6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая_геронтология_2011_№01_02
.pdf
ЛЕКЦИЯ
2.Комковатый или плотный стул более чем
â25% дефекаций.
3.Ощущение неполного опорожнения более чем в 25% дефекаций.
4.Ощущение аноректального препятствия (блока) более чем в 25% дефекаций.
5.Ручное пособие более чем в 25% дефекаций (например, пальцевая эвакуация, поддержка рукой промежности).
6.Менее 3 дефекаций в неделю.
Классификация хронического запора
Существует много классификаций хронического запора, рассматривающих запор c этиологических, топографических и физиологических позиций. Однако универсальной его классификации не существует. Наибольшее распространение получили те классификации, которые сформированы по этиологическому или патофизиологическому принципу как наиболее удобные для использования в клинике. Исторически важной является классификация Маржатка З. (1967) [9], который разделил запор на симптоматический (органической природы или вторичный) и самостоятельный (атонический и спастический). Ценность данной классификации заключается в признании возможности запора как первичного расстройства, что в дальнейшем отразилось в терминах «функциональный запор», а позднее – «идиопатический запор».
Современные классификации зарубежных авторов во многом отличаются от наиболее известных и используемых в России. В отечественной медицине примером наиболее универсальной классификации хронического запора стала классификация, разработанная А.В. Фролькисом (1991) [10], преимущество которой в соче- тании этиологического и патофизиологического фактора. Наиболее подробную этиологическую классификацию хронического запора приводит в своем руководстве известный американский гастроэнтеролог T. Yamada (1998) [11].
Классификация хронического запора по
T.Yamada (1998):
1.Толстокишечная обструкция: колоректальные новообразования; доброкачественная стриктура (например, при дивертикулите, ишемическая, при воспалительных болезнях кишеч- ника); эндометриоз; анальная стриктура или новообразования; инородные тела прямой кишки; анальная трещина или геморрой.
2.Нейропатические или миопатические расстройства: периферическая или автономная нейропатия; болезнь Гиршспрунга; болезнь Ча- гаса; нейрофиброматоз; ганглионейроматоз; гипоганглиоз; интестинальная псевдообструкция; рассеянный склероз; поражения спинного мозга; болезнь Паркинсона; синдром Шая–Дрейдже- ра; пересечение сакральных нервов или cauda equina; люмбосакральные спинальные повреждения; менингомиелоцеле; низкая спинальная анестезия; склеродермия; амилоидоз; полимиозит/дерматомиозит; миотоническая дистрофия.
3.Метаболические или эндокринные расстройства: сахарный диабет; беременность; гиперкальциемия; гипотиреоидизм; гипокалиемия; порфирия; глюкагонома; пангипопитуитаризм; феохромоцитома.
4.Медикаментозные: опиаты; антихолинергические средства; трициклические антидепрессанты; антипсихотические препараты; противопаркинсонические; гипотензивные средства; ганглиоблокаторы; противосудорожные средства; антагонисты кальциевых каналов; препараты железа; алюминийсодержащие антациды; препараты кальция; сульфат бария; тяжелые металлы (например, мышьяк, ртуть, свинец).
5.Функциональный (идиопатический) запор. В настоящее время признанным универсаль-
ным способом классифицировать функциональный запор является разделение по особенностям толстокишечного транзита. Выделяют запор, связанный с замедлением транзита по кишечнику; с нарушением эвакуации каловых масс, т. е. нарушения дефекации; смешанные формы и случаи без явных его отклонений [11-13]. Уточ- нение функциональной особенности транзита при запоре определяет оптимальный выбор тактики его лечения [14-16].
А.И. Парфенов (2000) предлагает выделять «инертную толстую кишку» [17], синонимом которой в иностранной литературе является термин «идиопатический медленнотранзитный запор» [11,18-20].
Все вышеизложенное нашло отражение в Римских критериях III [21], согласно которым к первичным моторным нарушениям толстой кишки (без этиологических факторов и органи- ческих изменений кишечной стенки) относят:
–синдром раздраженной толстой кишки (СРТК) (спастическая дискинезия толстой кишки);
–гипомоторная дискинезия толстой кишки («инертная» толстая кишка).
