6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №02

ЛЕКЦИИ

LE-клеток, ревматоидного фактора, анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Однако даже при наличии раковых метастазов РОЭ может быть в пределах нормы.

У ряда больных генерализованная иммуновоспалительная реакция протекает под маской ревматоидного артрита с висцеральными проявлениями по типу синдрома Стилла либо симптомокомплекса, напоминающего определенную системную болезнь соединительной ткани (де- рматомиозит-полимиозит) или системный васкулит. Экстраартикулярные паранеопластические ревматические проявления, так же как и артрит могут возникать уже на ранней стадии злокачественного роста, они отличаются резистентностью к кортикостероидной терапии и ис- чезают после радикального удаления опухоли. У отдельных больных ослабление или даже ис- чезновение системных ревматических реакций происходит по мере прогрессирования неопластического процесса и нарастания раковой интоксикации.

Диагноз. Диагностика артрита и других ревматических проявлений паранеопластического генеза по ряду причин трудна. Во-первых, у онкологических больных нередки симптомы, характерные также для инфекционных болезней

èревматических заболеваний иммуновоспалительного генеза: выраженная слабость, лихорадка, анорексия, снижение массы тела, повышение РОЭ, положительные острофазовые показатели

èäð. Во-вторых, артрит и системные ревмати- ческие реакции могут развиваться как при неопластическом процессе, так и на фоне специфических инфекций. В обеих группах больных может возникать весь спектр ревматической патологии, в том числе типичная для того или иного нозологически определенного ревматического заболевания совокупность клинических и лабораторных критериев. Иногда паранеопластический ревматический синдром настолько характерен, что возникновение органных признаков злокачественного новообразования расценивается как одно из проявлений висцерита. Наибольшие диагностические сложности возникают при параллельном или опережающем развитии артрита или системной неопластической ревматической реакции по отношению к появ-

лению местных симптомов злокачественного новообразования.

Вместе с тем определенные признаки, выявляемые и у больных с другими ревматическими симптомами и синдромами, должны вызвать у врача-онколога настороженность. К числу таких признаков относятся:

–возникновение ревматической патологии у лиц старше 50 лет, т. е. в более старшем возрасте, чем это характерно для большинства первичных ревматических заболеваний, либо, напротив, появление в более молодом возрасте признаков таких заболеваний, как височный артериит (болезнь Хортона) или ревматическая полимиалгия, которые встречаются главным образом у пожилых и стариков;

–отсутствие полового диморфизма, типич- ного для некоторых ревматических заболеваний, например возникновение системной красной волчанки у мужчин или анкилозирующего спондилоартрита у женщин;

–острое или подострое начало и течение артрита;

–несоответствие тяжелого общего состояния больного и высоких лабораторных показателей активности воспалительного процесса, с одной стороны, и относительно умеренно выраженных признаков артрита и других ревматических проявлений – с другой;

–лихорадка, устойчивая к лечению антибиотиками и противовоспалительными препаратами;

–отсутствие отдельных клинических и лабораторных признаков, типичных для того или иного системного ревматического заболевания, например при ревматоидном артрите могут отсутствовать поражение мелких суставов кистей, утренняя скованность или ревматоидный фактор, системной склеродермии – синдром Рейно, системной красной волчанке – LE-клетки; кроме того, на фоне системных паранеопластических ревматических реакций нередко наблюдаются преимущественно кожные, мышечно-суставные

èневрологические проявления без характерного поражения внутренних органов, или они протекают с малоорганной висцеральной симптоматикой;

–упорное течение артрита или нехарактерное для конкретного ревматического заболева-

31

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 2, 2009

ния быстрое прогрессирование его клинических проявлений, нередко значительно опережающее клиническую манифестацию злокачественного новообразования;

–резистентность к противовоспалительной терапии, причем применение далее высоких доз глюкокортикостероидов не вызывает существенного эффекта или вызывает непродолжительное и незначительное улучшение;

–резкое немотивированное ухудшение общего состояния больного на фоне стабилизации ревматического процесса, а также появление новых, не свойственных данному заболеванию симптомов, обусловленных локальным ростом опухоли или развитием ее метастазов.

Таким образом, злокачественное новообразование необходимо исключать прежде всего при развитии у больного старше 50 лет ревматического заболевания с атипизмом основных клини- ческих и лабораторных проявлений, а также резистентностью к противовоспалительной терапии. При расспросе пациента важно обратить внимание на возможную анорексию, отвращение к мясной пище, прогрессирующее похудание со значительным снижением массы тела в течение непродолжительного времени, упорную боль в животе, костях или другой локализации, рвоту кровью или «кофейной гущей», примесь крови в кале, дегтеобразный стул (мелена), длительный запор, приступообразный мучительный кашель, кровохарканье, кровянистые выделения из влагалища, гематурию, определяемое самим больным опухолевидное образование, указание в анамнезе на онкологическое заболевание и проведенное по этому поводу оперативное вмешательство, лучевую и химиотерапию.

