6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

Вдостаточно большом количестве исследований оценивалось влияние ω–3 ПНЖК на риск возникновения ЖТ и ФЖ.

Вдвух небольших исследованиях показана возможность ω–3 ПНЖК не угнетать индукцию желудочковой тахикардии в ходе электрофизиологического исследования (ЭФИ). В исследование Metcalf R.G. et al., (2008) было включено 26 пациентов, у которых в ходе ЭФИ индуцировалась мономорфная ЖТ. Группа ω–3 ПНЖК (12 человек) потребляли 3 грамма в сутки инкапсулированного рыбьего жира, в течение 6 недель. Группа контроля составили 14 человек. В ходе повторного ЭФИ в группе ω–3 ПНЖК не удалось индуцировать ЖТ у 42%, в группе контроля только у 7% пациентов [Metcalf R.G. et al., 2008]. В другом исследовании оценивали эффект внутривенного введения ω–3 ПНЖК на индукцию ЖТ у пациентов с ИКД. Исследование выполнялось как рандомизированное плацебо– контролируемое перекрестное. Пациенты проходили два ЭФИ, одному из них предшествовало внутривенное введение 3,9 грамма ω–3 ПНЖК, другому введение плацебо (физиологический раствор). После введения ω–3 ПНЖК потребовался более агрессивный уровень стимуляции для индукции ЖТ, а у 2 из 6 пациентов индуцировать ЖТ не удалось вообще

[Madsen T. et al., 2010].

Нескольких исследованиях оценивался антиаритмический эффект ω– 3 ПНЖК у больных с ИКД.

Водно из таких исследований FAAT (Fatty Acid Arrhythmia Trial),

было включено 402 пациента с ИКД, которые были рандомизированы двойным слепым методом к приему рыбьего жира (4 капсулы по 1,0 грамму в сутки, общая доза ЭПК и ДГК 2,6 грамма) или оливкового масла, в течение 12 месяцев. Первичной конечной точкой, было время до первого срабатывания ИКД из–за ЖТ или ФЖ, подтвержденных ЭКГ. Вторичная конечная точка – срабатывание ИКД по поводу «вероятной» ЖА. При первичном анализе наблюдалась тенденция к удлинению времени до первого срабатывания ИКД (ЖТ или ФЖ) или смерти от любой причины (снижение риска на 28%, р=0,057) (рис. 4.4.1.). При включении в анализ вероятных эпизодов ЖТ или ФЖ, снижение риска стало значимым на 31%, (р=0,033). Среди пациентов соблюдавших протокол (группа ω–3 ПНЖК) антиаритмический эффект был более выраженным: снижение риска на

38% (р=0,034) [Leaf A. et al., 2005].

~ 121 ~

Рисунок 4.4.1. Анализ Каплана – Майера. Время до первого разряда ИКД по поводу ЖТ или ФЖ или смерти от всех причин (Leaf A. et al.,

2005).

А – анализ по намерению лечить

В– анализ пациентов соблюдавших протокол в течение последних 11 месяцев

Вдругом исследовании с участием 200 пациентов с ИКД, рандомизированных к приему ω–3 ПНЖК (1,8 г рыбьего жира – 1,3 г общая доза ДГК и ЭПК) и оливковому маслу были получены отрицательные результаты. За 1 год после рандомизации в группе ω–3 ПНЖК 51% пациентов имели разряд ИКД, в группе плацебо – 41%, р=0,19). В группе больных, которым ИКД был имплантирован по поводу ЖТ было отмечено увеличение риска рецидивов ЖТ на фоне приема ω–3 ПНЖК. Разряд ИКД состоялся у 66% пациентов в группе ω–3 ПНЖК и у 43% пациентов в группе плацебо,

р<0,007 [Raitt M.H. et al., 2005].

Наиболее крупным исследованием было исследование SOFA (Study on Omega–3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia). В последнее было включено 546 пациентов с ИКД. Пациенты были рандомизированы к приему рыбьего жира (2 грамма в сутки – 0,9 грамм общая доза ЭПК и ДГК) или плацебо (подсолнечное масло). Длительность исследования составила 12 месяцев. В группе ω–3 ПНЖК разряды ИКД состоялись у 30%, в группе плацебо у 33% пациентов (р=0,33). В тоже время, в группе больных с ИМ в анамнезе отмечалась выраженная тенденция к снижению частоты парок-

~122 ~

сизмов ЖТ/ФЖ в группе ω–3 ПНЖК (ОР=0,76; 95%ДИ: 0,52–1,11; р=0,13)

[Brouwer I.A. et al. 2006].