41
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2011
Таблица 1
Лекаpственные сpедства, способствующие запоpу (Циммеpман Я.С., 1999) [22]
Ïpåïàpàòû |
Механизм действия |
|
|
Анестетики, |
Снижение тонуса кишечной |
миоpелаксанты |
мускулатуpы |
Антиконвульсивные |
Блокада неpвных путей, |
Антихолинеpгические |
pегулиpующих мотоpику |
Ингибитоpы моноамин- |
Механизм до конца не ясен |
оксидазы |
|
Опиаты и их пpоизводные |
Повышение тонуса кишеч- |
|
ных сфинктеpов |
Диуpетики |
Гипокалиемия, ослабление |
|
контpактильных свойств |
|
гладкой мускулатуpы |
Гемопоэтики, |
Механизм не ясен |
содеpжащие железо |
|
Психотpопные пpепаpаты |
Тоpможение коpкового и |
|
подкоpкового центpов дефе- |
|
кации (?) |
Антибиотики, |
Дисбактеpиоз |
сульфаниламиды |
|
|
|
Âнастоящее время все большее значение в генезе запора начинают приобретать различные медикаментозные агенты (табл. 1).
Симптомы запора весьма разнообразны и в значительной мере зависят от характера патологии, ставшей его причиной. В одних случаях запор – единственная жалоба, в других – пациенты обращают внимание и на другие недомогания.
Âнекоторых случаях наблюдается так называемый запорный понос, когда при длительной задержке опорожнения кишечника происходит разжижение кала слизью, образующейся вследствие раздражения стенки кишки.
Довольно тягостным симптомом может быть вздутие живота (метеоризм), которое, помимо собственно кишечных симптомов, может сопровождаться рефлекторной реакцией других органов: болью в области сердца, сердцебиением и др.
При запоре может снижаться аппетит, появляются отрыжка воздухом, дурной вкус во рту. Нередко снижается трудоспособность, возникает головная боль, боль в мышцах тела, общая нервозность, подавленное настроение, расстраивается сон. При обследовании пациента обращают на себя внимание «уход» в болезнь, мнительность. Упорный запор может сопровождаться изменением кожи. Она становится бледной, часто с желтоватым оттенком, дряблой, теряет эластичность.
Диагностика. 1. Расспрос пациента – один из важных методов диагностики запора, поскольку позволяет получить информацию о пациенте как о личности, о его психоэмоциональных особенностях, привычках, образе жизни, питании, о болезненных ощущениях, о том, как происходит опорожнение кишечника.
2.Копрологическое исследование. При злокачественном новообразовании, язвенном колите, геморрое в кале определяется примесь крови. Многие формы хронического колита, синдром раздраженной толстой кишки, ворсинчатые опухоли характеризуются выделением слизи. Химическое исследование кала дает возможность судить о наличии гнилостного или бродильного процесса в кишечнике, о всасывании белков, жиров, углеводов.
3.Исследование кишечной микрофлоры.
Микрофлора толстой кишки нарушена у 82% больных с хроническим запором, причем в 53,6% случаев имеют место глубокие расстройства биоценоза.
4.Пальцевое исследование ануса и прямой кишки, ректороманоскопия.
5.Рентгенологический метод позволяет дифференцировать запор благодаря диагностике органического поражения кишечника.
6.Дефекография – рентгенологическая или радионуклидная методика, позволяющая оценить прямую кишку и тазовое дно в момент дефекации.
Лечение запора часто сопряжено со значи- тельными трудностями. И хотя терапевтическая тактика зависит от его типа и характера основного заболевания, существуют общие принципы лечения запора.
1. Ведущую роль в лечении запора играет соответствующая сбалансированная диета. Рекомендуются продукты, способствующие опорожнению кишечника: сахаристые вещества, продукты, включающие органические кислоты (кислое молоко, фруктовый сок, черный хлеб, кислые фрукты и др.), вещества, богатые поваренной солью, содержащие углекислоту (минеральные воды), жиры, пища, богатая оболочками растительных клеток (овощи, отруби, фрукты, некоторые виды круп).
Продукты в холодном виде и вяленые, копче- ности, сваренное куском мясо также ускоряют опорожнение кишечника. Если нет противопоказаний, назначают диету с повышенным содержанием пищевых стимуляторов опорожнения
42
ЛЕКЦИЯ
кишечника. Исключаются продукты, вызывающие повышенное газообразование в кишечнике (бобовые, яблочный и виноградный соки), овощи, богатые эфирным маслом (репа, редька, лук, чеснок, редис). Овощи и фрукты употребляют в сыром и вареном виде, особенно показаны морковь и свекла (пюре). Назначают кислые молочные напитки, сливки, свежую сметану, сливочное и растительное масло, рассыпчатую кашу из гречневой и пшенной крупы, хлеб пшеничный из муки грубого помола или с добавлением пшеничных отрубей, сладкие блюда. Мясо в вареном, запеченном виде, преимущественно куском. Рекомендуется настой из чернослива, пюре из вареных сухофруктов.