При объективном исследовании особое значе- ние имеет пальпация периферических лимфати- ческих узлов, щитовидной и молочных (у муж- чин грудных) желез, печени, селезенки, пальцевое исследование прямой кишки. У мужчин одностороннее увеличение грудной железы может быть проявлением ее злокачественной трансформации. Существенную роль играют рентгенография грудной клетки, эзофагогастроскопия и ректосигмоидоскопия толстой кишки с гистологическим изучением прицельно полученных биоптатов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, а по пока-

заниям – колоноскопия, бронхоскопия, компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников, у женщин – маммография.

Поскольку паранеопластические ревматические реакции, в том числе в форме системных болезней соединительной ткани, описаны при миксоме предсердия, в сомнительных случаях необходима эхокардиография. Определяют скрытую кровь в кале, альфа-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген и другие маркеры злока- чественной трансформации (в том числе у муж- чин специфический простатический антиген и антиген Ca-125), исследуют мокроту, промывные воды бронхов и пунктаты из серозных полостей на атипические клетки, проводят морфологическое исследование биоптатов увеличенных лимфатических узлов. Для диагностики опухолей урогенитального тракта показаны консультации уролога и гинеколога.

Необходимо учитывать, что у онкологических больных иногда возникает паранеопласти- ческое поражение внутренних органов неревматического генеза: бронхоспастический синдром, неинфекционный тромботический эндокардит клапанов сердца, тромбоэмболия ветвей легоч- ной артерии, рецидивирующий мигрирующий тромбофлебит, резистентный к антикоагулянтной терапии, нефротический синдром, тромбоцитопеническая пурпура. В некоторых случаях, чаще при раке легких и почки, наблюдаются признаки эктопической гормональной активности опухолей, в частности акромегалия, синдром Иценко–Кушинга, гинекомастия, галакторея. Может быть также паранеопластический дерматоз, возникновение которого у больного старше 40 лет в большинстве случаев указывает на наличие злокачественного новообразования. К числу таких дерматозов относятся:

а) черный акантоз (acantosis nigricans maligna) – кожа задней поверхности шеи, подмышечных, субмаммилярных, пахово-бедренных, межъягодичных и других кожных складок приобретает кофейный или черный цвет, становится утолщенной, грубой, с глубокими морщинами, на ней отсутствует рост волос и часто обнаруживаются сосочковые разрастания, в местах поражения отмечается кожный зуд;

б) кольцевидная эритема Гаммела – распространенные полосовидные, круговидные или гир-

32

ЛЕКЦИИ

ляндовидные эритематозные высыпания с мелкопластинчатым шелушением по периферии и сильным кожным зудом; фигуры расширяются к периферии, причем рисунок кожи ежедневно меняется;

в) акрокератоз Базе – псориазоподобные пятнисто-чешуйчатые зудящие очаги по краю ушных раковин, на кончике носа, дистальных фалангах пальцев рук и ног, иногда на ладонях и подошвах;

г) гипертрихоз пушковых волос – за короткий срок, иногда за одну ночь, отрастают длинные пушковые волосы, покрывающие все тело или отдельные участки, в частности лицо, спину, грудь, конечности;

д) приобретенный ихтиоз – на всей поверхности кожи, в том числе на ладонях и подошвах, образуются хорошо различимые мелкие пластинки с краями правильной формы, кожа становится чрезвычайно сухой и похожей на рыбью чешую;

е) кольцевидная эритема Дарье – наличие на коже туловища, реже на шее и конечностях красных круглых пятен с валикообразно возвышенным ободком и уплощенной центральной

частью диаметром 1–2 см; элементы сыпи имеют тенденцию к периферическому росту, центральная часть пятна светлеет, а отдельные высыпания иногда сливаются, образуя причудливые фигуры.

Метастатическое поражение костного мозга, особенно на фоне раковой интоксикации, может приводить к гипопластической анемии, нередко в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией. У некоторых больных развитие метастазов в костном мозге сопровождается лейкемоидной реакцией, чаще миелоидного типа с резко выраженным нейтрофильным гиперлейкоцитозом со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до промиелоцитов, реже встречаются тромбоцитоз и эритроцитоз. Частой причиной эритроцитоза бывает рак почек, продуцирующий избыток эритропоэтина. У больных появляются темно-багровый или пурпурнокрасный цвет кожи и слизистых оболочек, зуд кожи при ее согревании, неврологические симптомы. Одним из ранних признаков отдаленных метастазов может быть стойкая эозинофилия периферической крови.

