 12 эталон-
проведено генотипирование однонуклеотидных поли-				ных зондов. Смесь зондов также содержит 9 контрольных
морфизмов rs429358 и rs7412 с помощью ПЦР в реаль-				фрагментов, которые образуют короткие продукты, отра-
ном времени с использованием коммерческих наборов				жающие качество реакции лигирования и количество ДНК.
«ТестГен» (Россия) согласно инструкции производителя.				Амплификацию проводили с помощью ДНК-амплификато-
Реакционная смесь объемом 10 мкл включала деиони-				ра T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, США). Флуоресцентно ме-
зованную воду, смесь для ПЦР, Taq-полимеразу и ДНК				ченные фрагменты были разделены и идентифицированы
исследуемого образца в разведении до 30 нг/мкл. Ам-				с помощью капиллярного электрофореза с использовани-
плификацию и анализ результатов осуществляли с ис-				ем генетического анализатора «Нанофор-5» («Синтол», Рос-
пользованием анализатора LightCycler 96 (ROCHE, Швей-				сия). Полученные данные проанализированы с помощью
цария/Германия).				программного обеспечения GeneMarker® (SoftGenetics,
NGS				США). Для проведения анализа был использован один от-
				рицательный контроль, который позволял сравнивать ис-
Для проведения NGS-секвенирования была разрабо-				следуемые образцы для оценки относительного количества
тана панель урацилсодержащих праймеров Prep&Seq™				амплифицированных зондов.
U-target (ООО «ПАРСЕК ЛАБ», Россия). Панель праймеров				Статистический анализ
включала кодирующие последовательности (CDSs), промо-
торы и близкие интронные области для 3 генов: APOB —				Статистический анализ данных проводили с использо-
1 промотор, 29 экзонов (захват интронов ± 20 нуклеоти-				ванием статистического пакета программ SPSS, версия 17.0
дов), LDLR — 1 промотор, 18 экзонов (захват интронов ±				(SPSS Inc., США). Количественные показатели оценивали
РМЖ, 2023 № 9				21

https://t.me/medicina_free

Оригинальные статьи		Кардиология
на предмет соответствия нормальному распределению с по-		ство из которых были мужчины — 13 (59%) человек, со-
мощью критерия Шапиро — Уилка. Количественные пока-		ставил от 36 до 74 лет (средний возраст 61 (51; 62) год).
затели, имеющие нормальное распределение, описывались		Основные клинические диагнозы и исходные характери-
с помощью средних арифметических величин (M) и стандарт-		стики пациентов из группы первичной профилактики ССЗ
ных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала		представлены в таблице 1, из группы вторичной профилак-
(95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения		тики ССЗ — в таблице 2.
количественные данные описывали спомощью медианы (Me)		При анализе исходных характеристик установлено, что 3
и нижнего иверхнего квартилей (Q1; Q3). Присравнении трех		(13,6%) пациента имели полную непереносимость статинов,
и более зависимых совокупностей, распределение которых		которая у 2 пациентов проявлялась рабдомиолизом и у 1 —
отличалось от нормального, использовали непараметриче-		клинически значимым повышением уровня трансаминаз.
ский критерий Фридмана с апостериорными сравнениями		Терапию статинами получали 19 (86,4%) человек, из кото-
с помощью критерия Коновера — Имана споправкой Холма.		рых у 11 (50%) отмечена непереносимость максимальных
		доз статина в виде значимого повышения уровня транс-
Результаты исследования		аминаз. Высокоинтенсивную терапию статинами чаще по-
		лучали женщины, чем мужчины: 8 (73%) против 3 (27%)

В исследование были включены 22 пациента, которые (р<0,001). Терапию статинами в средних дозах в данном

