6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Статья_Вельков_В_В_Гликозилированный_гемоглобин_в_диагностике_диабета

19. НbА1с и гестационный сахарный диабет

Гестационный сахарный диабет (ГСД) или сахарный диабет беременных обозначает нарушение углеводного обмена, которое возникает или впервые распознается во время беременности. По данным масштабных эпидемиологических исследований в США ГСД развивается примерно в4% случаев всех беременностей, что в 100 раз чаще, чем беременность, протекающая на фоне сахарного диабета(СД), выявленного до наступления беременности. Распространенность и заболеваемость ГСД в нашей стране неизвестна, так как в России до сих пор не проводились реальные эпидемиологические исследования. По данным европейских исследователей распространенность ГСД может варьировать от 1 до 14% в зависимости от популяции женщин, что, несомненно, требует пристального внимание врачей к беременным, имеющих факторы риска развития ГСД.

ГСД возникает во время беременности. Его причиной является сниженная чувствительность клеток к собственному инсулину(инсулинорезистентность) - связана с высоким содержанием в крови гормонов беременности. После родов уровень сахара в крови чаще всего возвращается к норме. Однако нельзя исключить вероятность развития во время беременности СД1 или существование не выявленного до беременности СД2. Диагностика этих заболеваний осуществляется после родов.

Однако недавно обнаружено, что высокие уровни НbА1с у женщин с гестационным диабетом связаны с высоким риском развития диабета в будущем. Вопреки некоторым более ранним сообщениям, показано, что гестационный диабет является фактором риска развития диабета в будущем. Этим данные получены в исследовании, включившем 73 женщин с диагностированным гестационным диабетом между 1995 и 2001 годами; пациентки были обследованы с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе спустя в среднем4,38 года. Факторы риска развития диабета включали более старший возраст, более высокий индекс массы тела, более тяжелую гипергликемию, и потребность

в инсулине во время беременности. Обнаружено, что повышенные значения HbA1c в

течение беременности в9 раз увеличивали вероятность последующего развития сахарного диабета (64).

20. Сочетанное определение HbA1c и hsСРБ для оценки риска возникновения ГСД

Как известно, с СД II сопряжено вялотекущие системное воспаление, которое оценивается по повышению уровнейhsСРБ. Может быть, повышенный hsСРБ предсказывают также и ГД? Действительно, у тучных женщин, у которых в последствии развился ГД, уровень hsСРБ в первом триместре составлял 3,1 мг/л против 2,1 мг/л (65). Оценивалась связь между риском ГД и уровнямиhsСРБ также и у худощавых женщин, наблюдавшихся начиная с 16 недели беременности и до родов. У тех, у которых возник ГД, был повышенный hsСРБ. В целом, повышение hsСРБ было связанным с повышением риска ГД в 3,5 раза. В частности, тощие женщины с уровнями hsСРБ равными или выше 5,3 мг/л имели в 3,7 раза повышенный риск ГД по сравнению с пациентками, у которых hsСРБ были ниже или равен 5.3 мг/л. Полагается, что системное воспаление связано с повышенным риском ГД независимо от ожирения во время беременности(66). В

другом проспективном исследовании в течение 6,5 лет после родов наблюдали 82 женщин, имевших ГД. Показано, что у женщин, имевших ГД, маркеры эндотелиальной дисфункции, в частности, СРБ, значительно повышены, что свидетельствует о связи ГД и последующим риском развития ССЗ (67, 68).

21

Таким образом, сочетанное определение HbA1c и hsСРБ надежно оценивает: 1)

риск возникновения ГСД, 2) риск его последующего его развития в СД, 3)и риск последующего возникновения ССЗ.