Поступила 24.11.2008

КАРДИАЛГИИ

4-е издание, переработанное и дополненное

А.И. Воробьев, Т.В. Шишкова, И.П. Коломойцева, П.А. Воробьев

Издательство НЬЮДИАМЕД 2008 г.

Книга посвящена кардиалгии — симптому очень многих болезней, в большинстве не связанных с собственно патологией сердца. В ней описаны клиника, диагностика и лечение при кардиалгии, возникающей вследствие болезней нервной системы, желудочнокишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, некоторых поражений сердечной мышцы (при гипотиреозе и тиреотоксикозе), алкогольная и медикаментозная кардиопатия, кардиалгия при пролапсе митрального клапана. Особое внимание уделено климактерической кардиопатии — наиболее частой причине болевого синдрома, который приходится дифференцировать с синдромами коронарной недостаточности. В 4-м издании (1-е издание вышло в 1973 г., 2-е — в 1980 г, 3-е — в 1998 г.) материал существенно переработан и дополнен.

Книга рассчитана на терапевтов, кардиологов, гинекологов, психиатров и врачей других специальностей.

33

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 2, 2009

ОБЗОР

ÓÄÊ 612.017.11: 616.72–002.77

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

А.Р. Геворков*, С.Л. Дарьялова

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена

Ключевые слова: паранеопластический синдром, онкологические больные, опухоль

Key words: paraneoplastic syndrome, cancer, metabolic oncologic emergencies, tumor

Паранеопластические синдромы представляют собой группу синдромов, обусловленных опосредованным действием опухолевых клеток на метаболизм, иммунитет и регуляторные системы организма, и проявившихся в отдалении от опухоли и ее метастазов.

Они наблюдаются у 10–15% всех больных на момент диагностики опухоли, однако число это вероятнее всего занижено, что связано с неоднозначностью термина, а также затрудненной диагностикой многих из этих состояний [29]. Некоторые паранеопластические синдромы могут быть расценены как результат метастатического поражения или местного распространения опухоли. С другой стороны, если относить к ним анорексию, кахексию и лихорадку, то, по мнению ряда специалистов, паранеопластические синдромы возникают более чем у 50% всех онкологических больных [9,18].

Патогенетически паранеопластические синдромы могут быть обусловлены несколькими механизмами:

1. Опухоль синтезирует ряд биологически активных веществ (активные формы гормонов и их предшественники, факторы роста, цитокины, фактор некроза опухоли и др.).

* Геворков Артем Рудекович, ММА им. И.М. Се- ченова, МНИОИ им. П.А. Герцена, тел 945-19-35.

2.Формирование иммунного противоопухолевого ответа с образованием иммунных и аутоиммунных комплексов.

3.Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов веществами, продуцируемыми опухолью.

4.Истощение запасов веществ, в норме присутствующих в организме.

Однако во многих случаях истинная природа происходящих в организме изменений намного сложнее и еще не ясна.

Следует выделить ряд причин, обусловливающих клиническое значение паранеопластических синдромов:

1.Паранеопластические синдромы могут опережать другие проявления основного заболевания, маскировать их и быть единственным признаком существующей опухоли (первичной или рецидивной).

2.В ряде случаев они могут влиять на тяжесть течения онкологического процесса.

3.Многие из синдромов успешно поддаются терапии, в том числе часть из них реагирует на лечение основного заболевания.

4.При некоторых паранеопластических синдромах продуцируются гормоны и другие белки – потенциальные онкомаркеры.

Паранеопластические патологические изменения, как правило, появляются на поздних

34

ОБЗОР

стадиях опухолевого поражения и связаны с плохим прогнозом. В то же время инволюция синдромов может быть индикатором эффективности противоопухолевого лечения.

Выделяют несколько групп симптомокомплексов: эндокринопатии, неврологические, кожные, почечные, гематологические, гастроинтестинальные и др. Наиболее частые проявления опухолевого процесса – первые три группы синдромов [104].

Многие синдромы, относящиеся к паранеопластическим, встречаются и при неопухолевых заболеваниях. Так, например, гипертрофическая остеоартропатия, описанная при мезотелиоме плевры, раке легкого и лимофогранулематозе, бывает также при хронических неспецифических заболеваниях легких, врожденных пороках сердца, циррозе печени и др. [64].