Все три вышеперечисленных исследования были включены в мета– анализ [León H. et al., 20 08] и были проанализированы отдельным блоком. Согласно полученным результатам эффект ω–3 ПНЖК у больных с имплантированными ИКД оказался нейтральным: (ОР=0,90; 95%ДИ: 0,55–

1,46).

Ретроспективный анализ 566 участников исследования GISSI– HF с ИКД также показал нейтральный эффект ω–3 ПНЖК. Однако авторы отметили некоторые благоприятные тенденции, в отдельных подгруппах пациентов [Finzi A.A., 2011]. Противоречивые результаты проведенных исследований подтверждают необходимость проведения более глубоких исследований с более сложным дизайном, которые позволили бы дифференцировать причины действий ИКД (ЖТ против ФЖ), а также действий ИКД (антитахикардитическая стимуляция или электроимпульсная терапия.) В таких исследованиях, можно будет получить более точную информацию об эффектах ω–3 ПНЖК у больных с ИКД [von Schacky C., 2012].

~ 123 ~

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ω–3 ПНЖК В ЛЕЧЕНИИ

ЖЕЛУДОЧКОВЫХ НАРУШЕНИЙРИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В АНАМНЕЗЕ

В настоящее время ряд исследований посвящен влиянию ω–3 ПНЖК на количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) за сутки, реже изучалось их влияние на отдельные градации. Результаты данных исследований неоднозначны. В исследованиях ряда авторов [Кудряшова М.В. и др., 2010;

Коркушко О.В., 2002; Sellmayer A. et al., 1995; Singer P. et al., 2004] было выявлено положительное влияние ω–3 ПНЖК при различных заболеваниях ССЗ на количество ЖЭ за сутки, на количество эпизодов парных ЖЭ [Singer P. et al., 2004] кратковременных пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) [Кудряшова М.В. и др., 2010; Нифонтов Е.М. и др. 2010]. В тоже время в работах других авторов положительного влияния ω–3 ПНЖК не выявлено [Перова Н.В. и др., 2007; Geelen A. et al., 2005]. Возможно, что такое различие в результатах было связано с использованием различных форм и концентраций ω–3 ПНЖК, в том числе и в виде диет. Важным а с- пектом является длительность приема ω–3 ПНЖК, что связано со встраиванием ПНЖК в клеточную мембрану, в том числе и мембрану эритроцита. В настоящее время установлено, что прием высококонцентрированного рецептурного препарата Омакор® в дозе 1 грамм в сутки приводит к увеличению процентного содержания ω–3 ПНЖК в эритроцитах через 6 месяцев [Гавва Е.М. и др., 2012]. В последнее время было предложено определение индекса ω–3, который представляет собой процент ω–3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) среди других жирных кислот в эритроцитах. Увеличение этого параметра коррелирует с содержанием ω–3 ПНЖК в кардиомиоцитах [Гавва Е.М. и др., 2012], а также со снижением риска ВСС [Harris W.S., von Schacky C., 2004].

Целью нашего исследования являлась оценка эффективности применения высококонцентрированного рецептурного лекарственного препарата, содержащего 90% ω–3 ПНЖК в течение 6 месяцев на желудочковые нарушения ритма у больных, перенесших ОИМ не более года назад.

Исследование проводилось на базе кардиологического отделения научно–исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН. В исследование включались больные в течение года после острого инфаркта миокарда (ОИМ). Всем пациентам на фоне назначенной стандартной терапии проводилось анкетирование, клинический осмотр с измерением артериального давления, частоты сердечных сокращений, запись стандартной электрокардиограммы, 24–х часовое холтеровское мониторирование (ХМ) с использованием кардиорегистраторов SHILLER MT–100 и MT–101. Длительность исследования в среднем составляло 24±1,1ч. В ходе ХМ больные вели дневники самооценки, в которых фиксировали физиче-

~ 124 ~

ские нагрузки, самочувствие, время приема лекарственных препаратов, отдыха и сна.

Критериями включения пациентов в исследование являлось количество ЖЭ за сутки по результатам ХМ от 500 до 1000, подтвержденный ИМ в анамнезе в течение 1 года. Критериями исключения были устойчивые пароксизмы ЖТ, хроническая сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия, тяжелые декомпенсированные сопутствующие заболевания, тяжелый сахарный диабет, хроническая почечная или печеночная недостаточность, онкологические заболевания.