21. Сочетанное определение HbA1c и hsСРБ для оценки риска преэклампсии

Преэклампсия (называемая также токсемией) - это осложнение позднего гестоза, связанное с нарушением функции эндотелия сосудов, повышением проницаемости и спазмом в различных зонах сосудистого (руслаЦНС, легкие, почки, печень, фетоплацентарный комплекс и др.) и характеризующееся: а) артериальной гипертензией (диастолическое артериальное давление более90 мм рт.ст.), б) отеками, в) протеинурией (содержание белка в моче более0,3 г/л в сутки), г) неврологической симптоматикой (головная боль, фотопсии, головокружение, судорожная готовность) и, д) изменениями в системе гемостаза (тромбоцитопения, накопление продуктов паракоагуляции).. Преэклампсия осложняет течение около7% беременностей. 70% случаев гипертонии во время беременности относятся к преэклампсии. Остальные 30% относятся к хронической гипертонии. Осложнения, связанные с гипертонией, являются одной из трех ведущих причин смерти матерей, а в перинатальной заболеваемости и смертности их роль даже более значима. Преэклампсия может неожиданно прогрессировать до целого ряда кризов,

включая	экламптические	судороги, и	существенно	влияет	на	материнскую
перинатальную смертность.		Более того,	преэклампсия	может иметь	весьма тяжелые

последствия и для ребенка, включающие риск нарушений внутриутробного развития и риск преждевременных родов. Что касается отдаленных последствий– длительное

воздействие преэклампсии на плод повышает риск	возникновения гипертензии во
взрослом возрасте (69). Поэтому своевременная оценка	риска преэклампсии крайне
необходима.

hsСРБ и преэклампсия. Полагается, что преэклампсия связана с оксидативнывм стрессом в системе кровообращения матери, каки уже отмечалось, именно эндотелиальная дисфункция - одна из главных причин преэклампсии(70). Повышение базового уровня СРБ – один из самых ранних индикаторов воспалительного процесса в эндотелии.

Действительно, показано, что более выраженная тяжесть воспалительных процессов, определяемая с помощью hsСРБ, связана с более высокой тяжестью преэклампсии(71).

Вчастности, с повышенным риском преэклампсии связан повышенный на 10-14 неделе беременности базовый уровень СРБ, равный или более 4,8 мг/л (контроль – 3,8 мг/л) (72).

Вдругом исследовании показано, что повышенные на13 неделе беременности уровни СРБ (> или = 4,9 мг/л) связаны с повышением риска преэклампсии в2,5 раза, однако это было справедливым только для тощих женщин, но не для женщин с ожирением, имевшем место до беременности (73). В недавнем проспективном исследовании, включавшем 506 нормотензивных женщин (средний срок беременности21,8 недель) обнаружено, что повышенный hsСРБ (8.7 +/- 5.5 мг/ против- 5.3 +/- 4.3 мг/л) и пониженная вазолидация связаны с последующим развитием преэклампсии (74).

HbA1c и преэклампсия. При проспективном исследовании 491 беременной женщины с СД I обнаружено, что повышенные (>8%) на 5 – 6 неделе беременности уровни HbA1c связаны с последующим развитием гипертензии и преэклампсии(75). Обнаружено, что у беременных на 16 – 20 неделе женщин с инсулин-зависимым диабетом повышенные более 8% уровни HbA1c значительно повышают риск развития преэклампсии. Авиторы полагают, что « гликозилированный гемоглобин может играть важную роль в патогенезе преэклампсии при беременности на фоне »СД(76). Аналогичные результаты были получены совсем недавно, повышенный (6,0 против 5,6%), на 24 неделе беременности уровень HbA1c был самым сильным предиктором преэклапсии (77).

22

Отметим, однако, что при СД I наиболее более ранним предиктором преэклампсии является предшествующая беременности микроальбуминурия(секреция с мочой альбумина с интенсивностью 30 - 300 мг/24 ч в двух из трех последовательно отобранных образцах мочи). Преэлампсия диагностировалась как кровяное давление выше140/90 мм рт.ст.. сопровождающееся протеинурией выше 0,3 г/24 ч в период, более поздни1 чем 20 неделя беременности (78).

22. Повышенные уровни HbA1c и риск неблагополучного исхода беременности при СД.