Сравнительно частое формирование паранеопластических синдромов при ряде опухолей позволяет говорить об их нозологической специфичности. Так, онкогенная остеомаляция чаще всего имеет место при доброкачественных мезенхимных опухолях (гемангиомы, гемангиоперицитомы) и редко – при множественной миеломе и раке простаты [88].

Ниже рассмотрены группы паранеопласти- ческих синдромов, а также характеристики отдельных синдромов.

Эндокринные паранеопластические синдромы

Эндокринные синдромы возникают вследствие продукции опухолью цитокинов, белковых гормонов или их предшественников («эктопи- ческая» гормональная активность). Другим механизмом формирования паранеопластических синдромов является преобразование опухолевыми клетками стероидов в биологически активные формы. Чаще всего лечение опухоли приводит к нейтрализации эндокринной симптоматики. В табл. 1 представлены выделяемые в настоящее время эндокринопатии.

Синдром эктопического синтеза адренокортикотропного гормона. Впервые синдром описан Брауном в 1928 г. и подробнее охарактеризован в 1965 г. на примере 88 онкологических больных с синдромом Кушинга [58]. Эктопическая продукция заключается в образовании адренокортикотропного гормона или адренокор-

тикотропногормон-подобных веществ тканью опухоли, что приводит к гиперплазии надпочеч- ников и гиперкортицизму [5,73,107]. При мелкоклеточном раке легкого в кровотоке повышается уровень предшественников адренокортикотропного гормона, тогда как при карциноиде в большом количестве вырабатывается непосредственно адренокортикотропный гормон [58,103]. У большинства больных мелкоклеточным раком легких синтез предшественников адренокортикотропного гормона не выражается клинически и синдром Кушинга формируется только у 3–7% [30].

У пациентов с гиперкортицизмом дифференциальный диагноз следует проводить между болезнью Кушинга, заболеваниями надпочечников, эктопическим синтезом адренокортикотропного гормона, а также повышенной секрецией кортиколиберина. Аденогипофиз является источником избыточной секреции адренокортикотропного гормона (при болезни Кушинга) у 55–68% больных, менее часто проявляются заболевания надпочечников и эктопический синтез адренокортикотропного гормона (11–25%), еще реже возникает гиперсекреция кортиколиберина в гипоталамусе [79,108]. Болезнь Кушинга чаще возникает в молодом возрасте и чаще у женщин, чем у мужчин (3:1). Синдром Кушинга более характерен для людей старшего возраста обоих полов. Заболевания надпочечников чаще бывают у детей.

Классические проявления гиперкортицизма включают ожирение туловища, стрии краснофиолетового цвета на животе, груди и внутренней поверхности бедер, лунообразное лицо, артериальную гипертензию, повышенную утомляемость, слабость, депрессию, аменорею и гирсутизм. В то же время для эктопического синдрома Кушинга более характерны гипотрофия мышечной ткани, потеря массы тела, гиперпигментация и гипокалиемия.

При подозрении на гиперпродукцию кортизола определяют уровень свободного кортизола в суточной моче, а также проводят пробу с дексаметазоном. Современные методы РИА, иммунорадиометрического анализа и ИФА позволяют точно определять базальную концентрацию адренокортикотропного гормона в плазме крови. В случае его нормального или повышенного уровня (что сразу исключает первичные заболевания надпочечников) показана супрессор-

35

Патологическая продукция пролактина Рак легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичника, шейки матки, надпочечников, десмоидные фибромы

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 2, 2009

ная проба с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон в высокой концентрации подавляет продукцию кортизола при болезни Кушинга и чаще неэффективен при эктопической продукции гормона и первичных заболеваниях надпочечников [79,80]. В связи с ограниченными возможностями дексаметазонового теста были разработаны тесты с метирапоном и кортиколиберином. В обоих тестах определяется чувствительность гипофиза к стимуляции либо путем снижения уровня кортизола, либо непосредственной стимуляцией гипофиза. При болезни Кушинга продукция адренокортикотропного гормона повышается, в то время как при его эктопическом синтезе изменений не происходит [12,76].

В случае подтверждения эктопического синдрома Кушинга наиболее важным для определения тактики лечения является локализация процесса. Поскольку у большинства больных с эк-

топическим синтезом адренокортикотропного гормона первопричиной является рак легкого, в первую очередь необходима рентгенография грудной клетки с последующим КТ-исследова- нием, что позволяет диагностировать более 90% всех опухолей [56,80]. В последнее время для локализации опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон, внедрен метод радионуклидного определения рецепторов к октреотиду, наличествующих у большинства этих опухолей [32]. Дополнительным преимуществом такого исследования является возможность проводить по поводу выявленных опухолей терапию аналогами соматостатина или радиоактивным октреотидом.