При дискинетическом запоре с преимущественно гипермоторным нарушением пища, содержащая стимуляторы кишечной моторики, может оказывать раздражающее действие на кишечник, усиливать боль в животе. В подобных случаях рекомендуется более щадящая диета, растительные продукты назначаются только в кашицеобразном виде, в рацион вводят различные жиры. Прием пищи должен быть не менее 4 раз в день.
При запоре показаны минеральные воды: Ессентуки ¹ 4 и 17, Славяновская, Баталинская, Джермук. Назначают 1–1,5 стакана холодной минеральной воды на прием 2–3 раза в день натощак за 1–1,5 ч до еды в течение нескольких недель, при дискинетическом запоре с гипермоторикой предпочтительна теплая или даже горячая вода.
2.Медикаментозная терапия назначается с учетом моторных нарушений толстой кишки. При запоре, обусловленном гипомоторной дискинезией, применяются препараты, усиливающие перистальтику кишки, метоклопрамид или цисаприд. Важная роль в лечении принадлежит препаратам, нормализующим кишечную флору – пробиотикам и пребиотикам.
3.Существенное значение в лечении запора имеет гимнастика. Пациенты должны много двигаться. Известное значение имеет массаж живота, хотя некоторые авторы полагают, что последний оказывает только психотерапевтическое действие.
Широкое распространение получили разнообразные физиотерапевтические методики
лечения запора.
Если перечисленные мероприятия не дают положительного эффекта, то больным назнача- ют слабительные лекарственные средства.
4. Слабительные средства действуют на разном уровне: одни (масла, солевые слабительные) – на уровне тонкой кишки, поэтому слабительный эффект наступает через 4–5 ч, другие (производные антрахинона, дифенила) – на уровне толстой кишки, их действие проявляется через 8–12 ч, контактные средства (свечи, клизмы) действуют в прямой кишке, поэтому их эффект наступает через 10–20 мин.
По механизму действия слабительные препараты делятся на 4 группы:
1)Средства, вызывающие химическое раздражение рецепторного аппарата кишки: производные антрахинонов (препараты сены, крушины, ревеня), дифенилметана и касторовое масло.
2)Средства, обладающие осмотическими свойствами: натрия сульфат, магния сульфат, соль карловарская, неадсорбируемый дисахарид лактулоза. Из слабительных осмотического действия (солевые слабительные и углеводороды) в настоящее время предпочтение отдается лактулозе (дюфалак).
3)Средства, увеличивающие объем содержимого кишечника (наполнители): отруби, агар, метилцеллюлоза, морская капуста.
Лучшим агентом, увеличивающим массу стула, является наименее ферментируемая, т. е. полусинтетическая целлюлоза – карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Степень и характер влияния пищевых волокон на консистенцию стула и моторику толстой кишки зависят как от их состава, так и от размера частиц. В этой связи, помимо отрубей различных злаков, в качестве источников пищевых волокон в клинической практике применяются и другие препараты из растительного сырья.
4)Средства, способствующие размягчению каловых масс и их скольжению: вазелиновое и миндальное масло, жидкий парафин. Смазывающие слабительные средства (любриканты) – вазелиновое масло и дукозат натрия (принимают обычно внутрь), их часто избегают пациенты из-за неприятного вкуса. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов. Схема выбора слабительного для пожилых (Белоусова Е.А., 2008) представлена в табл. 2.
43
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2011
Таблица 2 |
ЛИТЕРАТУРА |
Выбоp слабительного сpедства
Сpедство |
Показания |
|
|
Лактулоза (дюфалак) |
Оптимально |
Дpугие осмотические |
Не желательны |
сpедства |
|
Пищевые волокна |
С остоpожностью пpи соблю- |
|
дении водного баланса |
Гидpофильные коллоиды |
Возможно |
Ñåêpåòîpíûå |
Не показаны |
Местноpаздpажающие |
Целесообpазны кpатковpеменно |
(в свечах) |
|
Pазмягчающие фекалии |
Возможно, но малоэффективно |
|
|
Из прокинетиков для лечения медленнотранзитного запора метоклопрамид (по 0,01 г 3 раза в день перед едой) или домперидон в те- чение 10–14 дней. Спазмолитические препараты показаны только при доказанном гиперкинетическом спастическом запоре, что в пожилом возрасте бывает редко.
Следует указать на отрицательные стороны действия слабительных препаратов.
1.Прежде всего, привыкание к ним и, следовательно, необходимость наращивать дозу. Эти препараты могут вызывать в некоторых случаях своего рода токсикоманию.
2.Часто возникают так называемые болезни слабительных: метеоризм, боль, диарея.
3.Длительный прием слабительных средств приводит к потере электролитов, обезвоживанию организма, особенно у детей и стариков; их большие дозы могут вызвать поражение почек и печени, потерю массы тела, нейроэндокринные расстройства.