По данным критериям было отобрано 56 пациентов, из которых сформированы две группы больных: I группа (контрольная) – 26 человек (20 мужчин и 6 женщин), получавших только ранее назначенную, основную терапию; II группа – 30 человек (21 мужчина и 9 женщин), получавших дополнительно к стандартной, назначенной амбулаторно, терапии высококонцентрированный препарат ω–3 ПНЖК, в дозе 1 грамм в сутки, в течении 6 месяцев. Средний возраст пациентов I группы составил 61±9,7, II группы – 60,7±8,6 лет (р>0,05). Терапия препаратом ω–3 ПНЖК хорошо переносилась пациентами. Побочные эффекты при приеме ω–3 ПНЖК отмечали 2 больных, в виде привкуса рыбы во рту, что не потребовало отмены препарата.

Группа пациентов, принимавших ω–3 ПНЖК, и пациенты контрольной группы не различались по частоте назначения отдельных классов лекарственных препаратов: в контрольной группе антиагреганты принимали 84,6%, бета–блокаторы – 84,6%, статины – 53,9%, ингибиторы АПФ – 76,9%, нитраты – 50%, мочегонные – 42,3%, блокаторы Са–каналов – 15,4%, антиаритмики – 23,1% пациентов; во II группе антиагреганты принимали 76,7%, бета–блокаторы – 83,3%, статины – 50%, ингибиторы АПФ

–86,7%, нитраты – 46,7%, диуретики – 33,3%, блокаторы Са–каналов – 20%, антиаритмики – 26,7%.

По результатам ХМ в I группе количество ЖЭ составило 748 (нижний квартиль (НК) 565, верхний квартиль (ВК) 926) во II группе – 699 (НК 553, ВК 800, р=0,58). Таким образом, группы не различались по количеству ЖЭ за сутки. Желудочковые экстрасистолы классифицировались по градациям Lown B., Wolf M. (1971) [Lown B., Wolf M., 1971]. Контрольное ХМ проводилось через 3 и 6 месяцев.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакетов программ «Statistica 6.0». Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры «Statistica 6.0». Для сравнения количественных признаков внутри группы использовался критерий Уилкоксона, сравнение количественных признаков между группами

–критерий Манна–Уитни, сравнение качественных признаков – процент-

~125 ~

ное отношение, точный критерий Фишера. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

В работах других авторов в основном оценивалось либо количество ЖЭ за сутки, либо частота эпизодов отдельных градаций (в основном «пробежек» ЖТ) [Нифонтов Е.М., и др. 2010]. В нашем исследовании при оценке влияния препарата ω–3 ПНЖК проводился анализ и сравнение результатов первого и контрольного холтеровского мониторирования через 3 и 6 месяцев. Оценивались следующие параметры: динамика количества ЖЭ за сутки, динамика максимального количества ЖЭ в час, процент снижения количества ЖЭ за сутки, а так же изменение частоты всех градаций по классификации Lown B., Wolf M. в 2х вариантах (по наличию каждой градации и по максимально зарегистрированной, диагностируемой, градации).

Согласно результатам исследования, по данным контрольного ХМ через 3 месяца (табл. 5.1.) в первой группе пациентов на фоне стандартной терапии отмечалось статистически не значимое снижение количества ЖЭ за сутки с 748 (НК 565 – ВК 926) до 376,5 (НК 186 – ВК 917, р=0,059). Од-

нако, такая динамика не была закономерной, и через 6 месяцев данный показатель практически вернулся к исходным значениям: 701,5 (НК 251 – ВК

1377, р=0,439).

Таблица 5.1. Динамика количества ЖЭ за сутки по результатам ХМ в группе стандартной терапии и группе препарата ω–3 ПНЖК

	Группы	1.В начале	2.Через 3	3.Через 6	p1–2	p1–3	p2–3
		исследования	месяца	месяцев
	I	748	376,5	701,5	0,059	0,439	0,015
		(565–926)	(186–917)	(251–1377)
	II	699	212	139	0,001	0,005	0,666
		(553–800)	(34–478)	(23–382)
	р I–II	0,571	0,065	0,004

Примечание: I – группа стандартной терапии, II – группа препарата ω–3 ПНЖК.

При оценке результатов ХМ у пациентов, дополнительно принимающих препарат ω–3 ПНЖК, отмечено значимое снижение количества ЖЭ за сутки уже через 3 месяца наблюдения с 699 (НК 553 – ВК 800) до 212,5 (НК 34 – ВК 478, р=0,001). Динамика была закономерной, и к 6 месяцам наблюдения данный параметр снизился до 139 (НК 23 – ВК 382, р=0,005). В то время как в контрольной группе на всех эта пах исследования количество ЖЭ за сутки статистически значимо не изменялось.