Методом выбора в случае резектабельности опухоли является хирургическое лечение, позволяющее полностью элиминировать эктопический синдром Кушинга. При выраженной мышеч- ной слабости и неконтролируемой артериальной

Таблица 1

Эндокринные/метаболические паранеопластические синдромы

	Синдром	Патогенез	Опухоль
	Синдром Кушинга (экто-	Эктопическая продукция АКТГ и	Мелкоклеточный рак легкого
	пического синтеза	АКТГ-подобных веществ
	ÀÊÒÃ)
	Синдром неадекватной	Повышенная продукция вазопрессина	Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого,
	продукции АДГ (Пархона)		опухоли головы и шеи
	Гиперкальциемия	Синтез паратгормон-подобного протеина и	Множественная миелома, рак молочной железы,
		цитокинов (ИЛ-1α и -1β, факторы роста)	почки, легкого, опухоли головы и шеи. Метастати-
			ческое поражение костей скелета
	Гипокальциемия	Формирование литических метастазов	Метастатическое поражение костей при раке мо-
			лочной железы, простаты, легкого
		Секреция опухолевыми клетками кальци-	Медуллярный рак щитовидной железы, рак молоч-
		тонина	ной железы, колоректальный рак, мелкоклеточный
			рак легкого
	Онкогенная остеомаляПотеря фосфатов и витамина D		Доброкачественные мезенхимальные опухоли (ге-
	öèÿ		мангиомы, гемангиоперицитомы), множественная
			миелома, рак простаты
	Гипогликемия	Образование инсулиноподобных факторов	Саркомы и мезотелиомы, рак надпочечников, опу-
		роста (соматомединов), повышенный мета-	холи желудочно-кишечного тракта, лимфомы
		болизм глюкозы, пролиферация рецепторов
		к инсулину и стимуляция его выброса, ин-
		гибирование синтеза глюкозы и др.
	Секреция гонадотропно-	Выработка опухолью хорионического го-	Опухоли гипофиза, гестационные трофобластические
	го гормона	надотропина, фолликулостимулирующего	опухоли, опухоли из зародышевой клетки, гепатоб-
		и лютеинизирующего гормонов	ластомы у детей, бронхогенный рак, опухоли желу-
			дочно-кишечного тракта
	Опухолевый синтез пла-	Синтез плацентарного лактогена	Нетрофобластические опухоли неполовых желез
	центарного лактогена,
		Повышенная выработка гормона роста	Рак желудка и легкого
	рилизинг-гормона роста

и пролактина

36

ОБЗОР

гипертензии, а также нерезектабельности первичной опухоли может быть выполнена билатеральная адреналэктомия, требующая в последующем длительной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами [82,119]. Однако большинству пациентов в связи с нерезектабельностью опухоли и нарастанием клинических проявлений синдрома Кушинга показана медикаментозная адреналэктомия. Лекарственное лечение направлено на ингибирование секреции кортизола и включает такие препараты, как митотан, аминоглютетимид, метирапон и кетоконазол [48,69,112]. Первичное подавление синтеза адренокортикотропного гормона возможно также при химиотерапевтическом лечении опухолевого заболевания, а в ряде случаев выброс адренокортикотропного гормона успешно блокируется октреотидом. В ряде работ упоминается и применение в комбинации кетоконазола и октреотида [114].

Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (синдром Пархона).

Данный синдром стал рассматриваться в качестве паранеопластического при опухолевых заболеваниях с 1957 г. [89]. Однако связь опухоли с продукцией антидиуретического гормона была подтверждена лишь в 1968 г., когда был выявлен синтез вазопрессина клетками самого новообразования [116]. Наиболее часто сопровождаются синдромом Пархона мелкоклеточный рак легкого (75% больных), реже немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи.

Несмотря на то что по данным радиоиммунологического исследования у большинства больных мелкоклеточным раком легкого синтезируется антидиуретический гормон, синдром развивается только в 3–15% случаев [60]. При синдроме Пархона секреция антидиуретического гормона продолжается, несмотря на снижение осмоляльности плазмы, что приводит к гипонатриемии [44]. Ключевыми в синдроме являются водная интоксикация и гипонатриемия. В большинстве случаев характерно бессимптомное течение, однако возникновение симптоматики обусловливается в первую очередь токсическим поражением центральной нервной системы. На ранних стадиях пациенты жалуются на утомляемость, анорексию, головную боль; возможно легкое изменение интеллекта. По мере прогрессирования синдрома у больных развиваются бред, спутанность сознания и судороги. В край-

них состояниях (быстрое снижение концентрации натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л) возможны стойкие судорожные состояния, кома, а в редких случаях – летальный исход. И все же у большинства больных имеет место минимальная симптоматика и гипонатриемия, определяемая при плановом лабораторном исследовании.

