6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Единая_системная_теория_старения_В_И_Донцов

тестах Финляндского Университета Jyvaskyla. Не удается однозначно ответить на вопрос, какое же число показателей оптимально для определения БВ. Ясно, однако, что увеличение числа показателей более 10-15 мало что дает в отношении точности определения БВ, небольшое же число показателей БВ (3-4) не позволяет достичь достаточного уровня точности и надежности определения БВ, а также не позволяет дифференцировать типы и профиль старения.

Практически полезно учитывать такой критерий, как отношение изменения величины биомаркера старения в течение жизни к межиндивидуальному разбросу его значения: аудиометрия – 12 раз /10%, расстояние ближней точки зрения – более 10 раз/менее 10%, дегидроэпиандростерон сыворотки крови – 5 раз /10%, реакция бласттрансформации лимфоцитов – 3 раза/10%, максимальное потребление кислорода – 80% /10%, эластичность кожи – 100 раз /10 раз и др.

Наличие монотонных изменений с возрастом некоторых био-хи- мических показателей – гормоны (мелатонин, гормон роста, половые гормоны, уровень глюкозы натощак и др.) приводят к постоянным попыткам определения и коррекции БВ по одному показателю и одним методом. Это, однако, не отвечает принципу системного подхода и содержательной, многосторонней оценки сложного организма, который может стареть по разной «траектории».

Новые исследования старения приводят к попыткам приспособить для целей определения БВ различные генетические маркеры, иммунологические показатели (интерлейкины), внутриядерные процессы (например, длину теломер) и пр. По существу, это попытки свести сложную картину и множество конкретных механизмов старения к частному биохимическому процессу и пока еще авторами этих подходов не получены убедительные доказательства надежности и информативности данных методов.

Более интересны попытки исследования общих регуляторных механизмов клеток, например, электрокинетического потенциала ядер клеток по Шахбазову. Этот показатель используется как единственный маркер определения БВ и общего состояния организма при ряде процессов. В Институте геронтологии Минздрава РФ были разработаны (Шабалин, Шатохина) также методы оценки энтропии целостного организма по картинам кристаллизации сыворотки крови

– это едва ли не единственный пример оценки старения по наиболее фундаментальному показателю, отражающему процессы хаоса и порядка.

81

Задачи практики, однако, требуют для тестов БВ вполне определенных ответов. Оптимальным, видимо, является набор из наиболее отличающихся тестов, охватывающих различные системы и органы и отражающих:

-возрастную физиологию;

-возрастную хроническую патологию;

-пределы адаптации и функциональные резервы;

-физическую и умственную работоспособность;

-характеристики постарения важных систем организма;

-самооценку состояния здоровья, физического и психического самочувствия.

Наконец, следует отметить, что любые модели БВ являются математическими, а любые оценки БВ у конкретного индивидуума имеют статистическую природу, что ставит вопрос о формулах определения БВ и их точности и значимости.

Формулы определения Биовозраста.

При выборе показателей для оценки биологического возраста из известного множества возможных биомаркеров следует учитывать ряд требований, выполнение которых существенно повышает информативность и качество оценки. Разработанный авторами данной статьи базовый перечень таких требований выглядит следующим образом. Показатель БВ должен значительно изменяться (в промежутке времени от половозрелости до глубокой старости, межиндивидуальная дисперсия не должна превышать изменения его среднего значения с возрастом за 5-летний интервал, низкая чувствительность к болезням, изменение бимаркера должно наблюдаться для всех членов популяции, тесты должны быть объективны, желательно аппаратные. Показатель БВ должен быть индикатором значимого процесса возрастной физиологии и иметь смысловую, морфологическую и функциональную интерпретацию. Изменения в скорости старения индивида под действием средств профилактики старения определяют путем последовательного расчета БВ в течение нескольких лет.