4.Слабительные в некоторых случаях вызывают аллергические реакции, усиливают дискинезию кишечника, могут обусловить кишечную непроходимость (при приеме клетчатки и лактулозы).
Пациенты с аномально удлиненным толстокишечным транзитом и нормальными показателями исследований тазового дна, которые рефрактерны к попытке агрессивной медикаментозной терапии, являются кандидатами для хирурги- ческого вмешательства.
При правильном регулярном питании, адекватном комплексном лечении пациентов с запором удается добиться успеха.
1.Аминев А.М. Руководство по проктологии. Куйбышев, 1965. 518 с.
2.Barrett J.A. Faecal incontinence and constipation in the elderly // Falk symposium. 1996. ¹ 95. Ð. 211-225.
3.Diarrhea and constipation in geriatric practice. Ed. Ratnaike R.N. Cambridge University press, 1999.
4.Constipation. Ed. Kamm M.A., Lennard-Jones J.E. Wrighston Biomedical Publishing LTD, USA, 1994.
5.Corazziari E., Badiali D. Approach to the patient with chronic constipation. In: Approach to the patient with chronic gastrointestinal disorders. Ed. Corazziari E. Solvay pharmaceuticals, 2000. P. 341-354.
6.Wingate D., Hongo M., Kellow J., Lindberg G. et al. Disorders of gastrointestinal motility: towards a new classification // J. of Gastroenterology and Hepatology. 2002. Vol. 17. Suppl. P. SI-S14.
7.Парфенов А.И. Энтерология. Изд. 2-å. Ì.: ÌÈÀ, 2009. 875 ñ.
8.Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders, their diagnosis, and the Rome II process. In Rome II. The functional gastrointestinal disorders: Diagnosis, pathophysiology and treatment: A multinational consensus. Ed. D.A. Drossman, E. Corazziari, N.J. Talley et al. McLean (VA): Degnon Associates, 2000. P. 1-36.
9.Mаржатка З. Практическая гастроэнтерология. Прага, 1967.
10.Фролькис А.В. Функциональные заболевания желу- дочно-кишечного тракта. Л.: Медицина, 1991. 224 с.
11.Handbook of gastroenterology. Ed. T. Yamada. Phyladelphia, New York: Lippincott-Raven Publishers, 1998. 726 p.
12.Waller S., Misiewicz J. Prognosis in the irritable-bowel syndrome // Lancet. 1969. Vol. 2. P. 753-756.
13.Locke G.R., Pemberton J.H., Phillips S.F. American Gastroenterologic Association medical position statement: guidelines on constipation // Gastroenterology. 2000. Vol. 119. P. 1761-1778.
14.Wald A., Van Thiel D.H., Hoechstetter L. et al. Gastrointestinal transit: the effect of the menstrual cycle // Gastroenterology. 1981. Vol. 80. P. 1497.
15.De Graaf E.J., Gilberts E.C., Schouten W.R. Role of segmental colonic transit time studies to select patients with slow transit constipation for partial left-sided or subtotal colectomy // Br. J. Surg. 1996. Vol. 83. ¹ 5. Ð. 648-51.
16.Chaussade S. Determination of total and segmental colonic transit time in constipated patients. Results in 91 patients with a new simplified method // Dig. Dis. Sci. 1989. ¹ 34. Ð. 1168-1172.
17.Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. 632 с.
18.Devroede G. Constipation. In: Sleisenger M.H., Ford-
tran J.S. Gastrointestinal disease: pathophysiology, diagnosis and management. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1989. Ð. 331.
19.Drossman D.A. Diagnosing and treating patients with refractory functional gastrointestinal disorders // Ann. Intern. Med. 1995. ¹ 123. Ð. 688-693.
20.Knowles C.H., Eccersley A.J., Scott S.M., Walker S.M., Reeves B., Lunniss P.J. Linear discriminant analysis of symptoms in patients with chronic constipation: validation of a new scoring system // Dis. Colon. Rectum. 2000. Vol. 43. ¹ 10. Ð. 1419-26.
21.Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome II process. In Rome III Process // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. ¹ 5. Ð. 1377-90.
22.Циммерман Я.С. Хронический запор. Диарея. Пермь: ПГМА. 1999. 120 с.