за указанный период наблюдения получили первую и вто-							исследовании получали только мужчины по причине непе-
рую дозы инклисирана. Возраст обследованных, большин-							реносимости высокоинтенсивных доз (8 (100%) человек).
	Таблица 1. Основные характеристики пациентов без атеросклеротических ССЗ из группы первичной профилактики
	ССЗ (n=8)
				ХС ЛПНП	Целевой			Терапия		ХС ЛПНП
				до нача-						через 4 мес. после
					уровень	Причина недости-		на момент	Результат ге-
		Возраст,		ла терапии						начала терапии
	Пол		Диагноз		ХС	жения целевого		включения	нотипирования
		годы		инкли-						инклисираном,
					ЛПНП,	уровня ХС ЛПНП		(не менее	СГХС
				сираном,						ммоль/л (изменение
					ммоль/л			4 нед.)
				ммоль/л						от исходного)
						Непереноси-			Мутации не выяв-
	Ж	39	СД 1 типа, ХБП С3а	6,6	<1,4	мость макс. дозы		А40+Э		1,9 (↓71%)
									лены
						статина
						Недостаточная
			Атеросклероз БЦА			эффективность			Мутации не выяв-
	Ж	66	>50%, эндартерэкто-	2,62	<1,4	высокоинтенсивной		А80+Э		0,84 (↓68%)
									лены
			мия, СД 2 типа			комбинированной те-
						рапии
			Атеросклероз БЦА
	Ж	72	>50%, СД 2 типа, ХБП	6,38	<1,4	Непереносимость		Э	Мутации не выяв-	2,9 (↓55%)
			С3б, хронический мие-			статинов			лены
			лолейкоз
			Атеросклероз БЦА			Непереносимость			Мутации не выяв-
	М	57	>50%, гиперлипопро-	6,98	<1,4			Э		2,7 (↓55%)
						статинов			лены
			теинемия (а)
			Атеросклероз БЦА			Непереноси-			Мутации не выяв-
	М	69	>50%, СД 2 типа, ХБП	3,63	<1,4	мость макс. дозы		А20+Э		1,4 (↓61%)
									лены
			С3а			статина
						Недостаточная
			Атеросклероз БЦА			эффективность			Мутации не выяв-
	Ж	68	до 45%, СД 2 типа,	4,92	<1,4	высокоинтенсивной		Р40+Э		1,8 (↓63%)
									лены
			ХБП С3б			комбинированной те-
						рапии
									Патогенный
						Непереноси-			вариант в экзоне
			ГеСГХС, атероскле-						9 гена LDLR:
	М	36		3,08	<1,4	мость макс. дозы		А20+Э		1,9 (↓38%)
			роз БЦА 25%						гетерозиготный
						статина
									вариант р.V429М
									(rs28942078)
			Атеросклероз БЦА			Непереноси-			Мутации не выяв-
	Ж	71		4,54	<1,8	мость макс. дозы		Р20+Э		2,41 (↓47%)
			>35%						лены
						статина

Примечание. Здесь и в таблице 2: БЦА — брахиоцефальная артерия, ХБП — хроническая болезнь почек, А — аторвастатин, Р — розувастатин, Э — эзетимиб.

22	РМЖ, 2023 № 9

https://t.me/medicina_free

Кардиология

Оригинальные статьи

	Таблица 2. Основные характеристики пациентов с атеросклеротическими ССЗ из группы вторичной профилактики сер-
	дечно-сосудистых осложнений (n=14)
					ХС ЛПНП			Терапия		ХС ЛПНП
		Воз-			до нача-	Целевой	Причина недости-	на момент	Результат ге-	через 4 мес. после
	Пол	раст,	Диагноз		ла терапии	уровень	жения целевого	вклю-	нотипирования	начала терапии
					инкли-	ХС ЛПНП,		чения		инклисираном,
		годы					уровня ХС ЛПНП		СГХС
					сираном,	ммоль/л		(не менее		ммоль/л (измене-
					ммоль/л			4 нед.)		ние от исходного)
							Недостаточная
			ОНМК, мультифокальный				эффективность		Мутации не вы-
	Ж	54	атеросклероз, ХБП С3б.		2,37	<1,4	высокоинтенсив-	Р40+Э		0,77 (↓32%)
									явлены
			Гиперлипопротеинемия (а)				ной комбинирован-
							ной терапии
			ИБС: ИМ, ОКС, ЧКВ +
			стентирование.				Недостаточная
			Атеросклероз аорты и ее
							эффективность
			ветвей, острая диссекция						Мутации не вы-
	М	52			1,9	<1,0	высокоинтенсив-	А80+Э		1,07 (↓44%)
			аорты.						явлены
							ной комбинирован-
			За последние 2 года
							ной терапии
			2 острых события.
			ХБП С3б
			ИБС: ИМ, ОКС. ЧКВ + стен-				Непереноси-		Мутации не вы-
	М	59	тирование. За последние		2,0	<1,0	мость макс. дозы	А20+Э		0,65 (↓67%)
									явлены
			2 года 2 острых события				статина
			Трансплантация сердца				Непереноси-		Мутации не вы-
	М	65	по поводу ИБС. ОНМК.		2,52	<1,4	мость макс. дозы	А20+Э		0,97 (↓61%)
									явлены
			ХБП С3б				статина
							Недостаточная
			ИБС: стенокардия напря-				эффективность		Мутации не вы-
	Ж	59			2,4	<1,4	высокоинтенсив-	А80+Э		0,61 (↓75%)
			жения. ХБП С3б						явлены
							ной комбинирован-
							ной терапии
			ИБС: стенокардия напря-				Непереноси-		Мутации не вы-
	Ж	74	жения. Мультифокальный		2,11	<1,4	мость макс. дозы	Р20+Э		0,9 (↓56%)
									явлены
			атеросклероз				статина
			ГеСГХС. ИБС: ИМ. Облите-						Патогенный
			рирующий атеросклероз				Недостаточная
									вариант в гене
			артерий верхних и нижних				эффективность
									LDLR: гетерози-
	Ж	62	конечностей. Стенозиру-		5,04	<1,0	высокоинтенсив-	Р40+Э		1,2 (↓76%)
									готный вариант
			ющий атеросклероз БЦА.				ной комбинирован-
									p.Glu228Ter
			ХБП С3б. За последние				ной терапии
									(rs121908029)
			2 года 2 острых события
							Недостаточная		Патогенный вари-
									ант в 26-м экзо-
			ГеСГХС. ИБС: ИМ, ОКС.				эффективность
									не гена APOB100:
	М	51	ЧКВ + стентирование.		6,4	<1,4	высокоинтенсив-	Р40+Э		2,05 (↓68%)
									гетерозиготный
			СД 2 типа				ной комбинирован-
									вариант p.R3527Q
							ной терапии
									(rs5742904)
			ИБС: ИМ, ОКС. ЧКВ + стен-
			тирование. Стенозирую-				Непереноси-
			щий атеросклероз БЦА,						Мутации не вы-
	М	68			2,4	<1,0	мость макс. дозы	А40+Э		1,2 (↓50%)
			эндартерэктомия. ОНМК.						явлены
							статина
			СД 2 типа
			Гиперлипопротеинемия (а)
			Трансплантация сердца
			по поводу ИБС. Q-ИМ пе-
			редней стенки ЛЖ транс-				Непереноси-		Мутации не вы-
	М	52	плантированного сердца.		5,58	<1,0	мость макс. дозы	А20		2,01 (↓64%)
									явлены
			Нефропатия смешанно-				статина и Э
			го генеза. ХБП С5. Про-
			граммный гемодиализ