При использовании различных тестов определения БВ для каждого обследуемого регистрируется некоторый набор количественных показателей M1, M2, ..., Mn – так называемых маркеров старения. Наиболее простой и распространенной формой представления комплексного показателя старения является линейная регрессионная зависимость:

82

БВ = A + b1 M1 + b2 M2 + ... + bn Mn,

где А, b1, b2 , .., bn – постоянные коэффициенты пропорциональности.

Полученное регрессионное выражение отождествляют с БВ. Качество полученной аппроксимации оценивают по величине коэффициента корреляции «r» между двумя выборками – набором реальных значений КВ для референтной популяции и набором расчетных значений БВ. Квадрат коэффициента корреляции (r2), значение которого обычно приводят в процентах, называется коэффициентом множественной детерминации. Эта величина показывает, какую часть вариации БВ можно объяснить за счет представления БВ в виде функции от набора маркеров. В целях компенсации математически обнаруживаемого смещения вводится понятие должного биологического возраста (ДБВ), который определяется в виде линейной функции от КВ:

ДБВ = a + b КВ,

где коэффициенты a и b определяются путем линейной регрессии БВ на КВ. При этом b = r2.

Внастоящее время разработано огромное количество методов определения БВ с помощью моделей множественной линейной регрессии, однако в геронтологической литературе практически отсутствуют работы, в которых сопоставляются результаты применения разных методов определения БВ для одной и той же популяции или же одного и того же метода для разных популяций. Кроме того, характерным недостатком большинства известных регрессионных моделей БВ является отсутствие сведений о статистической достоверности коэффициентов, входящих в формулы БВ.

ВРоссии до настоящего времени наиболее широко используется разработанная в Институте геронтологии АМН СССР в Киеве методика определения БВ, включающая следующий набор маркеров:

1. АДс, АДд и АДп – систолическое, диастолическое и пульсовое артериальное давление (в мм.рт.ст.)

2.Сэ – скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа (м/сек) – на участке сонная – бедренная артерии.

3.См – скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного типа (м/сек) – на участке сонная – лучевая артерии.

4.ЖЕЛ – жизненная емкость легких (в мл).

5.ЗДвыд. время задержки дыхания на выдохе.

83

6.А – аккомодация хрусталика (по расстоянию ближней точки зрения, выраженная в диоптриях).

7.ОС – острота слуха или слуховой порог при 4000 Гц (в Дб).

8.СБ – статическая балансировка (сек) на левой ноге.

9.МТ – масса тела (кг).

10.СОЗ – самооценка здоровья (количество неблагоприятных ответов на 29 вопросов стандартной анкеты).

11.ТВ – символьно-цифровой тест Векслера (число правильно заполненных ячеек за 90 сек).

Коэффициент детерминации БВ в этом методе составляет 86.3% для мужчин и 70.6% для женщин. Формулы определения БВ по этой методике следующие:

Для мужчин: БВ = 58.873 + 0.180 АДс – 0.073 АДд – 0.141 АДп – 0.262 Сэ + 0.646 См – 0.001 ЖЕЛ + 0.005 ЗДвыд – 1.881 А + 0.189 ОС

– 0.026 СБ – 0.107 МТ + 0.320 СОЗ – 0.327 ТВ; ДБВ = 6.58 + 0.863 КВ. Для женщин: БВ = 16.271 + 0.280 АДс – 0.193 АДд – 0.105 АДп + 0.125 Сэ + 1.202 См – 0.003 ЖЕЛ – 0.065 ЗДвыд – 0.621 А + 0.277 ОС

– 0.070 СБ + 0.207 МТ + 0.039 СОЗ – 0.152 ТВ; ДБВ = 12.10 + 0.706

КВ.

