6 курс / Нефрология / Нефрология. Усанова А.А., 2019 г
..pdf-увеличение протеинурии (на 50% исходного уровня, как правило, на 1 г/сут и более);
-повышение уровня креатинина сыворотки крови (на 25% и более исходного);
•печени - повышение уровня щелочной фосфатазы на 50% исходного;
•периферической нервной системы - прогрессирование поли-нейропатии устанавливают по результатам электромиографии и исследования скорости проведения нервного импульса (изменения возникают на поздних стадиях полинейропатии).
► Современная морфологическая диагностика амилоидоза предусматривает не только обнаружение, но и обязательное типирование амилоида, поскольку от типа амилоида зависит тактика лечения.
•Проба с перманганатом калия часто применяется для типирования. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5% раствором перманганата калия AA-тип амилоида теряет окраску, тогда как AL-тип сохраняет ее.
•Щелочной гуанидин используют для более точной дифференцировки AA- и AL-типов амилоидоза: после добавления щелочного гуанидина AAамилоид быстро теряет конгофилию, в то время как конгофилия ALамилоида длительно сохраняется. Однако окрасочные методы не всегда позволяют установить тип.
•Иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против AAбелка, легкие цепи иммуноглобулинов, транстиретина и ß2-микроглобулина) - наиболее эффективный метод типирования амилоида. Однако иммуногистохимическое исследование не обладает абсолютной эффективностью, и в редких случаях целесообразно применение методов протеомного анализа амилоидов.
•Трепанобиопсия костного мозга рекомендуется при подозрении на ALамилоидоз. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза.
Лечение
Целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение количества белков-предшественников (или, если возможно, - удаление) для замедления или приостановки прогрессирования заболевания. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Критерии эффективности лечения:
Медицинские книги
@medknigi
► клинические:
• стабилизация или восстановление фyнкций жизненно важных органов;
• предотвращение фyнкциональных нарyшений;
• yвеличение продолжительности жизни больных;
► морфологический - yменьшение отложений амилоида в тканях.
Лечение AA-амилоидоза
Цель терапии вторичного амилоидоза - подавление продyкции белкапредшественника SAA, чего достигают лечением хронического воспаления. Особое значение в настоящее время придают лечению peв-матоидного артрита, yчитывая его лидирyющее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами - метотрексатом, ци-клофосфамидом, хлорамбyцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мeс), уменьшает вероятность развития амилоидоза. У пациeн-тов с yже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве слyчаев yменьшить клинические проявления поражения почек, способствyя:
► снижению протеинyрии;
► кyпированию нефротического синдрома; ► стабилизации фyнкций почек.
Сpeдством выбора для лечения AA-амилоидоза при периодической болезни слyжит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью прекратить рецидивирование пристyпов y большинства больных и затормозить y них развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный прием колхицина в дозе 1,8- 2 мг/сyт приводит к ремиссии. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка-предшественника SAA, блокировать образование амилоид-yскоряющего фактора и тормозить образование фибрилл амилоида.
Кроме колхицина, при AA-амилоидозе применяют диметилсуль-фоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Необходимо его использование в высоких дозах (не менее 10 г/сут), что ограничено из-за крайне неприятного запаха, исходящего при его приеме.
Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида, является фибриллексρ, его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или к лечению колхицином.
Лечение AL-амилоидоза
Медицинские книги
@medknigi
При AL-амилоидозе целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном, более эффективно сочетание мелфалана с дексаметазоном в большой дозе. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не всем больным, поскольку прогрессирование болезни может опережать достижение положительного эффекта мелфалана. Мелфалан обладает миелотоксическими свойствами, приводя к развитию острого лейкоза или миелодисплазии. В последние годы подтверждена эффективность ингибитора протеосом бортезомиба (Велкейд♠). Основное преимущество бортезомиба связано с возможностью достижения быстрой гематологической ремиссии. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют химиотерапию высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками.
Благодаря возможности получения быстрого гематологического ответа терапией первой линии считают комбинированные схемы.