РМЖ, 2023 № 9	23

https://t.me/medicina_free

Оригинальные статьи										Кардиология
	Окончание таблицы 2
				ХС ЛПНП				Терапия		ХС ЛПНП
		Воз-		до нача-	Целевой	Причина недости-		на момент	Результат ге-	через 4 мес. после
	Пол	раст,	Диагноз	ла терапии	уровень	жения целевого		вклю-	нотипирования	начала терапии
				инкли-	ХС ЛПНП,			чения		инклисираном,
		годы				уровня ХС ЛПНП			СГХС
				сираном,	ммоль/л			(не менее		ммоль/л (измене-
				ммоль/л				4 нед.)		ние от исходного)
			ИБС: ОКС, ЧКВ + стентиро-			Непереносимость			Мутации не вы-
	М	66	вание. Атеросклероз БЦА	2,55	<1,4			Э		1,9 (↓26%)
						статинов			явлены
			45%
			ИБС: безболевая ишемия.			Непереноси-			Мутации не вы-
	М	70		4,32	<1,4	мость макс. дозы		Р10+Э		1,61 (↓26%)
			СД 2 типа, ХБП С3б						явлены
						статина
						Недостаточная
			ИБС: стабильная стено-			эффективность			Мутации не вы-
	М	61		2,95	<1,4	высокоинтенсив-		А80+Э		2,06 (↓63%)
			кардия. ОНМК						явлены
						ной комбинирован-
						ной терапии
			ОНМК. Облитерирующий			Непереноси-			Мутации не вы-
	М	61	атеросклероз артерий	3,08	<1,4	мость макс. дозы		А20+Э		1,27 (↓58%)
									явлены
			нижних конечностей			статина