Нами была оценена эффективность определения БВ с использованием данной методики для популяции жителей г. Москвы [Крутько и др., 2001]. Было обследовано 195 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 74 лет. Результаты расчетов БВ для обследованной популяции москвичей оказались существенно хуже, чем для референтной популяции жителей Украины; коэффициенты множественной детерминации для мужчин и женщин по основному варианту методики были равны соответственно 31% и 52%; для двух упрощенных вариантов этой методики коэффициенты множественной детерминации БВ были еще ниже: 28% и 23% для мужчин и 20% и 17% для женщин для двух типов упрощенных методов, что означает отличие обследованной нами популяции москвичей от референтной киевской популяции. На основе полученных данных мы построили новые формулы БВ, удовлетворяющие требованиям: минимальности числа используемых маркеров, надежности всех входящих в формулы коэффициентов, учета нелинейного характера возрастной динамики некоторых биомаркеров.

Коэффициенты множественной детерминации составили 76 % у мужчин и 69 % у женщин. Все коэффициенты, входящие в формулы,

84

достоверно отличались с уровнем значимости p < 0,01. При использовании нелинейной регрессии разброс данных вокруг прямой БВ = КВ стал значительно более равномерным для всех возрастов. Полученные нами формулы имеют следующий вид (аккомодация выражена в мм расстояния ближнего зрения):

Для мужчин: БВ = 23.400 + 5.246 Сэ – 0.004 ЖЕД – 3.371 Ln(СБ) + 0.191 ЗД;

ДБВ = 10.1 + 0.762 КВ. (формула 7)

Для женщин: БВ = -21.337 + 4.911 Сэ – 0.063 СБ + 0.173 ОС + 5.512 Ln(А)

ДБВ = 13.35 + 0.691 КВ. (формула 8)

Таким образом, для общей количественной характеристики индивидуального старения используется показатель биологического возраста, для детальной характеристики – определение парциальных биологических возрастов, отражающих старение различных систем организма, что позволяет сделать заключение о преимущественном типе и профиле старения, а также ряд показателей, отражающих функциональные возможности, психологические, вклад патологических процессов в биовозраст.

Также необходимо выяснять объем сохраненных адаптационных резервов в физическом и нервно-психическом плане, факторы риска и факторы долголетия, для чего следует учитывать семейный анамнез (наследственные факторы) и индивидуальный анамнез (приобретенные факторы).

Понятие БВ прямо связано с понятием общей жизнеспособности организма, которую можно определить как сумму (интеграл) жизнеспособностей частей организма, на практике: как остаточный функциональный ресурс органов и систем.

Использование метода определения БВ во врачебной практике врачей активизирует профилактическое направление в медицине, что актуально для улучшения как индивидуального здоровья, так и качества жизни. Метод определения БВ также является главным инструментом при тестировании эффективности средств и методов геропрофилактики.

85

3.4.4. Диагностика синдромов и проявлений старения

При общей диагностике старения у человека используют разнообразный подход с выяснением целого ряда критериев.

Наследственность: предрасположенность к долголетию или укорочению продолжительности жизни, к заболеваниям, усвоенный семейный тип питания и режим жизни и пр.

Приобретенные_риски: условия жизни (экология дома, работы), эпизоды облучения, интоксикаций; курение, алкоголь и наркотики; психическая атмосфера дома и на работе и пр.

Оценка состояния органов и систем: симптоматически и на основании лабораторных методов диагностики.

ЭКГ: используется для всех старше 40 лет, а также по показаниям в более ранние возраста. Могут быть использованы любые кардиографы, лучше с автоматическим быстрым анализом данных теста.

РЭО (сердце, голова). Результаты используются для профилактических и лечебных мероприятий общего плана.

Эргометрия. Результаты используются для оценки общего физического состояния клиента.

Диагностика оксидативного стресса: уровень антиоксидантных систем и веществ крови.

Диагностика водно-солевого обмена: уровней K+ Na+ и Cl- а

также Ca2+ и фосфора для оценки скрытых отеков; Mg2+.

Микроэлементы. Микроэлементы – селен и цинк являются маркерами иммунного статуса, предрасположенности к сердечно-сосуди- стой патологии и состояния антиоксидантных средств защиты; Co2+, Cu2+, Mo2+, Mn2+ важны в оценке состояния кроветворения и др.

Токсические металлы: для оценки уровня интоксикации.