Поступила 02.12.2010
44
ОБЗОР
ОБЗОР
ÓÄÊ 616.36–003.826
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Л.А. Звенигородская, Н.Г. Самсонова, Н.В. Мельникова, Е.А. Черкашова1
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых болезней и атеросклероза является дислипидемия. Печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно представляя орган-мишень, что приводит к неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время она является основным фактором риска сердечно-сосудистых болезней, это ограничивает возможности адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистый риск. В связи с этим при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назна- чение гепатопротекторов. Их выбор зависит от стадии неалкогольной жировой болезни печени. В стадии стеатоза целесообразен прием статинов в комбинации с эссенциальными фосфолипидами, в стадии неалкогольного стеатогепатита прием статина необходимо сочетать с препаратами урсодеоксихолевой кислоты. У больных с высокой гиперхолестеринемией в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и снижении побоч- ных эффектов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции холестерина. Необходимы также препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре- и пробиотики).
Ключевые слова: атерогенная дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, гиполипидемическая терапия
Key words: atherogenous, not alcoholic fatty illness of a liver
Вопросы профилактики и лечения сердечно- |
няют свою актуальность, поскольку, несмотря |
|
сосудистых болезней – ишемической болезни |
на современную гиполипидемическую терапию, |
|
сердца (ИБС), артериальной гипертонии и ос- |
осложнения атеросклероза лидируют в структу- |
|
ложнений, связанных с ними, неизменно сохра- |
ре смертности населения во всем мире. На се- |
|
|
|
годняшний день общепризнано, что одним из ос- |
|
|
|
1 Черкашова Елизавета Андреевна, м. н. с. отделе- |
новных факторов риска сердечно-сосудистых |
|
ния сочетанных заболеваний органов пищеварения. |
болезней и атеросклероза является дислипиде- |
|
Òåë.: (495) 304-30-72. E-mail: cherry-liza@mail.ru. |
мия [1-3]. Несомненно и то, что печень играет |
|
45
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2011
важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно представляя орган-ми- шень, что приводит к неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время она является основным фактором риска сердечно-сосудис- тых болезней, что ограничивает возможность адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистый риск. В связи с этим при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначе- ние гепатопротекторов. Выбор гепатопротекторов зависит от стадии жировой болезни.
Атерогенная дислипидемия может развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях она представляет семейное (наследственное) нарушение липидного метаболизма и относится к первичной [1]. Нарушения липидного обмена, сопровождающие некоторые заболевания, гормональные нарушения или возникающие при приеме лекарственных препаратов (тиазиды, оксодолин, неселективные β-блокаторы – пропранолол, иммунодепрессанты, половые стероиды, барбитураты и циметидин), классифицируются как вторичные.
В качестве стандартной номенклатуры гиперлипидемии используется классификация Фредриксена 1967 г., утвержденная ВОЗ как международная в 1970 г. (табл. 1). В повседневной практике врач чаще имеет дело с дислипидемией IIa, IIb и IV типа [2].
Таблица 1
Классификация пеpвичных гипеpлипидемий по Фpедpиксену (1967)
|
Липопpотеиды, |
|
Уpовень |
|
Фенотип |
содеpжание |
Уpовень |
Àòåpî- |
|
êîòîpûõ |
ÕÑ |
òpèãëè- |
генность |
|
|
öåpèäîâ |
|||
|
увеличено |
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
Хиломикpоны |
 íîpìå |
↑↑↑↑ |
Íå óñòà- |
|
|
èëè ↑ |
|
новлена |
IIà |
ËÏÍÏ |
↑↑ |
 íîpìå |
+++ |
IIá |
ËÏÍÏ è |
↑↑ |
↑↑ |
+++ |
|
ЛПОНП |
|
|
|
III |
ËÏÏÏ |
↑↑ |
↑↑↑ |
+++ |
IV |
ЛПОНП |
 íîpìå |
↑↑ |
+ |
|
|
èëè ↑ |
|
|
V |
ЛПОНП |
↑↑ |
↑↑↑↑ |
+ |
|
и хиломикpоны |
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 2
Оптимальные значения липидных паpаметpов плазмы кpови у пpактически здоpовых людей (Евpопейские pекомендации ВНОК, 2007, 2008 г.)
Липидные |
ммоль/л |
ìã/äë |
|
ïàpàìåòpû |
|||
|
|
||
|
|
|
|
ÎÕÑ |
< 5,0 |
< 190 |
|
ÕÑ ËÏÍÏ |
< 3,0 |
< 115 |
|
ÕÑ ËÏÂÏ |
l1,0(ìóæ); |
l40(ìóæ); |
|
|
1,2 (æåí) |
46 (æåí) |
|
|
|
|
Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосу- дистых болезней, представлены в табл. 2. Эти значения оптимальны для взрослых, практически здоровых людей.
У больных с ИБС, облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, сахарным диабетом оптимальный уровень общего холестерина ≤4,5 ммоль/л (175 мг/дл)
èхолестерина липопротеидов низкой плотности – 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) [4].