При обследовании онкологических больных с гипонатриемией необходимо учитывать все возможные причины последней. В случае установления эуволемической природы синдрома следует исключить другие эуволемические состояния, сочетающиеся с гипонатриемией, включая гипотиреоидизм, нарушение функции почек и болезнь Аддисона. Тщательно проверяют как возможную причину патологических изменений и прием лекарственных препаратов. Синдром рассматривают как паранеопластический лишь при исключении всех остальных причин.

Как и при других синдромах, обусловленных эктопическим синтезом гормонов, наиболее эффективным является лечение онкологической патологии. При ведении пациентов с синдромом Пархона ограничивают прием жидкости, применяют лекарственную терапию. При концентрации натрия в плазме менее 130 ммоль/л потребление жидкости ограничивается 500 мл/сут на фоне лечения по поводу опухолевого заболевания [40]. В случае стойкого изменения концентрации натрия в сыворотке крови показаны ингибиторы вазопрессина (демеклоциклин). Реже применяют литий. И, наконец, в случае тяжелых угрожающих жизни состояний (острая гипонатриемия, обострение хронической гипонатриемии) проводят лечение гипертоническим раствором натрия хлорида с внутривенным введением фуросемида. Очень важно повышать концентрацию натрия постепенно (не более 1 ммоль/л/ч) [21]. Лечение тяжелых угрожающих жизни состояний должно проводиться в отделении реанимации и интенсивной терапии [4].

Гиперкальциемия. Является одним из наиболее частых паранеопластических синдромов и возникает у 10–20% больных в поздней стадии злокачественного процесса. Наиболее часто отмечается при множественной миеломе, раке молочной железы, почки, легкого, опухолях головы и шеи.

Патогенетически повышение концентрации кальция может происходить в результате ло-

37

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 2, 2009

кального разрушения костной ткани (остеолиз), однако чаще вследствие гуморальных изменений. Резорбция кости связана с паракринным действием факторов, секретируемых инфильтрирующими кость опухолевыми клетками. Образуются цитокины (интерлейкины-1α и -1β, факторы некроза опухолей-α и -β) и факторы роста, которые стимулируют остеокласты непосредственно или опосредованно через активацию остеобластов и выработку ими активаторов остеокластов. Причиной гиперкальциемии может быть и реабсорбция кальция в почечных канальцах. Наиболее часто вырабатываемым опухолью системным фактором является паратгор- мон-подобный протеин, который приводит к формированию так называемой гуморальной формы гиперкальциемии [2,39]. Гиперкальциемия стимулирует диурез, ингибируя антидиуретический гормон, что в свою очередь приводит

êповышению концентрации кальция в крови.

Êсимптомам гиперкальциемии относятся тошнота, рвота, запор, полиурия и нарушение ориентации. Тяжелая гиперкальциемия является плохим прогностическим признаком. С введением в клиническую практику бифосфонатов частота клинических проявлений и тяжелых осложнений гиперкальциемии значительно уменьшилась.

Терапия зависит от клинических проявлений. При бессимптомном течении с уровнем кальция сыворотки 3,25 ммоль/л или менее возможна поддерживающая терапия, тогда как при выраженной симптоматике или уровне кальция сыворотки более 3,25 ммоль/л могут потребоваться неотложные мероприятия. При умеренной гиперкальциемии проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить перегрузку объемом, назначают фуросемид. Внутривенное введение памидроната натрия или других бифосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение бифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гиперкальциемии для подавления секреции цитокинов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4–8 ед/кг/сут внутримышечно или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.

Гипокальциемия. Чаще всего при описании нарушений баланса кальция, сопровождающих онкологический процесс, речь идет о гиперкальциемии. Однако у больных с метастатическим поражением костной ткани более часто наблюдается гипокальциемия [84]. К гипокальциемии могут приводить такие опухоли, образующие литические метастазы, как рак молочной железы, простаты и легкого. Гипокальциемия может также возникать в результате выработки опухолью кальцитонина (медуллярный рак щитовидной железы, реже рак молочной железы, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого и карциноид). Симптоматика развивается редко, однако иногда развивается повышение нервномышечной возбудимости и тетания (перемежающиеся судороги). Тетания проявляется симптомом Труссо (судорога мышц кисти через 2–3 мин после пережатия плеча жгутом или манжетой тонометра) и симптомом Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого нерва перед наружным слуховым проходом). Терапия заключается в инфузии кальция, проводится больным с повышенной нервно-мышечной возбудимостью или такими симптомами, как тетания и судороги.