При этом, если исходно между группами не отмечалось достоверных различий в количестве ЖЭ за сутки, то уже через 3 месяца наблюдения в группе препарата ω–3 ПНЖК наблюдалась тенденция к более низкому значению показателя количества ЖЭ за сутки, чем в группе стандартной

~ 126 ~

терапии (р=0,065). А по окончанию исследования в группе, принимавшей препарат ω–3 ПНЖК, количество ЖЭ было достоверно меньше, чем в контрольной группе (р=0,004). Такая динамика согласуется с данными исследования Кудряшовой М.В. с соавторами (2010), в котором на фоне приема препарата ω–3 ПНЖК в течение 20 суток у больных с ОИМ наблюдалось снижение количества ЖЭ за сутки [Кудряшова М.В. и др., 2010].

При оценке максимального количества ЖЭ за любой час исследования (табл. 5.2) по результатам ХМ в группе I отмечена следующая закономерность. К 3 месяцам наблюдения данный параметр на фоне стандартной терапии снизился практически вдвое: с 110 (НК 83 – ВК 172) до 51,5 (НК 29 – ВК 136, р=0,094); и к 6 месяцам уменьшение количества ЖЭ в час стало статистически значимым: 6 (НК 4 – ВК 45, р=0,003).

На фоне приема препарата ω–3 ПНЖК в дополнение к стандартной терапии наблюдалось более быстрая динамика по снижению данного параметра: через 3 месяца он снизился с 95,5 (НК 70 – ВК 142) до 19 (НК 11 –

ВК 95, р=0,0002), а через 6 месяцев до 18 (НК 5 – ВК 68, р=0,002).

Таблица 5.2. Динамика максимального количества ЖЭ за любой час исследования по результатам ХМ в группе стандартной терапии и группе препарата ω–3 ПНЖК

	Группы	1.В начале	2.Через	3.Через 6	Р1–2	Р1–3	Р2–3
		исследования	3 месяца	месяцев
	I	110	51,5	6	0,094	0,003	0,003
		(83–172)	(29–136)	(4–45)
	II	95,5	19	18	0,0002	0,002	0,673
		(70–142)	(11–95)	(5–68)
	Р I–II	0,699	0,042	0,158

Примечание: I – группа стандартной терапии, II – группа препарата ω–3 ПНЖК.

Таким образом, к 3 месяцам терапии группы I и II статистически значимо различались (р=0,042), но через 6 месяцев разницы по данному параметру не отмечалось. Такая динамика говорит о том, что снижение количества ЖЭ в час происходило в обеих группах, однако, в группе ω –3 ПНЖК положительная динамика наступила на 3 месяца раньше.

Так как среди обследованных пациентов регистрировались случаи как положительной, так и отрицательной динамики по количеству ЖЭ за сутки, нами был проведен анализ динамики данного параметра в процентах от исходного количества ЖЭ.

Результаты оценки приведены в (табл.5.3.), выявлено следующее. В группе стандартной терапии количество ЖЭ за сутки сохранилось или увеличилось у 34,6% и 53,9% пациентов; снижение количества ЖЭ за сутки до 25% наблюдалось у 3,9% и 3,9%; уменьшение на 25–49% – у 15,4% и 11,5%; на 50–74% – у 15,4% и 11,5%; уменьшение на 75% и более – у

~ 127 ~

30,7% и 19,2% пациентов через 3 и 6 месяцев наблюдения соответственно. Таким образом, к 6 месяцам наблюдения 53,9% пациентов прошли с отрицательной динамикой или без динамики в отношении количества ЖЭ за сутки.

Таблица 5.3. Динамика количества ЖЭ за сутки в процентах от исходного по результатам ХМ в группе стандартной терапии и группе препарата ω–3 ПНЖК

	Группа	Динамика	1. Через 3	2.Через	р 1–2
			месяца	6 месяцев
	I	Отрицательная/без динамки	9 (34,6%)	14 (53,9%)	0,132
	II	Отрицательная/без динамки	5 (16,7%)	6 (20%)	0,5
		р I–II	0,108	0,009
	I	Снижение до 25%	1 (3,9%)	1 (3,9%)	0,755
	II	Снижение до 25%	3 (10%)	0	–
		р I–II	0,362	–
	I	Снижение на 25–49%	4 (15,4%)	3 (11,5%)	0,5
	II	Снижение на 25–49%	3 (10%)	3 (10%)	0,665
		р I–II	0,418	0,593
	I	Снижение на 50–74%	4 (15,4%)	3 (11,5%)	0,5
	II	Снижение на 50–74%	6 (20%)	5 (16,7%)	0,5
		р I–II	0,463	0,438
	I	Снижение на 75% и более	8 (30,7%)	5 (19,2%)	0,262
	II	Снижение на 75% и более	13 (43,4%)	16 (53,3%)	0,303
		р I–II	0,245	0,009
	I	Снижение на 70% и более	8 (30,7%)	5 (19,2%)	0,262
	II	Снижение на 70% и более	14 (46,7%)	17 (56,7%)	0,303
		р I–II	0,174	0,004

Примечание: I – группа стандартной терапии, II – группа препарата ω–3 ПНЖК.