Примечание. ИМ — инфаркт миокарда, ОКС — острый коронарный синдром, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Терапию эзетимибом в составе как комбинирован-	чениям для пациентов с высоким и очень высоким ССР.
ной гиполипидемической терапии, так и монотерапии	Через 2 и 4 мес. после начала терапии инклисираном на-
(3 пациента с непереносимостью статинов: 2 мужчины	блюдали значимое и стойкое снижение показателей липид-
и 1 женщина) получал 21 (95,5%) пациент. У 1 (4,5%) чело-	ного профиля (рис. 1, табл. 3), что подтверждает известный
века в анамнезе была отмечена непереносимость эзетими-	факт снижения инклисираном концентрации ЛПНП не ме-
ба в виде диареи и вздутия живота.	нее чем на 50% по данным исследований группы ORION [9].
На протяжении всего периода наблюдения регуляр-	На фоне терапии инклисираном значимого снижения
ной терапии статинами и/или эзетимибом придержива-	достигли в отношении не только ХС ЛПНП, но и ХС неЛПВП
лись все 22 пациента, что делает достоверными результаты	и ТГ (рис. 2, 3).
оценки эффективности терапии инклисираном.	Индивидуальные ответы на лечение инклисираном
В группе первичной профилактики ССЗ наблюдали	представлены в таблицах 1 и 2, демонстрируя широкий ди-
8 пациентов, из которых 7 имели очень высокий сердеч-	апазон снижения уровня ХС ЛПНП в пределах от 26 до 76%
но-сосудистый риск (ССР) и 1 — умеренный ССР, обуслов-	от исходного уровня. Медиана ХС ЛПВП в ходе наблюдения
ленные такими состояниями, как СД 1 типа, атеросклеро-	значимо не изменилась (см. табл. 3), а медиана концентра-
тическое поражение БЦА, ГеСГХС (см. табл. 1).	ции ТГ снизилась с 1,11 до 0,61 ммоль/л (p<0,001).
В группе вторичной профилактики ССЗ наблюдали 14	Различия в степени снижения	уровня ХС ЛПНП
пациентов, из которых 9 имели очень высокий ССР и 5 —	к 4-му месяцу лечения инклисираном были выявлены в об-
экстремальный ССР, обусловленные такими состояниями,	следованной когорте больных в зависимости от пола. Так,
как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое наруше-	у женщин уровень ХС ЛПНП снизился на 60,3%, а у муж-
ние мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторная	чин — на 52,4% (р=0,004). Такая особенность может объ-
ишемическая атака (ТИА), СД 2 типа, атеросклеротическое	ясняться тем, что в данной выборке пациентов терапию
поражение БЦА и артерий нижних конечностей, ГеСГХС	высокоинтенсивными дозами статинов значимо чаще по-
(см. табл. 2). По данным анамнеза в связи с тяжестью те-	лучали женщины, что было отмечено выше.
чения ИБС двум пациентам была проведена транспланта-	Снижение уровня ХС ЛПНП при добавлении к терапии
ция сердца, у одного из пациентов имеется терминальная	инклисирана было значимым, но зависело от сопутствую-
стадия ХБП, он дополнительно получает заместительную	щей терапии статинами и эзетимибом. Так, к 4-му меся-
почечную терапию (программный гемодиализ).	цу наблюдения наибольшего снижения уровня ХС ЛПНП
Для оценки показателей липидного профиля и со-	достигли пациенты, получавшие	высокоинтенсивные
держания ТГ сыворотки крови использовали стандарт-	или максимальные дозы статинов в комбинации с эзетими-
ный фотометрический метод, сравнивая его показатели	бом 10 мг (60,3% снижения); несколько менее выраженно,
с данными, полученными методом электрофореза, значи-	но также значимо снижался уровень ХС ЛПНП у тех паци-
мых различий результатов между двумя этими методами	ентов, которые исходно получали средние дозы статинов
оценки получено не было, вероятно, по причине отсут-	в комбинации с эзетимибом (53,1% снижения); наимень-
ствия больных с выраженной гипертриглицеридемией.	шего эффекта достигли те, кто исходно получал только
В таблицах указаны данные, полученные стандартным фо-	эзетимиб по причине непереносимости статинов (45,3%
тометрическим методом.	снижения). Различия между группами пациентов с тре-
В обследованной группе пациентов исходные показате-	мя различными стратегиями гиполипидемической тера-
ли липидного профиля не соответствовали целевым зна-	пии исходно были значимы (р<0,05), различия в снижении

24	РМЖ, 2023 № 9

https://t.me/medicina_free

Кардиология

Оригинальные статьи

									<0,01 •
/	6,0
	4,0
	2,0				3,08
										1,63
																1,40
								2 .						4 .

Рис. 1. Динамика концентрации ХС ЛПНП в сыворотке крови пациентов на фоне терапии инклисираном

<0,01 • •

/	6,0
	4,0
					3,95

2,0 2,101,90

2 .

4 .

Рис. 2. Динамика концентрации ХС неЛПВП в сыворотке крови пациентов на фоне терапии инклисираном

	4,0
		<0,01 •
	3,0
/	2,0
	1,0	1,11
		0,85	0,80

2 .

4 .

Рис. 3. Динамика концентрации ТГ в сыворотке крови пациентов на фоне терапии инклисираном

уровня ХС ЛПНП в каждой группе по сравнению с исходным уровнем было также статистически значимым (р<0,05).

К 4-му месяцу лечения инклисираном 16 (72,7%) паци- ентов достигли снижения уровня ХС ЛПНП на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, а 10 (45,5%) пациентов достигли уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л.

Анализ стандартных биохимических параметров оценки функции печени (аланинаминотрансфераза, ас- партатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, щелоч- ная фосфатаза) и почек (креатинин, мочевина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ)) и клинического анализа крови не показал существенных различий в течение пери- ода наблюдения.

РМЖ, 2023 № 9

Таблица 3. Динамика показателей липидного спектра, ТГ и ЛП(а) сыворотки крови у больных с дислипидемией через 2 и 4 мес. интенсификации лечения инклисираном (n=22), Me (Q1; Q3)

	Показа-	Исходно	Через 2 мес.	Через 4 мес.	p
	тель	(1)	(2)	(3)
					<0,001
	ОХС,	5,10	3,01	2,82	p1–2=0,003
	ммоль/л	(4,13; 6,47)	(2,77; 4,27)	(2,46; 3,44)	p1–3<0,001
					p2–3=0,020
					<0,001
	ХС ЛПНП,	3,08	1,63	1,40	p1–2=0,003
	ммоль/л	(2,40; 4,73)	(1,10; 2,60)	(0,87; 1,90)	p1–3<0,001
					p2–3=0,020
					<0,001
	ХС неЛПВП,	3,95	2,10	1,90	p1–2=0,003
	ммоль/л	(2,7; 4,95)	(1,66; 3,36)	(1,47; 2,40)	p1–3<0,001
					p2–3=0,020
	ХС ЛПВП,	0,99	1,04	1,00	0,093
	ммоль/л	(0,86; 1,27)	(0,99; 1,16)	(0,90; 1,01)
					<0,001
	ТГ, ммоль/л	1,11	0,85	0,80	p1–2=0,040
		(0,97; 1,94)	(0,69; 1,81)	(0,61; 1,43)	p1–2<0,001
					p1–2=0,040
					<0,001
	ЛП(а), мг/дл	36,0	26,0	31,0	p1–2<0,001
		(16,0; 68,0)	(11,0; 46,0)	(15,0; 53,0)	p1–3=0,038
					p2–3=0,007