Âклинической практике нарушение липидного обмена диагностируется на основании оценки липидного профиля: общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой
èнизкой плотности [5].
К липидным факторам риска атеросклероза относятся:
гиперхолестеринемия (общий ХС > 5 ммоль/л);
ХС ЛПНП > 3 ммоль/л;
ХС ЛПВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин);
гипертриглицеридемия (ТГ > 1,7 ммоль/л);
отношение общего ХС/ХС ЛПВП > 5 – индекс атерогенности.
По уровню общего холестерина гиперхолестеринемия подразделяется на оптимальную, умеренно повышенную, высокую (табл. 3). Пациентам с дислипидемией показано наблюдение и, возможно, специфическая гиполипидемическая терапия. Однако проблемным фактором в терапии дислипидемии остается поражение пе- чени. По современным представлениям, нарушение функции печени при дислипидемии проявляется в виде ее неалкогольной жировой болезни
46
ОБЗОР
[6-10], которая представляет собой патогенети- чески связанную группу поражения печени:
жировую дистрофию печени (стеатоз);
жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный стеатогепатит;
неалкогольный |
стеатогепатит |
с фиброзом |
(с возможностью прогрессии и исходом в |
||
цирроз печени). |
|
|
Неалкогольный |
стеатогепатит, |
как вторая |
стадия развития болезни, опасен переходом в ряде случаев в цирроз и рак печени (в 60–80% наблюдений цирроз печени неясной этиологии развивается из нераспознанного неалкогольного стеатогепатита).
Неалкогольный стеатогепатит разделяют на первичный и вторичный. Основные причины первичного неалкогольного стеатогепатита: висцеральное ожирение, сахарный диабет типа 2, дислипидемия [6,9,11,12], вторичного: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, аспирин, индометацин, бруфен), другие противовоспалительные средства; недостаточное питание, особенно недостаток белка (при обширных операциях на желудке и тонкой кишке, при резком – более 1,5 кг в неделю снижении массы тела, при некоторых врожденных аномалиях обмена – болезнь Вильсона–Коновалова, болезнь Вебе- ра–Крисчена).
Патогенез стеатогепатита до конца не изу- чен. Существующая его модель – теория «двух толчков» – объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот и развивается стеатоз печени – теория «первичного толчка», когда происходит окисление свободных жирных кислот, образуются продукты перекисного окисления липидов и активные формы кислорода – оксидантный
Таблица 3
Классификация гипеpхолестеpинемий
Уpовень |
ÎÕÑ |
ÕÑ ËÏÍÏ |
|
(ммоль/л) |
(ммоль/л) |
||
|
|||
|
|
|
|
Оптимальный |
< 5,0 |
< 3,0 |
|
Умеpенно повышенный |
l5,0–5,9 |
l3,0–3,9 |
|
Высокий |
l6,0 |
l4,0 |
|
|
|
|
стресс – теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за стеатогепатит, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Факторами воспаления считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами гибели гепатоцитов и развития фиброза – перекисное окисление липидов, секреция цитокинов [6,9].
Одной из возможных причин воспаления при стеатогепатите является эндотоксинемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что при эндотоксинемии при стеатогепатите повышена выработка провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8) и экспрессия рецепторов к ним.
Диагностика стеатогепатита у пациентов с дислипидемией принципиально важна в связи с тем, что гиполипидемические препараты при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени увеличивают риск ее лекарственного поражения [8].
Клиническая картина, диагностика. Как и при многих хронических болезнях печени другой этиологии, у большинства пациентов неалкогольная жировая болезнь протекает бессимптомно и часто диагностируется по наличию патологических показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев отмечается гепатомегалия [6,9,10,12,13].
При лабораторном исследовании наиболее часто отмечается 2–3-кратное повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови. Повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамил- транспептидазы до 2–3 норм также наблюдается достаточно часто. Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь иногда.
С целью ранней диагностики поражения пе- чени у пациентов с атерогенной дислипидемией рекомендуется комплексное клинико-лаборатор- ное и инструментальное обследование. При наличии гипертрансаминаземии до 2 норм и/или
47
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2011
повышения γ-глутамилтранспептидазы и щелоч- ной фосфатазы до 2–3 норм показана пункционная биопсия печени.
Несмотря на несомненный риск биопсии пе- чени, целесообразность ее бесспорна: во-первых, прогноз стеатогепатита зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью пече- ночной недостаточности; во-вторых, при нали- чии существенных жировых изменений в печени оценка степени воспаления и фиброза с помощью ультразвукового метода ненадежна, а гиполипидемическая терапия увеличивает риск лекарственного поражения.