Онкогенная остеомаляция. Онкогенная остеомаляция является редким синдромом и характеризуется остеомаляцией, гипофосфатемией, гиперфосфатурией и снижением содержания витамина D [50]. Обычно синдром возникает при доброкачественных мезенхимных опухолях, включая гемангиомы и гемангиоперицитомы, однако редко наблюдается и при множественной миеломе и раке простаты [88,95]. Проявления синдрома – боль в костях, фосфатурия, почеч- ная глюкозурия, гипофосфатемия, нормокальциемия с сохранной функцией паратгормона, низким уровнем 1,25-дигидроксивитамина D3 и повышение активности щелочной фосфатазы. Предполагаемые патогенетические механизмы заключаются в ингибировании образования 1,25-дигидроксивитамина D3 в почках, а также снижении реабсорбции фосфата в почках. Ле- чение заключается в удалении опухоли. В других случаях требуются высокие дозы витамина D и фосфатов. Назначение кальцитриола внутрь в дозе 0,5–1,5 мкг/сут устраняет биохимические нарушения и тормозит остеомаляцию.

Гипогликемия. Гипогликемия часто возникает при инсулиномах, однако в случае опухо-

38

ОБЗОР

лей неостровковых клеток представляет необыч- ный паранеопластический синдром. Наиболее частой причиной паранеопластической гипогликемии являются мезенхимные опухоли, вклю- чая различные саркомы и мезотелиомы. Реже гипогликемия возникает при раке надпочечников, опухолях желудочно-кишечного тракта, лимфомах и др. [15,31,78].

Патогенетические причины паранеопласти- ческой гипогликемии различны: образование неподавляемого инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и IGF-2, повышенный метаболизм глюкозы; образование веществ, стимулирующих эктопический выброс инсулина; образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, связывание инсулина с моноклональными антителами, пролиферация рецепторов к инсулину, и, реже, эктопическое образование инсулина [53,86,92,96,101]. Наиболее вероятным механизмом является образование инсулиноподобных факторов роста (соматомединов), семейства пептидных гормонов, в норме образующихся печенью в зависимости от концентрации гормона роста [41,118].

У больного может возникать клиническая картина, характерная для гипогликемии, вклю- чая генерализованную неврологическую симптоматику. Начальное симптоматическое лече- ние паранеопластической гипогликемии заклю- чается в инфузии глюкозы и частом питании. Как правило, проводится циторедукция опухоли, хотя отдаленные результаты данного метода мало изучены. При невозможности хирургического, химиотерапевтического или лучевого ле- чения опухоли применяют подкожное и внутримышечное введение глюкагона длительного действия, высокие дозы кортикостероидов или аналоги соматостатина.

Секреция гонадотропного гормона. К гонадотропным гормонам относятся фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин. Повышение уровня хорионического гонадотропина было выявлено в ряде исследований при неопухолевых хронических заболеваниях, однако концентрация α- и β-субъединиц хорионического гонадотропина у онкологических больных зна- чительно выше [16]. Хорионический гонадотропин может образовываться при опухолях гипофиза, гестационных трофобластических опухолях, опухолях зародышевой клетки, гепа-

тобластомах у детей, бронхогенных карциномах, а также опухолях желудочно-кишечного тракта [6,52]. Гонадотропин, уровень которого повышается при опухолях яичек, яичников и эндокринных органов, может быть опухолевым маркером. Наиболее частым клиническим проявлением повышенного уровня хорионического гонадотропина является гинекомастия неясной этиологии у мужчин. Наиболее частой причиной гинекомастии на фоне повышенного уровня хорионического гонадотропина являются опухоли яичек и экстрагонадных локализаций (из зародышевых клеток), а также рак легкого. Реже уровень гонадотропина повышается при раке надпочечников, гепатоме, опухолях желудочнокишечного и мочеполового трактов [14,22,49]. Лечение первичного опухолевого процесса приводит к обратному развитию гинекомастии. В связи со сходностью строения α-субъедини- цы с таковой в гормонах, стимулирующих щитовидную железу, при избытке хорионического гонадотропина на фоне рака яичек описаны слу- чаи гипертиреоидизма [51]. Гипертиреоидизм возникал и при хорионкарциноме (по той же причине) [25]. Тиреотоксикоз возникает редко, в этом случае эффективны соответствующие препараты (пропилтиоурацил или метимазол), а также химиотерапевтическое лечение опухоли [51].