1.Бортезомиб 1,3 мг/м2 внутривенно или подкожно 1, 5, 8 и 11-й дни, мелфалан 0,15 мг/кг с 1-го по 4-й дни внутрь, дексаметазон 20 мг/сут 1, 5, 8 и 11-й дни внутрь. При планировании в дальнейшем химиотерапии высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками мелфалан в составе схемы с бортезомибом заменяют на циклофосфамид (Циклофосфан♠) 400 мг внутривенно капельно в 1, 8, 12-й дни. Курсы бортезомиб-содержащей терапии проводят каждые 4 нед, всего 8 курсов. Терапия сопровождения: омепра-зол, низкомолекулярные гепарины (для профилактики тромбозов при назначении больших доз дексаметазона), при наличии показаний - антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир.
2.Мелфалан (внутрь 0,15 мг/кг с 1-го по 4-й день) - дексаметазон (внутрь 20 мг/сут с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 21-й день) каждые 4-6 нед. Основной недостаток этой схемы - медленное формирование гематологического ответа, что делает ее менее перспективной y больных с высоким риском быстрого прогрессирования амилоидоза. Терапия сопровождения: омепразол, низкомолекyлярные гепарины, при наличии показаний - антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир. 3. У тяжелых больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью применяют схему мeлфалан внутрь 0,15 мг/кг с 1-го по 4-й день; пpeднизолон 0,8 мг/кг с 1-го по 7-й день с последующей постепенной отменой. Однако эффективность этой схемы ограничена.
Симптоматическая терапия представляет сyщественные трyдности. Назначение больших доз салyретиков лимитировано ортостатической гипотензией и нефротическим синдромом. В связи с возможностью
Медицинские книги
@medknigi
аккyмyляции амилоидом токсичной дозы и развития парадоксальных реакций пациентам при амилоидозе:
► противопоказаны:
•сердечные гликозиды;
•недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов; ► с осторожностью назначают:
•ß-блокаторы;
» ингибиторы АПФ. Для лечения ортостатической гипотензии рекомендyют подбор дозы минералокортикоидов или глюкокортикоидов для постоянного приема, однако это создает риск декомпенсации сердечной недостаточности.
Для контроля кишечной моторики высокyю эффективность показали пролонгированные препараты соматостатина (октpeотид) 20 мг 1 раз в месяц.
Заместительная почечная терапия. Постоянный амбyлаторный пери-
тонеальный диализ имеет некоторые преимyщества перед гемодиализом, посколькy:
►нет необходимости в постоянном сосyдистом достyпе;
►меньше риск артериальной гипотензии во время процедyры диализа.
Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах амилоидоза. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ.
Контрольные вопросы
1.Приведите современнyю классификацию амилоидоза по ВОЗ.
2.Укажите основные патогенетические механизмы развития AA- и ALамилоидоза.
3.Перечислите основные грyппы заболеваний, предрасполагающие к развитию вторичного амилоидоза, и приведите примеры.
4.Перечислите клинические стадии амилоидоза и охарактеризyй-те их.
5.Охарактеризyйте клиническyю картинy AL-амилоидоза.
6.Составьте перечень лабоpатоpно-инстpyмeнтальных методов исследования амилоидоза и обоснyйте их необходимость.
Медицинские книги
@medknigi
7.В чем заключается основной принцип лечения AA-амилоидоза?
8.Перечислите возможные схемы лечения AL-амилоидоза.
9.Назовите показания к заместительной почечной терапии.
Медицинские книги
@medknigi
Тема 6. ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ
Эта грyппа заболеваний характеризyется первичным поражением клyбочкового аппарата почек, как стрyктyрным (воспаление, клеточная пролиферация, yтолщение базальной мембраны, фиброз, нарyшение стрyктyры эпителиальных клеток), так и фyнкциональным (повышенная проницаемость - причина протеинyрии и гематyрии клyбочкового происхождения).
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ 10-ГО ПЕРЕСМОТРА
Класс XIV:
N08: Гломepyляpныe болезни.