Морфологические критерии поражения пе- чени при атерогенной дислипидемии:
–крупнокапельная жировая дистрофия в центролобулярной зоне;
–средней либо низкой степени выраженности внутридольковые инфильтраты, реже портальное воспаление;
–перисинусоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз;
–перипортальный фиброз (чаще при дислипидемии IV типа);
–изменения мелких желчных протоков: перидуктулярная лимфоцитарная инфильтрация, перидуктулярный фиброз и пролиферация дуктул (чаще при дислипидемии IIa);
–полиморфизм ядер гепатоцитов в перицентральной зоне печеночной дольки с увеличением количества крупных ядер и доли деформированных ядер.
Коррекция дислипидемии включает немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза и медикаментозную терапию [1,2,4,14]. Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза предусматривают диету (ограничение жиров животного происхождения), коррекцию массы тела, увеличение физи- ческой активности, прекращение курения. Комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от сердеч- но-сосудистых болезней на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции [15].
Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена:
–Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил- коэнзим-А-редуктазы (ГМК-КОА) (статины).
–Комбинированная терапия: статины + ингибитор абсорбции холестерина (эзетимиб), статины + фибраты.
–Производные фиброевой кислоты (фибраты).
–Никотиновая кислота (ниацин).
–Секвестранты желчных кислот (ионно-об- менные смолы).
–Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
–Кишечные антисептики, пре- и пробиотики.
Наиболее распространенными препаратами в лечении дислипидемии являются статины [5,16]. В многочисленных рандомизированных клини- ческих исследованиях показана высокая эффективность статинов по снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, а также снижение сердечно-со- судистых болезней, а в некоторых – общей смертности. В исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина показана возможность стабилизации (REVERSAL) и обратного развития (ASTEROID) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [16]. Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов [7,17]. Тем не менее одним из их побочных действий является повышение активности аминотрансфераз (гепатотоксический эффект), в связи с чем они противопоказаны при болезнях печени. Учитывая распространенность хронических болезней печени, можно предположить, что значительное число пациентов не сможет принимать статины даже при наличии показаний к их применению и явном профилакти- ческом эффекте. Кроме того, сама атерогенная дислипидемия также приводит к изменениям функционального состояния печени [11,17,18]. Таким образом, терапию статинами следует применять с учетом не только индивидуальной переносимости препаратов, но и стадии жировой болезни печени.
Пациентам с дислипидемией и стеатозом пе- чени возможно использовать препараты статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. Наиболее распространены ловастатин 20–40 мг в
48
ОБЗОР
сутки, симвастатин 20–40 мг в сутки (максимальная доза до 80 мг), аторвастатин 20–40 мг
âсутки (максимальная доза до 80 мг), флувастатин 40–80 мг в сутки. Наибольший гиполипидемический эффект наступает через 2–3 недели от начала лечения, следовательно, повышать дозу любого статина следует с интервалом
â2–3 недели [16]. Плейотропный эффект статинов и результаты терапии по снижению сер- дечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6–9 мес. от начала терапии. Необходимость длительной терапии диктует тщательный контроль активности печеночных аминострансфераз. Для предотвращения гепатотоксического эффекта статинов целесообразны курсы гепатопротекторной терапии эссенциальными фосфолипидами и препаратами урсодеоксихолевой кислоты – урсосаном. Применение эссенциальных фосфолипидов (эссливер форте, эссенциале, фосфоглив) курсами, по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес, 2–3 раза в год способствует нормализации липидного спектра крови, показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты. Длительное применение эссенциальных фосфолипидов предотвращает фиброз печени и дальнейшее прогрессирование болезни.
Препараты урсодеоксихолевой кислоты могут применяться не только как гепатопротекторы, но в качестве альтернативной гиполипидемической терапии стеатогепатита в стандартной дозе 15 мг/кг. Широкий спектр применения этих препаратов основывается на разносторонности их действия [8,19,20]. Они не только изменяют липидный обмен, но и обладают прямым гепатопротекторным, желчегонным, холелитолитическим и некоторым иммуномодулирующим свойством. Обладая и высокими полярными свойствами, урсодеоксихолевая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, эта кислота образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию
токсичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, урсодеоксихолевая кислота способствует разрешению внутрипеченочного холестаза, уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления его синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуномоделирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных с первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск варикозного расширения вен пищевода. Урсодеоксихолевая кислота замедляет также процесс преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов). Минимальный курс терапии 3 мес (2–3 раза в год) или длительно (в течение 6–12 мес).