У некоторых мужчин с опухолями, секретирующими фолликулостимулирующий гормон, увеличиваются яички. Концентрация лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но может быть и повышена. Уровень лютеинизирующего гормона у больных с опухолями, секретирующими его, может возрастать при пробе с тиролиберином, чего не бывает у здоровых людей. Основной метод лечения – хирургический, часто требуется дополнительная луче- вая терапия. В рамках консервативного лечения гиперсекрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов подавляют с помощью антагонистов гонадолиберина, блокирующих рецепторы гонадолиберина на гонадотропных клетках.

Опухольопосредованный синтез плацентарного лактогена, соматолиберина и пролактина. Плацентарный лактоген определяется у небольшого числа больных нейтрофобластическими негонадными опухолями. Данное

39

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 2, 2009

состояние может сочетаться с повышением уровня эстрогенов, хорионическим гонадотропином и гинекомастией. Наличие человеческого плацентарного лактогена у небеременных женщин является признаком злокачественного процесса [87].

Повышение уровня гормона роста имеет место у некоторых больных раком легкого и желудка [98]. Связано ли это с эктопической продукцией гормона, либо с гиперпродукцией клетками примордиального происхождения, сохраняющими способность к образованию гормона роста, остается спорным. Ряд опухолей иной локализации, чем гипофиз может вырабатывать соматолиберин, что приводит к акромегалии [19]. Так, этот пептид определяется при опухолях поджелудочной железы. Образование соматолиберина можно контролировать применением аналогов соматостатина длительного действия (октреотид). Радикально вылечить состояние позволяет только удаление опухоли.

Повышенная секреция пролактина и, редко, галакторея возникают при злокачественных опухолях легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичников, шейки матки, надпочечников и десмоидных фибромах [15]. У мужчин может снижаться либидо, а у женщин в постменопаузе возможно полное отсутствие симптоматики. При лечении опухоли уровень пролактина снижается. Поскольку данное состояние возникает крайне редко, у пациентов с повышенным уровнем пролактина важно исключить заболевания гипофиза (пролактиному).

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы

Анорексия и кахексия. В настоящее время известно, что этот сочетанный паранеопласти- ческий синдром наиболее часто сопровождает опухолевый процесс. Признаками синдрома являются анорексия, похудение (особенно при небольшой исходной массе тела), атрофия мышц, анемия, астения и нарушение метаболизма всех энергоемких веществ. Опухолевая кахексия обусловливает плохой прогноз [43]. Синдром в легкой степени возникает более чем у 50% всех онкологических больных, однако у 15% пациентов потеря массы тела составляет более 10% [34]. В патогенезе кахексии играют роль фактор некроза опухоли-α, ИЛ-6, интерферон-γ,

Таблица 2

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы

Синдром	Патогенез	Опухоль
Анорексия и	В патогенезе участвуют	Многие злока-
кахексия	фактор некроза опухоли,	чественные но-
	ИЛ-6, интерферон-γ, ин-	вообразования
	гибирующий лейкоз фак-
	тор, фактор роста-β,
	ИЛ-1, относящиеся к про-
	кахектическим опухольас-
	социированным факторам
Энтеропа-	Повышенная проница-	Опухоли желу-
òèÿ ñ ïîòå-	емость кишечной стенки	дочно-кишеч-
рей белков		ного тракта и
		лимфомы

фактор ингибирования лейкоза, фактор роста-β и ИЛ-1 [9]. Синдром возникает при преобладании вышеописанной группы над противокахектическими факторами – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.

Для больных с кахексией характерна потеря эффективности расхода энергии. Потеря белков мышечных клеток является результатом усиленного катаболизма и снижения синтеза белков, а также апоптоза клеток вследствие повышения активности АТФ-убиквитин-протеосомного комплекса [9,24]. Помимо эндогенных медиаторов в распаде мышечных белков, снижении синтеза протеинов, прямом протеолизе мышечной ткани и ингибировании утилизации глюкозы мышеч- ными клетками участвует и образуемый опухолью протеолитический фактор [106]. В опухоли образуются также вещества, изменяющие восприятие пищи, особенно вкуса и запаха, что приводит к снижению удовольствия от еды. Несмотря на то что in vitro разработано лечение антицитокиновыми антителами, на сегодняшний день не существует терапии, позволяющей полностью избавиться от этого синдрома [70].

Основной задачей является адекватное по калорийности питание, исключая в расчетах калории белковых источников. По возможности питание, хотя бы частично, должно быть энтеральным [3]. Хотя методом выбора является полноценное парентеральное питание, его применение не улучшает показатели выживаемости

èв то же время повышает риск инфекционных

èмеханических осложнений [18]. Из лекарственных препаратов чаще применяются стимуляторы аппетита, кортикостероиды и прогестоге-

40