► N00.3. Острый нефритический синдром - диффузный мeзанги-альный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N01.3. Быстропрогрессирyющий нефритический синдром - диф-фyзный мезангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N02.3. Рецидивирующая и устойчивая гематурия - диффузный мезангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N03.3. Хронический нефритический синдром - диффузный мeзангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N04.3. Нефротический синдром - диффузный мeзангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N05.3. Нефритический синдром нeyточнeнный - диффузный мeзангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N06.3. Изолированная протеинурия с уточненным моpфологичe-ским поражением - диффyзный мезангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
► N07.3. Наследственная нефропатия, не классифицированная в дрyгих рyбриках, - диффyзный мезангиальный пролиферативный гломерyлонефрит.
Гломерулонефрит (ГН) - генетически обусловленное иммун-но- опосредованное воспаление с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных
Медицинские книги
@medknigi
структур, клинически проявляющийся почечными и/или внепочечными симптомами.
Первые системные клинико-морфологические представления о гломерулонефрите сложились на рубеже XIX-XX столетий благодаря работам Р. Брайта (1827), В. Фольгарда и Т. Фара (1914), С.П. Боткина и его учеников. Хронический гломерулонефрит (ХГН) как диффузное паренхиматозное воспаление ткани почек характеризовался по В. Фольгарду обязательным повышением кровяного давления, а также тремя стадиями в своем течении: острой и хронической без почечной недостаточности и, наконец, конечной стадией с почечной недостаточностью.
Работы Говертса, Герарда, Руби и других показали сложные взаимоотношения клубочковых и канальцевых поражений, изменений почечного кровотока в патогенезе ХГН. В 1949 г. Руби, используя современный метод клиренса, смог непосредственно обнаружить увеличенный кровоток в почках при нефрите у человека. В работах Б. Шикка и К. фон Пиркета подчеркивался аллергический генез нефрита. М. Масуги в 1934 г. удалось иммунологическим путем создать экспериментальную модель гломерулонефрита, которую долгие годы считали полностью идентичной нефриту у человека. В настоящее время все разновидности экспериментального нефрита относят к антительным, а удовлетворительная иммунокомплексная модель до сих пор не создана.
В1950 г. А. Кунс и М. Каплан создали метод обнаружения антигенов и антител с помощью маркировки флюоресцентными красителями, а Ланге с соавторами обнаружили антигены стрептококков на базальной мембране клубочков.
Вразвитие современной нефрологии значительный вклад внесли Ч. Камерон, П. Кинкайд-Смит, а также Е.М. Тареев, И.Е. Тареева, В.В. Серов, М.Я. Ратнер, С.И. Рябов и другие отечественные ученые.
ЭТИОЛОГИЯ
Происхождение и характер антигенов при гломерулонефритах представлены в табл. 6.1.
Таблица 6.1. Происхождение и характер антигенов при гломерулонефритах
Происхождение Характер антигенов
Экзогенные |
Бактериальные: стрептококки, клебсиеллы, пневмококки, сальмонеллы и др. |
|
|
|
Вирусные: респираторные (аденовирусы, парагриппозные, гриппозные), Коксаки, инфекционного |
|
паротита, вирусного гепатита, геморрагической лихорадки Денге, кори, краснухи, ВИЧ, ЕСНО |
|
Паразитарные: малярия, токсоплазмоз, шистосомоз и др. |
|
Сыворотки, вакцины, γ-глобулин, любые лекарственные средства |
Медицинские книги
@medknigi
|
Пищевые продукты, пыльца растений |
Эндогенные |
Специфические клеточные (тканевые): опухолевые (особенно рак бронха, гипернефрома); |
|
алкогольный гиалин из гепатоцитов при алкогольном гепатите и циррозе печени |
Неустановленные Неустановленные: нефропатия беременных, системные васкулиты
КЛАССИФИКАЦИЯ
Первая классификация болезней почек была предложена Р. Брайтом в начале прошлого века. Из всех болезней Брайт выделил только те заболевания почек, при которых наблюдаются протеинурия, отеки и гипертрофия сердца. В начале нынешнего столетия клиницист Фольгард и
патологоанатом Фар разделили болезнь Брайта, как ее именовали прежде, на три большие группы:
►нефриты;
►нефрозы;
►нефросклерозы.
Однако и эта классификация, несмотря на то что просуществовала почти полстолетия, не может в полной мере удовлетворить запросы современной науки о болезнях почек - нефрологии.