Итак, насколько опасны повышенные уровниHbA1c при беременности? Что говорят факты? Наблюдались 573 беременности, протекавшие на фоне СДI. Неблагополучными исходами беременности считались спонтанные и терапевтические аборты, рождение мертвого плода, внутриутробная смерть и серьезные врожденные нарушения, обнаруживаемые на первом месяце жизни ребенка. Обнаружено, что начиная

с первого триместра при уровнях HbA1c >7% зависимость между концентрациями HbA1c и риском неблагополучного исхода беременности имеетлинейный характер (рис.) и возрастает в 6 раз (рис.). В целом, повышение HbA1c на 1% повышает риск неблагополучного исхода беременности на 5,5% (79).

Рис. 9. Зависимость риска неблагополучного исхода беременности, протекающей на фоне СД I, от концентраций HbA1c (79).

Схожие закономерности обнаружены и при беременности, отягощенной СД II. У таких женщин в 2 раза повышен риск рождения мертвого плода, в 2,5 раза – риск перинатальной смертности, в 3,5 раза риск смерти ребенка в первый месяц, в 6 раз повышенный риск смерти в течение1 года и в11 раз повышенный риск врожденных патологий (80). Таким образом, мониторинг и контроль уровнейHbA1c при

беременностях, протекающих на фоне СД, действительно крайне необходим и незаменим и должен проводитсяповсеместно во всех соответствующих медицинских учреждениях.

23. HbA1c – предиктор колоректального рака.

Становится все более очевидным, что нарушения метаболизма глюкозы связаны с риском возникновения рака прямой кишки В течение6 лет у 9605 мужчин и женщин,

23

страдавших	диабетом, измеряли	концентрации HbA1c. Обнаружилось,	что	повышение
уровней HbA1c связано с		постепенным повышением риска	рака	прямой . кишки
Наименьший	риск наблюдался	при концентрацииHbA1c ниже 5%, и	затем	показатели

риска возрастали с ростом уровняHbA1c. Доказано, что диабеты повышают риск рака прямой кишки в три раза и что уровеньHbA1c – количественный показатель этого риска

(81.82).

24.Когда и как следует измерять HbA1с: практические рекомендации.

Вцелом, измерение гликозилированного гемоглобина необходимо для: · правильной диагностики диабетов,

·достоверно обоснованной терапии гипергликемии и мониторинга сахарного диабета;

атакже для оценки рисков:

·общей смертности;

·фатальных и нефатальных инфарктов миокарда;

·ишемических инсультов;

·диабетической ретинопатии;

·нефропатии;

·микроальбуминурии (строго говоря, микроальбуминурия – симптом нефропатии);

·нейропатии;

·врожденных патологий плода;

·колоректального рака.

Показания к назначению анализа

1.Диагностика и скрининг сахарного диабета.

2.Долговременный мониторинг течения и контроля за эффективностью лечения больных сахарным диабетом.

3.Определение уровня компенсации сахарного диабета.

4.Дополнение к глюкозотолерантному тесту при диагностике преддиабета и вялотекущего диабета.

5.Обследование беременных женщин (скрытый диабет).

HbA1c и скрининг на сахарный диабет. Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:

-всех пациентов в возрасте старше 45 лет (при отрицательном результате обследования повторять каждые 3 года);

-пациентов более молодого возраста при наличии: ожирения; наследственной отягощенности по сахарному диабету;

-гестационного диабета в анамнезе;

-рождении ребенка весом более 4,5 кг;

-гипертонии;

-гиперлипидемии;

-при выявленной ранее НТГ или

-при высокой гликемии натощак.

24

Для скрининга сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как уровня глюкозы, так и показателей HbА1с.

Больным СД рекомендуется проводить определение HbA1c не менее одного раза в квартал.

Уровень HbA1c в эритроцитах, как говорилось, – это интегральный показатель состояния углеводного обмена за предшествующие6–8 недель. Для объективной оценки лечения целесообразно повторять измерениеHbAlc через каждые 1,5–2 месяца. При контроле эффективности лечения СД рекомендуется поддерживать уровеньHbA1c менее 7% и проводить коррекцию терапии при уровнях HbA1c более 8%.