Так же нами был проанализирован параметр снижения количества ЖЭ за сутки на 70% и более, применяемый, как правило, для оценки антиаритмической терапии. Через 3 месяца наблюдения 30,7% пациентов I группы имели хорошую положительную динамику, однако, к 6 месяцам наблюдения она сохранилась только у 19,2% пациентов.

В группе пациентов, принимающих дополнительно к стандартной терапии препарат ω–3 ПНЖК при оценке снижения количества ЖЭ за сутки в % от исходного через 3 и 6 месяцев отмечено следующее: количество ЖЭ за сутки сохранилось или увеличилось у 16,7% и 20% пациентов; снизилось до 25% количество ЖЭ за сутки у 10% пациентов через 3 месяца; уменьшилось на 25–49% – у 10% через 3 и 6 месяцев; на 50–74% – у 20% и 16,7%; уменьшилось на 75% и более – у 43,4% и 53,3% пациентов. Таким

~ 128 ~

образом, к 6 месяцам наблюдения 20% пациентов прошли с отрицательной динамикой или без динамики в отношении количества ЖЭ за сутки.

По сравнению с группой стандартной терапии при дополнительном приеме ω–3 ПНЖК достоверно меньшее количество пациентов через 6 месяцев имело отрицательную или отсутствие динамики в количестве ЖЭ за сутки (р=0,009), а так же у большего количества пациентов отмечалось снижение данного параметра на 75% и более (р=0,009).

При оценке снижения количества ЖЭ за сутки на 70% и более во II группе через 3 месяца наблюдения 46,7% пациентов имели хорошую положительную динамику, а к 6 месяцам наблюдения количество пациентов возросло до 56,7%, что значимо больше, чем на фоне стандартной терапии, р=0,004. Исходно частота регистрации отдельных градаций ЖЭ по результатам ХМ представлена в (табл. 5.4.). Между группой, получавшей ω–3 ПНЖК, и группой стандартной терапии исходно не отмечалось различий в частоте отдельных градаций. Только градация 4Б значительно чаще регистрировалась в группе пациентов, принимавших в дальнейшем препарат ω–3 ПНЖК, чем в группе стандартной терапии: 50% и 11,5% (р=0,002). Редкие ЖЭ и 5 градация ЖЭ исходно не регистрировались в обеих группах.

При динамическом сравнении отдельных градаций в обеих группах выявлены следующие закономерности.

В группе стандартной терапии через 3 месяца при контрольном ХМ зарегистрировано появление редкой ЖЭ у 26,9% пациентов, а также значимое снижение частой ЖЭ со 100% до 73,1% (р=0,005). Частота встречаемости полиморфной и парной ЖЭ за 3 месяца наблюдения существенно не изменилась и составила 42,3% – 46,2% для полиморфной и 65,4% – 57,7% для парной ЖЭ в начале и через 3 месяца исследования. В то же время отмечалась тенденция к увеличению количества больных с 4Б градацией: у 11,5% и 30,8% наблюдаемых в начале и через 3 месяца соответственно. Через 6 месяцев I группе наблюдаемых частота регистрации редкой, частой, полиморфной, парной ЖЭ по сравнению с данными через 3 месяца практически не изменилась и составила 19,2%, 80,8%, 57,7% и 65,4% соответственно. В то же время частота регистрации 4Б градации ЖЭ продолжала увеличиваться и к 6 месяцам наблюдения стала значимо выше по сравнению с началом исследования – 42,3%, р=0,013. А так же через 6 месяцев у 1 пациента появилась ранее не регистрируемая 5 градация ЖЭ.

Через 3 месяца в группе пациентов, принимавших дополнительно ω– 3 ПНЖК, контрольное ХМ выявило достоверное уменьшение ЖЭ следующих градаций: частой ЖЭ со 100% до 40% (р=0,00001), парной ЖЭ с

83,3% до 46,7% (р=0,003), ЖЭ 4Б градации с 50% до 16,7% (р=0,006). По-

лиморфные ЖЭ на данном этапе не регистрировались. В то же время отмечалось появление редкой ЖЭ – 60%, за счет снижения частоты более высоких градаций.

~ 129 ~

~ 130 ~