Нежелательное явление (НЯ) за весь период наблюде- ния было зарегистрировано у 1 (4,5%) из 22 пациентов. Это была умеренная реакция в виде гиперемии кожи в ме- сте инъекции после первого введения препарата, при его повторном назначении на 3-й месяц у этого же пациента подобной реакции не наблюдали. Данное НЯ разрешилось самостоятельно в течение 2 ч.

Особые группы клинического наблюдения

Среди особых клинических случаев наблюдения следу- ет отметить результаты терапии инклисираном у пациентов с трансплантированным сердцем и у пациентов с ГеСГХС, а также его влияние на уровень ЛП(а) в сыворотке крови.

Пациенты с трансплантированным сердцем

Особого внимания в проведенном анализе заслужива- ют 2 случая интенсификации гиполипидемической терапии посредством назначения инклисирана у пациентов в от- даленном периоде после трансплантации сердца. Эффек- тивность данной стратегии была оправдана как с позиций эффективности, так и с позиций безопасности, обеспечив снижение уровня ХС ЛПНП к 4-му месяцу наблюдения бо- лее 50% от исходного уровня в обоих клинических наблю- дениях (табл. 2).

Так, один из пациентов, мужчина 65 лет с транспланта- цией сердца (2011 г.) по поводу ИБС, с указаниями на ОНМК по ишемическому типу (2008 г.), ХБП С3б ст. смешанной этиологии (атеросклероз и применение ингибиторов каль- циневрина) и рядом тяжелых сопутствующих состояний, повышающих ССР до очень высокого уровня, исходно и бо- лее 10 лет получал терапию средней дозой аторвастатина —

25

https://t.me/medicina_free

Оригинальные статьи		Кардиология

20 мг (по причине непереносимости высокоинтенсивной дозы) в комбинации с эзетимибом 10 мг, при этом имея не- целевой для своей категории ССР (<1,4 ммоль/л) уровень ХС ЛПНП в крови, который на момент обращения составил 2,52 ммоль/л. При дообследовании данных в пользу СГХС получено не было. Необходимость назначения PCSK9 тар- гетной терапии не вызывала сомнения. К 4-му месяцу тера- пии инклисираном у этого пациента достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 61%, которое составило в абсолютных значениях 0,97 ммоль/л. Клинических и лабораторных данных в пользу развития НЯ у этого пациента получено не было.

Второй пациент — мужчина 52 лет с трансплантаци- ей сердца (октябрь 2022 г.) по поводу ИБС, с указаниями на перенесенный трансмуральный ИМ передней стенки левого желудочка трансплантированного сердца (октябрь 2022 г.), с нефропатией смешанного генеза и ХБП С5, по- лучающий в связи с этим программный гемодиализ, а так- же страдающий рядом тяжелых сопутствующих состояний, повышающих его ССР до экстремального уровня. Дан- ный пациент исходно и более 2 лет получал монотерапию средней дозой аторвастатина — 20 мг (по причине непе- реносимости высокоинтенсивной дозы статина и эзети- миба), при этом имея нецелевой для своей категории ССР (<1,0 ммоль/л) уровень ХС ЛПНП в крови, который на мо- мент обращения составил 5,58 ммоль/л. При дообследо- вании данных в пользу СГХС получено не было. Необходи- мость назначения PCSK9 таргетной терапии не вызывала сомнения. На фоне терапии инклисираном у этого пациента достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 64%, что состави- ло в абсолютных значениях 2,01 ммоль/л и стало для него историческим минимумом. Клинических и лабораторных данных в пользу развития НЯ у этого пациента получено не было.

Пациенты с геСГХС

Эффективность терапии инклисираном у пациентов с ГеСГХС по сравнению с обследованными без доказан- ных мутаций генов липидного обмена была сопоставимой и значимо не различалась, приводя к 4-му месяцу лечения к снижению уровня ХС ЛПНП на 60,6 и 58,8% соответствен-

но (р>0,05).

Влияние инклисирана на уровень ЛП(а)

в сыворотке крови

Содержание ЛП(а) было проанализировано у всех па- циентов исходно и в динамике, у всех больных оно сни- зилось ко 2-му месяцу терапии инклисираном на 27,8% (р<0,001), а при исследовании его содержания через 1 мес. после второй инъекции (4-й месяц) было чуть менее су- щественным, но также статистически значимым — 13,9% (р=0,038) (рис. 4, 5).