HbA1c – норма и патология. Норма HbA1c – 4–6,5% от уровня общего гемоглобина. При этом уровень HbA1c, зависящий от концентрации глюкозы, может не зависеть от концентрации гемоглобина в крови. У больных СД уровень HbA1c может быть повышен

в 2–3 раза. В соответствии с рекомендациями ВОЗ тест наHbA1c признан необходимым для контроля терапии сахарного диабета.

Как правило, нормализация уровня HbA1c в крови происходит на 4–6 неделе после достижения нормального уровня глюкозы. Клинические исследования с использованием сертифицированных методов показали, что повышение концентрацииHbA1c на 1% связано с повышением среднего уровня глюкозы плазмы примерно на 2 ммоль/л.

Взаимосвязь между концентрациями глюкозы и концентрациями НbА1с

			Концентрация	Концентрация глюкозы в крови
			НbА1с	мг/дл	моль/л
			14,0	380	21,1
	Необходимо	лечение	13,0	350	19,3
			12,0	315	17,4
			11,0	280	15,6
			10,0	250	13,7
			9,0	215	11,9
		Хорошо
			8,0	180	10,0
			7,0	150	8,2
		Отлично	6,0	115	6,3
			5,0	80	4,7
			4,0	50	2,6

Важная	информация. Результаты	определений HbA1c, сделанные	в	разных
лабораториях, могут различаться в		зависимости от применяемого	метода, поэтому

определение HbA1c в динамике лучше проводить в одной лаборатории или тем же методом.

Подготовка к исследованию. Уровень HbA1c не зависит от времени суток, физических нагрузок, приема пищи, назначенных лекарств, эмоционального состояния пациента.

Материал для исследования– венозная кровь (1 мл), забираемая с антикоагулянтом (ЭДТА). Время суток не влияет на результат исследования.

25

Единицы измерения в лаборатории – % от общего количества гемоглобина.

Референсные значения: 4,5–6,5% от общего содержания гемоглобина.

Диагностические значения повышенных уровней HbA1с

1.Сахарный диабет и другие состояния с нарушенной толерантностью к глюкозе.

2.Определение уровня компенсации:

·5,5–8% – хорошо компенсированный сахарный диабет;

·· 8–10% – достаточно хорошо компенсированный сахарный

диабет;

·· 10–12% – частично компенсированный сахарный диабет;

·· >12% – некомпенсированный сахарный диабет.

3.Дефицит железа.

4.Спленэктомия.

"Ложное	повышение HbA1c"	может	быть	обусловлено	высокой	концентрацией
фетального	гемоглобина HbFМ	(гемоглобина		новорожденных).	Норма фетального
гемоглобина	в крови взрослого– до		1%. Улучшение регулирования			глюкозы,

осуществляемое в течение последних4 недель перед забором крови, не отражается на результате.

Диагностические значения пониженных уровней HbA1с

Гипогликемия, гемолитическая анемия, кровотечения, переливание крови.

«Ложное понижение HbAlc» имеют место при	уремии, острых и хронических
геморрагиях, а также при состояниях, связанных с	уменьшением жизни эритроцитов
(например, при гемолитической анемии).

ЛИТЕРАТУРА

1.Reynolds TM, Smellie WS, Twomey PJ. Glycated haemoglobin (HbA1c) monitoring. BMJ. 2006; 333 (7568):586-588.

2.Qaseem A, Vijan S, Snow V, Cross JT, Weiss KB, Owens DK; Glycemic control and type 2 diabetes mellitus: the optimal hemoglobin A1c targets. A guidance statement from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2007; 147(6):417-422

3.White RD. The treat-to-target A1C approach to control type 2 diabetes and prevent complications. Adv Ther. 2007; 24 (3):545-559.