Пациентам со стеатогепатитом (гипертрансаминаземия до 3 норм), которые относятся к высокой категории риска атеросклероза, и/или имеющим высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности назначается комбинированная терапия: статин 20 мг + кислота 15 мг/кг, курсом 3–6 мес до нормализации активности трансаминаз. В последующем переходят на монотерапию статинами, контролируя активность печеночных ферментов 1 раз в месяц. При необходимости проводят курсы гепатопротекторной терапии эссенциальными фосфолипидами (эссливер форте, эссенциале, фосфоглив) по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес., 2–3 раза в год либо препаратами этой кислоты в стандартной дозе в течение 3–6 мес.
У многих пациентов при монотерапии статинами не удается достичь целевого уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, и у этих пациентов по-прежнему повышен риск сердечно-сосудистых болезней и их осложнений. В последних исследованиях бо-
49
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2011
лее агрессивный подход к гиполипидемической терапии основывается на принципе чем ниже – тем лучше. Для решения этой проблемы раньше шли по пути увеличения дозы статина. Однако известно, что большую часть эффекта снижения статинами уровня холестерина липопротеидов низкой плотности обеспечивает начальная доза, а повышение дозы любого статина увеличивает его снижение примерно на 6% («правило 6»). Увеличение дозы статина повышает риск побоч- ных эффектов, в том числе и гипертрансаминаземии, сопровождаясь увеличением частоты токсического поражения печени. В частности, в исследовании TNT в группе пациентов, полу- чавших 80 мг аторвастатина, в 6 раз чаще регистрировалось более чем 3-кратное повышение активности трансаминаз по сравнению с таковым у больных, принимавших 10 мг препарата. Следует также отметить, что усиление гепатоксического эффекта статинов может быть связано с недиагностируемой неалкогольной жировой болезнью печени.
Современная тактика лечения атерогенной дислипидемии основывается на двойном ингибировании синтеза холестерина и его абсорбции, применении селективного ингибитора кишечной абсорбции холестерина – эзетимиба (эзетрол). Использование комбинации эзетимиб – статин увеличивает снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на 40% (рис. 1), не вызывая повышения активности трансаминаз (рис. 2). Поэтому у больных с высоким рис-
ммоль/л |
|
|
|
9 |
|
|
|
8 |
|
До лечения |
Статин 20 мг 2 недели |
|
Статин 10 мг + эзетрол 10 мг 2 недели |
||
|
|
||
7 |
|
|
|
6 |
|
|
|
5 |
|
|
|
4 |
|
|
|
3 |
|
|
|
2 |
|
|
|
1 |
|
|
|
0 |
|
|
|
ÎÕÑ |
ËÏÍÏ |
ËÏÂÏ |
ÒÃ |
Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне монотерапии статином 20 мг в тече- ние 2 недель и при комбинированной терапии статин 10 мг + эзетрол 10 мг в течение 2 недель.
ммоль/л |
|
|
|
9 |
|
|
|
8 |
|
До лечения |
Статин 20 мг 2 недели |
|
Статин 10 мг + эзетрол 10 мг 2 недели |
||
|
|
||
7 |
|
|
|
6 |
|
|
|
5 |
|
|
|
4 |
|
|
|
3 |
|
|
|
2 |
|
|
|
1 |
|
|
|
0 |
|
|
|
ÎÕÑ |
ËÏÍÏ |
ËÏÂÏ |
ÒÃ |
Рис. 2. Динамика б/х анализа крови на фоне монотерапии статином 20 мг в течение 2 недель и при комбинированной терапии статин 10 мг + эзетрол 10 мг в течение 2 недель.
ком сердечно-сосудистых болезней в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и снижении побочных эффектов наиболее перспективной и обеспечи- вающей высокую эффективность является комбинация статина (симгал 10 мг) с ингибитором абсорбции холестерина (эзетрол 10 мг). При двойной терапии уже в течение 2 недель удается достичь целевого значения холестерина липопротеидов низкой плотности. Учитывая финансовую сторону вопроса, при его достижении возможен переход на поддерживающую терапию эзетимибом (эзетрол 10 мг) через день. В настоящее время в продаже появился комбинированный препарат инеджи, одна таблетка которого содержит 10 мг эзетемиб и симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг. В России доступен только инеджи 10/20 мг.
При изолированной гипертриглицеридемии предпочтительно назначение фибратов: трайкор 145 мг 1 раз в день, при достижении целевого уровня триглицеридов переход на поддерживающую дозу – 145 мг через день.
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты стеатогепатита необходимо проводить санацию толстой кишки (метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки, альфа-нормикс по 200 мг 2 раза в сутки) в те- чение 7–10 дней, с последующим назначением пробиотиков (бифиформ комплекс по 2 капсулы утром, пробифор по 25–30 доз 3 раза в сутки, линекс по 2 капсулы 3 раза в сутки) и пре-
50