86

Гормоны: с возрастом снижается мелатонин (маркер общей резистентности и иммуностатуса), инсулин (состояния (предиабета); ДГЕА (определяет устойчивость к опухолям, сердечно-сосудистой патологии, иммуно-расстройствам); изменяются половые гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон, составляя основу климакса, остеопороза и возможность современной заместительной терапии); снижается СТГ; часто имеется расстройство тиреоидных гормонов.

Опухолевые маркеры: все чаще используются в курсах оценки предрасположенности и ранней диагностики опухолей; важнейший – простато-специфический антиген.

Предикторы смерти: резко увеличивающие вероятность смерти на ближайшие 2 – 6 месяцев, до 2 лет: длительная усталость, устойчивая парасимпатическая реакция на стрессы; снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови; снижение уровня кальция и инсулина крови; повышение выше 15 мМ флюориметрического эквивалента в 2,4 раза повышает риск смерти; тропонин: повышение в 2,5 раза повышает риск смерти в ближайшие 1,5 лет в 14 раз.

Показатели общей резистентности: наличие ожирения, предиабета, повышенный уровень глюкозы крови, повышение или снижение ДГЕА, снижение уровня мелатонина (утром), физиологическая детренированность (нагрузочные пробы).

Иммунотесты.

Позволяют диагносцировать наличие и тип иммуно-расстройств, типично сопровождающих старение; используются формула крови (лейкоциты, лимфоциты, нейтрофилы), оценка Т-хелперов (снижаются), Т-супрессоров (активируются), Естественных киллеров (снижаются), В-клеток и иммуноглобулинов G, A, M (мало изменяются), иммунных комплексов (повышаются), аутоантител (типично развитие ауто-иммуноагрессии). Конкретно, для человека исследуют число лимфоцитов периферической крови с фенотипом: СD3+4+ (хелперы/индукторы), СD3+8+ (супрессоры), отношение хелперы/супрессоры с возрастом, СD25+ (активируемые на ранних стадиях иммунного ответа), HLАDR+ (активированные на поздних стадиях иммунного ответа), реакцию на фитогемагглютинин; D316+56+ и CD3+16+56+: число естественных киллеров.

87

3.5. Системный подход и пути воздействия на старение

Профилактика старения является одним из новых направлений научной и практической деятельности, наиболее активно и динамично формирующимся в настоящее время. Это обусловлено сложностью и социально-экономической значимостью проблемы постарения населения в современном мире. Формирующуюся новая дисциплина – «Anti-Ageing Medicine» («Медицина антистарения» или «Профилактика старения») предлагает принципиально новые подходы и современные высокие технологии для повышения качества жизни людей при снижении реальных темпов старения и увеличении продолжительности активной трудоспособной жизни. В соответствии с этим, технологии профилактики старения должны реализоваться как новый тип услуг, сопровождающий клиента в течение всей жизни. Этот подход должен отражаться и в структуре нового типа центров – Центров диагностики и профилактики старения (и «болезней старости»).

Достаточно ясно, что современные лечебно-профилактические мероприятия в анти-возрастной медицине должны строиться на основе фундаментальных принципов, закономерностей и механизмов старения. Системный подход открывает большие возможности для анализа феномена старения как общего явления и исследования принципиальных общих возможностей влияния на него, представляя собой фактически новый способ мышления и новый уровень общего научного метода исследования [Донцов и др., 2010].

При этом воздействия на процесс старения должны осуществляться с учетом системности старения, его общей причины и путей развертывания общий причины: глобальных механизмов старения, синдромов старения и конкретных проявлений старения.

Чем на более высоком уровне проводятся воздействия, тем больший эффект можно ожидать от них, и тем больше механизмов старения оказываются под воздействием.

88

3.5.1. Фундаментальные причины старения и общие пути воздействия

Старение является общим свойством живых и неживых систем и представляет собой износ, деградацию, снижение порядка, структуры и функции системы, общей причиной чего является второй закон термодинамики, изменяющий состояние системы в сторону повышения энтропии.