4.Bennett CM, Guo M, Dharmage SC.HbA(1c) as a screening tool for detection of Type 2

diabetes: a systematic review. Diabet Med. 2007 Apr;24(4):333-343.

5. Tsenkova VK, Love GD, Singer BH, Ryff CD. Socioeconomic status and psychological wellbeing predict cross-time change in glycosylated hemoglobin in older women without diabetes. Psychosom Med. 2007; 69(8):777-784.

6. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study//BMJ. 2000. Aug 12; 321(7258): 405–412.

26

7.Krolewski A.S., Laffel L.M., Krolewski M., Quinn M., Warram J.H. Glycosylated hemoglobin and the risk of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus//N. Engl. J. Med. 1995. 332: 1251–1255.

8.DCCT Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the diabetes control and complications trial//Diabetes. 1996. 45: 1289–1298.

9.Orchard T., Forrest K., Ellis D., Becker D. Cumulative glycemic exposure and microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus//Arch. Intern. Med. 1997.

157:1851–1856.

10.Balkau B., Bertrais S., DucimitiЛre P., EschwЛge E. Is there a glycemic threshold for mortality risk?//Diabetes Care. 1999. 22: 696–699.

11.Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12,4 years//Diabetes Care. 1999. 22: 233–240.

12. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk//Ann. Intern. Med. 2004. 141(6): 413–420

13.Menon V., Greene T., Pereira A.A., Wang X., Beck G.J., Kusek J.W., Collins A.J., Levey A.S., Sarnak M.J. Glycosylated Hemoglobin and Mortality in Patients with Nondiabetic Chronic Kidney Disease//J. Am. Soc. Nephrol. 2005. 16: 3411–3417.

14.Nakanishi S., Yamada M., Hattori N., Suzuki G. Relationship between HbA(1)c and mortality in a Japanese population//Diabetologia. 2005. 48(2): 230–234.

15.Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G., Rami T., Brancati F.L., Powe N.R., Golden S.H.

Meta-analysis: Glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus//Ann. Intern. Med. 2004. 141(6): 421–431

16.Khaw KT, Wareham N.Glycated hemoglobin as a marker of cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol. 2006;1 7 (6): 637-643.

17.Selvin E., Coresh J., Golden S.H., Boland L.L., Brancati F.L., Steffes M.W. Atherosclerosis risk in communities study. Glycemic control, atherosclerosis, and risk factors for cardiovascular disease in individuals with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study//Diabetes Care. 2005. 28(8): 1965–1973.

18.Selvin E., Coresh J., Golden S.H., Brancati F.L., Folsom A.R., Steffes M.W. Glycemic control and coronary heart disease risk in persons with and without diabetes: the atherosclerosis risk in communities study//Arch. Intern. Med. 2005. 165(16): 1910–1916.

19.Ravipati G., Aronow W.S., Ahn C., Sujata K., Saulle L.N., Weiss M.B. Association of hemoglobin A(1c) level with the severity of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus//Am. J. Cardiol. 2006. 97(7): 968–969.

27

20. Tataru MC, Heinrich J, Junker R, Schulte H, von Eckardstein A, Assmann G, Koehler E. et al, C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris. Eur Heart J. 2000; 21 (12):958-960.

21. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет//Consilium medicum. 2005. 7. No 5.

22.Ladeia AM et al. Lipid profile correlates with glycemic control in young patients with type 1 diabetes mellitus. Prev Cardiol. 2006; 9(2):82-88.

23.Khan HA et al. Association between glycaemic control and serum lipids profile in type 2 diabetic patients: HbA(1c) predicts dyslipidaemia. Clin Exp Med. 2007; 7(1):24-29

24.Khan A. H., Clinical significance of HbA(1c) as a marker of circulating lipids in male and female type 2 diabetic patients. Acta Diabetol. 2007; 44(4):193-200.

25.Lyons T.J., Jenkins A.J. Lipoprotein glycation and its metabolic consequences //Curr. Opin. Lipidol. 1997. 8: 174–180.