Обсуждение

Недостаточные клиническая эффективность и привер- женностьлечению,атакжечастыедозозависимыепобочные эффектыстатиновпредставляютсобойосновныеограниче- ния при лечении больных с атерогенными дислипидемиями в реальной клинической практике [5]. Около 50% пациен- тов прекращают терапию статинами менее чем через 1 год от ее начала [15]. Другие гиполипидемические средства, разрешенные для использования в России, такие как эзе-

26

<0,001

300

200

/

100

	36		26	31
0
		2 .		4 .
Рис. 4. Динамика концентрации ЛП(а) (мг/дл) в сыворотке
крови больных на фоне терапии инклисираном
% 0,0	2-			4-
-10,0				-13,9
-20,0				=0,038
	-27,8
-30,0	<0,001
-40,0
		-47,1
-50,0		<0,001		-54,5
-60,0				<0,001
		( )
Рис. 5. Степень снижения уровней ЛП(а) и ХС ЛПНП
в сыворотке крови больных на 2-й и 4-й месяц терапии
инклисираном по сравнению с исходными уровнями

тимиб и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, являются дополнением к основной терапии статинами, од- нако в ряде случаев применяются в качестве единственных средств1. Такие препараты для лечения атерогенных дисли- пидемий, как бемпедоевая кислота, секвестранты желчных кислот, ингибиторы микросомального триглицерид-пере- носящего белка (ломитапид), антисмысловые олигонукле- отиды к протеину апоВ-100 (мипомерсен), в нашей стране не зарегистрированы [2, 4, 5]. Появление в России моно- клональных антител к PCSK9 расширило возможности те- рапии таких пациентов. Несмотря на свою эффективность, препараты данной группы малодоступны вследствие высо- кой стоимости, особенностей хранения и транспортиров- ки, строгих критериев приемлемости для их использования во многих странах [16]. Регистрация препарата инклисиран

вРоссии дает возможность более широкого выбора препа- ратов для управления дислипидемией — не только для тех пациентов, которые имели непереносимость или ограни- чения к использованию гуманизированных моноклональ- ных антител к PCSK9, но и для первичного назначения

всоставе комбинированной терапии со статинами и/или эзетимибом, а также в случаях непереносимости статинов у пациентов с ССР. Кроме того, пациенты могут учитывать экономическую составляющую лечения этим классом пре- паратов1..