Стохастически-определяемая гибель необновляемых элементов является критической для любой живой системы, составляя главный глобальный фундаментальный механизм старения (стохастический тип старения).

Необновляемые элементы в каждом конкретном случае могут иметь свой особенный механизм повреждения, тогда влияние на него является важным механизмом противодействия стохастическому старению, хотя и затрагивающим уже вторичные механизмы реализации старения, причем для отдельных процессов или типов структур. В живой системе клеточные элементы имеют основной механизм повреждения – обычное тепловое движение молекул, которое невозможно избежать и которое к тому же является важнейшим условием нормального метаболизма.

Другим широко известным общим механизмом повреждения макромолекул являются свободные радикалы, поэтому антиоксиданты, активация генов ферментов, разрушающих свободные радикалы, снижение температуры тела и др. снижают вероятность гибели необновляемых клеток и удлиняют сроки их жизни [Freitas, de Magalhães, 2011; Fuente et al., 2011; Murphy, Partridge, 2008; Oliveira et al., 2010; Pishel et al., 2012].

Однако, это эффективно только для организмов с преимущественным стохастическим старением, например, для дрозофил, у которых нет деления клеток; тогда как у мышей и других организмов с наличием замещения клеток путем клеточного деления, эти влияния не слишком эффективны; к тому же, в процессе эволюции эффективность имеющихся в организме млекопитающих систем противодействия свободным радикалам доведена до совершенства, которое трудно улучшить. Суммарные данные для разных видов показывают, что длительность жизни в целом тем выше, чем выше отношение инактивации свободных радикалов (удельная активность супероксиддисмутазы) к их продукции (потребление кислорода на единицу

89

массы тела). Анализ литературы показывает, однако, что антиоксиданты продлевают жизнь лишь при наличии недостаточности системы антиоксидантов и усиленной продукции свободных радикалов; в случае их адекватности никакого увеличения жизни нет, а при гиперстимуляции – вообще снижается продолжительность жизни в эксперименте, что ставит под сомнению свободно-радикальную теорию старения [Sohal, Orr, 201].

Развитие молекулярной генетики и клеточной биологии привлекло внимание к процессам повреждения хроматина и существующим методам его репарации. Насчитывают десятки специальных ферментативных каскадов для репарации различных повреждений хроматина. Хотя теорий старения, отводящих центральную роль в старении повреждению хроматина достаточно много, однако, фактически нет методов влияния на старение путем активации таких процессов. Аналогично, многие другие теории старения предлагающие на роль причины старения конкретные механизмы повреждения биологических структур, не создали эффективных средств влияния на старение и на продление жизни.

Стохастические влияния приводят также к повреждениям на уровне всех иерархических уровнях организации сложных структур. Принципиально важно, что причины повреждений структуры для каждой части системы различны и многообразны и не могут быть ликвидированы полностью путем самовоспроизведения. Так, например, возрастная эмфизема легких (типичный процесс старения) является результатом гибели альвеол, что, в свою очередь, определяется целым рядом случайных событий: молекулярные реакции (свободные радикалы и просто повреждения ввиду связанных с температурой хаотических реакций, самопроизвольные мутации различной природы, неспецифические неконтролируемые химические реакции и другие случайные физико-химические процессы, прямо вызывающие гибель клеток); клеточные процессы (снижение скорости клеточного самообновления); тканевые изменения (снижение скорости клеточного обновления альвеол, сосудов и пр.), атрофия, склероз альвеол различной природы; нарушения сурфактанта – схлопывание альвеол; нарушения вентиляции – застой и атрофия альвеол; воспалительные процессы – дегенерация альвеол; местные инфаркты, ишемия, дисплазии и т.п.; «засорение» альвеол внешними факторами (дым, пыль); нарушения центральной гемодинамики, иннервации и т.п.; аутоиммунные процессы; гипетрофия оставшихся альвеол и склероз погибших и т.д.

90