26.Moro E., Alessandrini P., Zambon C., Pianetti S., Pais M., Cazzolato G., Bon G.B. Is glycation of low density lipoproteins in patients with type 2 diabetes mellitus a LDL preoxidative condition?//Diabet Med. 1999. 16: 663–669.

27.Witztum J.L., Mahoney E.M., Branks M.J., Fisher M., Elam R., Steinberg D. Nonenzymatic glucosylation of low-density lipoprotein alters its biologic activity//Diabetes. 1982. 31: 283–291.

28.Scheffer P.G., Teerlink T., Heine R.J. Clinical significance of the physicochemical properties of LDL in type 2 diabetes//Diabetologia. 2005. 48: 808-816.

29.Veiraiah A. Hyperglycemia, lipoprotein glycation, and vascular disease//Angiology. 2005. 56(4): 431–438.

30.Ostgren C.J., Lindblad U., Ranstam J., Melander A., Rastam L. Glycaemic control, disease duration and beta-cell function in patients with Type 2 diabetes in a Swedish community. Skaraborg Hypertension and Diabetes Project//Diabet Med. 2002. 19: 125–129

31.Verma S, Szmitko PE, Ridker PM. C-reactive protein comes of age. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005; 2(1):29-36

32.Schwedler SB, Filep JG, Galle J, Wanner C, Potempa LA. C-reactive protein: a family of proteins to regulate cardiovascular function. Am J Kidney Dis. 2006 ; 47(2):212-222.

33. Paffen E, DeMaat MP C-reactive protein in atherosclerosis: A causal factor? Cardiovasc Res. 2006 ;71(1):30-39.

34.de Ferranti SD, Rifai N. C-reactive protein: a nontraditional serum marker of cardiovascular risk. Cardiovasc Pathol. 2007 ;16(1):14-21.

35.Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol. 2007; 49(21):2129-38.

28

36.Coulon J, Willems D, Dorchy H. Increase in C-reactive protein plasma levels during diabetes in infants and young adults. Presse Med. 2005; 34 (2 Pt 1): 89-93

37.Freeman DJ, Norrie JС, Caslake MJ, Gaw A, Ford I, Lowe GD, O'Reilly DS, Packard CJ, Sattar N; West of Scotland Coronary Prevention Study. -reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes. 2002; 51(5):1596-600.

38.Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, Uitterlinden AG, Sijbrands EJ, Bootsma AH, Stijnen T, Hofman A, Schram MT, Witteman JC. Genetic variation, C-reactive protein levels, and incidence of diabetes . Diabetes. 2007; 56(3):872-878.

39.D'Alessandris C, Lauro R, Presta I, Sesti G. C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on Ser(307) and Ser (612) in L6 myocytes, thereby impairing the insulinsignalling pathway that promotes glucose transport. Diabetologia. 2007; 50(4):840-849

40.Gustavsson C. Agardh CD. Markers of inflammation in patients with coronary artery disease are also associated with glycosilated haemoglobin A1c within the normal range. European Heart J 2004; 25: 2120–2124

41.Castoldi G, Galimberti S, Riva C, Papagna R, Querci F, Casati M, Zerbini G, Caccianiga G, Ferrarese C, Baldoni M, Valsecchi MG, Stella A. Association between serum values of C- reactive protein and cytokine production in whole blood of patients with Type 2 diabetes. Clin Sci (Lond). 2007; 113(2):103-108

42.Schillinger M, Exner M, Amighi J, Mlekusch W, Sabeti S, Rumpold H, Wagner O, Minar E. Joint effects of C-reactive protein and glycated hemoglobin in predicting future cardiovascular events of patients with advanced atherosclerosis. Circulation. 2003; 108 (19):2323-2328

43.Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Predictors of stroke in middle-aged patients with non-insulin-dependent diabetes//Stroke. 1996. 27: 63–68.

44.Kothari V., Stevens R.J., Adler A.I., Stratton I.M., Manley S.E., Neil H.A., Holman R.R.