РМЖ, 2023 № 9

https://t.me/medicina_free

Кардиология		Оригинальные статьи
Результаты проведенного нами исследования позволи-		инклисирана, возникла у 1 пациента, не соответствовала
ли оценить опыт применения препарата инклисиран у па-		критериям серьезности и не требовала отмены препарата.
циентов с дислипидемией с целью первичной и вторичной		В исследованиях ORION-3, -9, -10 и -11 частота возникно-
профилактики ССЗ в условиях реальной клинической прак-		вения реакций в месте инъекции варьировала от 3 до 17%
тики, назначенного на основании отечественных клиниче-		[7–9, 18]. В исследовании U. Makhmudova et al. [19], объ-
ских рекомендаций. Продолжительность периода наблюде-		единившем результаты работы 14 липидных клиник Гер-
ния за когортой пациентов была ограничена применением		мании в рамках программы The German Inclisiran Network,
первых двух доз инклисирана в соответствии с инструкци-		умеренную реакцию в месте инъекции наблюдали в 3%
ей к препарату, по которой пациенты будут продолжать ле-		случаев, серьезных НЯ зарегистрировано не было. Воз-
чение и далее в режиме 1 раз в 6 мес. Установлено, что дву-		можно, что невысокая частота подобного явления связана
кратная подкожная инъекция инклисирана к 4-му месяцу		с тем, что пациенты сообщают не обо всех легких реакциях
лечения снижает уровень ХС ЛПНП на 54,5% [9, 11]. Сни-		в месте инъекции. Ни один пациент в представленном ис-
жение уровня ХС ЛПНП более 50% от исходного не зави-		следовании не прекратил лечение после назначения 2 доз
село от пола, однако у женщин было более существенным,		инклисирана, что способствует высокой эффективности
чем у мужчин, что в нашем наблюдении может объясняться		лечения. В крупных рандомизированных клинических ис-
лучшей переносимостью и более высокой частотой назна-		следованиях и отдельных наблюдательных исследованиях
чения высокоинтенсивной терапии статинами женщинам,		[7, 8, 18] подтвержден благоприятный профиль безопасно-
чем мужчинам, из-за непереносимости ими высоких доз		сти инклисирана.
статинов. Общие результаты и закономерности, получен-		Следует отметить высокую эффективность инклисира-
ные в настоящем исследовании, согласуются с данными ис-		на у пациентов с ГеСГХС, что согласуется с результатами
следований ORION-10 и ORION-11, которые показали сни-		исследования ORION-9 [7].
жение среднего уровня ХС ЛПНП примерно на 50% [8, 9].		Уникальными данными, полученными в ходе иссле-
Кроме того, в нашей работе значимо более выраженное		дования, следует считать наблюдение за пациентами,
снижение уровня ХС ЛПНП было достигнуто пациентами		получившими инклисиран в отдаленном периоде по-
при назначении инклисирана в дополнение к высокоинтен-		сле трансплантации сердца, наблюдения за которыми ранее
сивной терапии статинами, что подчеркивает патогенети-		в литературе описаны не были. Согласно действующим ре-
ческую важность сочетания двух стратегий для обеспече-		комендациям Международного сообщества транспланта-
ния биологического синергизма: снижение концентрации		ции сердца и легких (The International Society of Heart and
свободного PCSK9, повышающего концентрацию рецепто-		Lung Transplantation, ISHLT) от 2010 г. всем пациентам
ров ЛПНП, с терапией, повышающей транскрипцию рецеп-		после трансплантации сердца вне зависимости от их
тора ЛПНП и сопровождающейся ингибированием фер-		пола и возраста рекомендовано пожизненное добавле-
ментативного синтеза эндогенного ХС в печени, при этом		ние гиполипидемической терапии из-за высокого ри-
общий эффект заключается в увеличении клиренса цир-		ска развития болезни коронарных сосудов пересаженного
кулирующего ХС ЛПНП [5, 6]. Как показали ранее прове-		сердца, развития и/или прогрессии атеросклероза перифе-
денные исследования, сочетание ингибиторов PCSK9 с вы-		рических сосудов [20]. Гиполипидемическая терапия так-
сокоинтенсивной терапией статинами может привести		же снижает риск развития криза отторжения сердечно-
к снижению уровня ХС ЛПНП до 75–80%1 [9]. Поэтому не-		готрансплантата.Первойлиниейтерапииявляютсястатины
обходимо подчеркнуть высокую клиническую значимость		в редуцированных дозах из-за высокого риска миопатии
поддержания приверженности лечению и продолжения		и миозита, а также почечной и/или печеночной дисфунк-
приема пациентами исходной гиполипидемической тера-		ции [20]. Ко второй линии гиполипидемической терапии
пии. В нашем исследовании все пациенты сохранили вы-		у реципиентов сердца относятся следующие препараты:
сокую комплаентность на протяжении всего периода		эзетимиб — для коррекции повышения уровня ХС ЛПНП,
исследования, однако 36,4% обследованных имели непере-		фенофибрат и омега-3 полиненасыщенные жирные кисло-
носимость только высоких доз статинов, а 13,6% — абсо-		ты — для коррекции гипертриглицеридемии [20].
лютную непереносимость, что согласуется с более ранни-		В 2019 г. Европейское общество кардиологов (European
ми исследованиями [17]. Для многих пациентов инъекция		Society of Cardiology, ESC) совместно с Европейским об-
инклисирана 2 раза в год является более удобным и менее		ществом атеросклероза (European Atherosclerosis Society,
обременительным вариантом лечения, который может спо-		EAS) опубликовало клинические рекомендации по веде-
собствовать соблюдению режима и в целом добиться боль-		нию дислипидемии, согласно которым статины являются
шего снижения уровня ХС ЛПНП в будущем [6]. Одобрение		первой линией терапии для всех пациентов с транспланта-
инклисирана для применения в учреждениях амбулатор-		тами и должны быть инициированы в минимальных дозах
ной медицинской помощи в совокупности может привести		(класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B) [5].
к увеличению числа пациентов, достигающих сложных те-		Дальнейшая титрация препарата должна проводиться
рапевтических целей.		с осторожностью и с учетом лекарственных взаимодей-
К 4-му месяцу лечения инклисираном достигнуто сни-		ствий (в том числе под контролем концентрации в крови
жение уровня ОХС, ХС неЛПВП, ТГ и ЛП(а). Об этой тенден-		ингибиторов кальциневрина) [20]. В случае непереноси-
ции на протяжении всего периода наблюдения сообщалось		мости статинов или их неэффективности при максималь-
при анализе вторичных конечных точек в исследованиях		но переносимой дозе в качестве альтернативы или второй
ORION-10 и ORION-11 [8, 9]. Сходство этих результатов		линии терапии рекомендовано применение эзетимиба [5].
свидетельствует об их воспроизводимости в реальных кли-		Согласно рекомендациям при развитии гипертриглицерид-
нических условиях.		емии у таких пациентов показано применение фенофи-
Нежелательное явление — гиперемия в месте инъекции,		брата в дополнение к терапии статинами (класс рекомен-
вероятность развития которой была связана с назначением		даций IIb, уровень доказательности B) [5]. Опубликованы
РМЖ, 2023 № 9		27

https://t.me/medicina_free

Оригинальные статьи		Кардиология

оригинальные статьи и клинические случаи в журналах Q1, показывающие эффективность ингибиторов PCSK9

всхеме гиполипидемической терапии у пациентов с трансплантатами [21, 22]. Однако необходимы контроль иммуносупрессивной терапии, оценка почечной и печеночной функций и маркеров воспаления в динамике на фоне проводимой терапии. Тяжелая почечная дисфункция со снижением СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и наличие выраженной ангиоэдемы затрудняют применение ингибиторов PCSK9

вданном случае ввиду недостаточности данных [20].

Рекомендации по кардиоваскулярной профилактике (2023 г.), созданные совместно Российским кардиологическим обществом, Национальным обществом профилактической кардиологии и Российским обществом профилактики неинфекционных заболеваний, включили в группу высокого риска развития дислипидемии пациентов после трансплантации почек и сердца [3].

СогласнодействующимНациональнымклиническимрекомендациям «Трансплантация сердца, наличие трансплантированного сердца, отмирание и отторжение трансплантата сердца» от 2021 г.2:

взрослым реципиентам сердца, независимо от уровней холестерина, рекомендовано назначение средств из группы ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) (уровень убедительности А, уровень достоверности доказательств 2).

Рекомендовано назначать начальные дозы статинов ниже, чем рекомендуемые для профилактики нежелательных событий в общей популяции, в связи с учетом особенностей лекарственного взаимодействия (уровень убедительности А, уровень достоверности доказательств 2).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы рекомендованы детям и подросткам с высоким риском развития болезни коронарных артерий сердечного трансплантата (БКАПС) (уровень убедительности В, уровень достоверности доказательств 3).

Пациентам после трансплантации сердца рекомендован прием статинов в связи с тем, что он снижает риск развития БКАПС и улучшает выживаемость без нежелательных событий, включая снижение риска развития злокачественных новообразований и улучшение общей выживаемости (уровень убедительности А, уровень достоверности доказательств 2).

Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), поэтому не ожидается, что этот препарат будет иметь значимые клинические взаимодействия с другими лекарственными препаратами, в том числе с иммуносупрессорами [6, 7]. Ключевой причиной целесообразности использования инклисирана являются опубликованные данные исследований ORION-7 и ORION-1, в которых было продемонстрировано эффективное и безопасное в краткосрочном наблюдении применение препарата у пациентов с тяжелой ХБП со снижением СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [18, 23].

Вместе с тем проведенное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, результаты представляют опыт липидной клиники только одного центра. Во-вторых, размер представленной выборки небольшой, поэтому и частота побочных эффектов может не соответствовать ранее известной. Также малый размер выборки не позволяет перенести полученные результаты на уровень популяции.

Кроме того, небольшой период наблюдения ограничивает оценку эффективности препарата и не позволяет дождаться терапевтического пика эффекта инклисирана. Для оценки долгосрочной эффективности и устойчивости благоприятных эффектов инклисирана необходимы более длительные наблюдения и исследования.

ВыВоды

1.Двукратное назначение инклисирана в дополнение к стандартной комбинированной гиполипидемической терапии пациентам умеренного, высокого, очень высокого и экстремального ССР эффективно, безопасно и позволяет снизить уровень ХС ЛПНП более чем на 50% от исходных значений, с высокой частотой достижения целевых уровней в рамках как вторичной, так и первичной профилактики ССО.

2.Двукратное назначение инклисирана при доказанной абсолютной непереносимости статинов у пациентов, находящихся на монотерапии эзетимибом, показало высокую эффективность и безопасность — среднее снижение уровня ХС ЛПНП отмечали на уровне

45,3%.

3.Инклисиран эффективен и безопасен для пациентов с ГеСГХС, что сопоставимо с пациентами без данного нарушения.

4.Инклисиран в стандартной дозе был эффективен и безопасен у пациента, получающего программный гемодиализ на фоне терминальной ХБП.

5.Инклисиран эффективен и безопасен для коррекции дислипидемии у пациентов в отдаленном периоде после трансплантации сердца.

6.Отмечены дополнительные клинически значимые эффекты инклисирана — снижение концентраций ЛП(а) и ТГ сыворотки крови.

Литература

1.Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227–3337. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab484.

2.Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153– e639. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001052.

3.Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5452. [Boytsov S.A., Pogosova N.V., Ansheles A.A. et al. Cardiovascular prevention 2022. Russian national guidelines. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(5):5452 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5452.

4.Martin S.S., Sperling L.S., Blaha M.J. et al. Clinician-patient risk discussion for atherosclerotic cardiovascular disease prevention: importance to implementation of the 2013 ACC/AHA Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2015;65(13):1361–1368. DOI: 10.1016/j. jacc.2015.01.043.

5.Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.

6.Frampton J.E. Inclisiran: A Review in Hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2023;23(2):219–230. DOI: 10.1007/s40256-023-00568-7.

7.Raal F.J., Kallend D., Ray K.K. et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520–1530. DOI: 10.1056/ NEJMoa1913805.

8.Ray K.K., Wright R.S., Kallend D. et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519. DOI: 10.1056/ NEJMoa1912387.

9.Wright R.S., Ray K.K., Raal F.J. et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182–1193. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.058.

2Клинические рекомендации Минздрава России. Трансплантация сердца, наличие трансплантированного сердца, отмирание и отторжение трансплантата сердца. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/762_1 (дата обращения: 12.10.2023).

28	РМЖ, 2023 № 9

https://t.me/medicina_free