UKPDS 60: risk of stroke in type 2 diabetes estimated by the UK Prospective Diabetes Study risk engine//Stroke. 2002. 33(7): 1776–1781.

45.Stevens R.J., Coleman R.L., Adler A.I., Stratton I.M., Matthews D.R., Holman R.R. Risk factors for myocardial infarction case fatality and stroke case fatality in type 2 diabetes: UKPDS 66//Diabetes Care. 2004. 27(1): 201–207.

46.Almdal T., Scharling H., Jensen J.S., Vestergaard H. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of

13000 men and women with 20 years of follow-up//Arch. Intern. Med. 2004. 164: 1422–1426.

47.Bravata D.M., Wells C.K., Kernan W.N., Concato J., Brass L.M., Gulanski B.I.

Association between impaired insulin sensitivity and stroke//Neuroepidemiology. 2005. 25(2): 69–74.

48.Selvin E., Coresh J., Shahar E., Zhang L., Steffes M., Sharrett A.R. Glycaemia (haemoglobin A1c) and incident ischaemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study//Lancet Neurol. 2005. 4(12): 821–826.

29

49.Myint PK, Sinha S, Wareham NJ,Bingham SA, Luben RN, Welch AA, Khaw KT Glycated hemoglobin and risk of stroke in people without known diabetes in the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk prospective population study: a threshold relationship? Stroke. 2007; 38(2):271-275.

50.Porrini E, Gomez MD, Alvarez A, Cobo M, Gonzalez-Posada JM, Perez L, Hortal L, García JJ, Dolores Checa M, Morales A, Hernández D, Torres A.. Glycated haemoglobin levels are related to chronic subclinical inflammation in renal transplant recipients without pre-existing or new onset diabetes. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(7):1994-1999

51.Skyler J.S. Diabetic complications. The importance of glucose control//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1996. 25(2): 243–254.

52.Adler A.I., Stevens R.J., Neil A., Stratton I.M., Boulton A.J., Holman R.R. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes//Diabetes Care. 2002. 25(5): 894–899.

53.Bakker S.J., Gansevoort R.T., Stuveling E.M., Gans R.O., de Zeeuw D. Microalbuminuria and C-reactive protein: similar messengers of cardiovascular risk?//Curr. Hypertens. Rep. 2005. 7(5): 379–384..

54.Greene M.F., Hare J.W., Cloherty J.P., Benacerraf B.R., Soeldner J.S. Firstrimester hemoglobin A1 and the risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy//Teratology. 1989. 39: 225–231.

55. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет 1 типа и беременность//Фарматека. 2002. № 5.

C.30–36.

56.The Diabetes and Pregnancy Group, France. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes//Diabetes Care. 2003. 26: 2990–2993.

57.Inkster ME, Fahey TP, Donnan PT, Leese GP, Mires GJ, Murphy DJ. Poor glycated haemoglobin control and adverse pregnancy outcomes in type 1 and type 2 diabetes mellitus: systematic review of observational studies. BMC Pregnancy Childbirth. 2006;6:30.

58.Fialova L, M et al Oxidative stress and inflammation in pregnancy. Scand J Clin Lab Invest. 2006; 66(2):121-127.

59.Pitiphat W, Gillman MW, Joshipura KJ, Williams PL, Douglass CW, Rich-Edwards JW. Plasma C-reactive protein in early pregnancy and preterm delivery. Am J Epidemiol. 2005;162(11):1108-1113.

60.Nelson SM, Sattar N, Freeman DJ, Walker JD, Lindsay RS. Inflammation and endothelial activation is evident at birth in offspring of mothers with type 1 diabetes. Diabetes. 2007 Aug 17

61.Loukovaara M et al. Fetal hypoxia is associated with elevated cord serum C-reactive protein levels in diabetic pregnancies. Biol Neonate. 2004; 85(4):237-242.

62.Evers I.M., de Valk H.W., Visser G.H.A. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands//BMJ. 2004. 328: 915–

30