Появление в середине 1950-х гг. чрескожной почечной биопсии позволило исследовать морфологически патологические
процессы, происходящие в почках в динамике, что значительно улучшило знания о почечных заболеваниях. До этого изучались почки у умерших людей, у которых все изменения резко выражены и в основном характерны для конечной стадии заболевания.
Электронная микроскопия позволила увидеть неопределяемые при световой микроскопии нарушения.
Иммунофлюоресцентные исследования доказали, что многие гломe-
рyлярные заболевания развиваются в резyльтате иммyнологических реакций (то есть из-за накопления антител либо иммyнных комплексов). Таким образом, в настоящее время, благодаря современным методам клинического, иммyнологического, биохимического и морфологического исследований, особенно при изyчении биоптатов почек, полyче-ны принципиально новые данные о сущности, патогенезе и морфологии многих заболеваний почек.
Современная классификация первичного гломерулонефрита базиpyeт-ся на особенностях морфологической
картины, подробно представленной в учебном пособии под редакцией Е.М.
Шилова (2008).
► Пролиферативные формы гломерyлонефрита.
Медицинские книги
@medknigi
1.Острый диффyзный пролиферативный ГН.
2.Экстракапиллярный (ГН с «полyлyниями»):
-с иммунными отложениями (анти-БМК, иммyнокомплeкс-ный);
-«малоиммyнный».
3.Мeзангиопpолифepативный ГН (МПГН).
4.IgА-нeфpопатия.
5.Мeзангиокапилляpный ГН (объединяет черты обеих групп). ► Непролиферативные формы.
1.Болезнь минимальных изменений.
2.Фокально-сегментарный гломepyлосклepоз (ФСГС).
3.Мембранозный ГН.
Клинические формы хронического гломерулонефрита по И.Е. Тареевой (1995)
I. Злокачественный подострый экстракапиллярный быстропрогрессирующий гломерулонефрит (4% случаев ХГН).
Заболевание ха-рактеризyется достаточно четким клиникоморфологическим синдромом. Может начаться как ОГН (постстрептококковый ГН). Чepeз 7-15 дней развиваются массивные отеки типа анасаpки. Протеинурия достигает 10-30. Тяжелая гипопpотeинeмия и гиперхолестеринемия. В первые 2-4 нед заболевания развиваются гиперазотемия и гипостенyрия. Тяжелая артериальная гипертензия, которая не корригирyется и может привести к отслойке сетчатки глаз. Заболевание приводит к прогрессирyющей гибели нефронов, заканчивается полным запyстеванием клyбочков
с развитием ХПН через 6-12 мес, больные редко доживают до 1,5 года. Данный нефрит можно заподозрить в тех случаях, когда на 4-6-й неделе остро начавшегося нефрита уменьшается относительная плотность мочи (гипостенурия), повышаются креатинин крови и холестерин, а АД достигает высоких значений и не контролируется. Причины этой формы неизвестны. Развивается чаще после переохлаждения. ГН патогенетически неоднороден, может быть связан с образованием специфических антител к БМ и иммунных комплексов. Течение этой формы неблагоприятное. Патогенетическая терапия эффекта не дает.
II. Смешанный ГН (псевдонефроз, классический Брайтов нефрит, нефрозонефрит). Протекает с отеками и повышением АД. Эту
Медицинские книги
@medknigi
форму впервые описал Р. Брайт. Неблагоприятная форма заболевания, пациенты живут около трех лет, затем развивается уремия. По злокачественности занимает 2-е место после злокачественного подострого экстракапиллярного быстропрогрессирующего гло-мерулонефрита.
III. Нефротический ГН - липоидный нефроз. В клинической картине преобладает нефротический синдром.
IV. Гипертонический ГН - васкулярная форма. Протекает длительно,
много лет, с повышением АД и небольшими изменениями в моче.
V. Латентная форма. Только незначительные изменения в моче, без повышения АД и отеков.
VI. Гематурическая форма, или болезнь Берже. В патогенезе образования антител класса иммуноглобулинов A, G к БМК. Заболевание развивается у детей от 3-16 лет, чаще у мальчиков. Этиология неизвестна. Клинически характеризуется рецидивирующей гематурией. Гематурия может сочетаться с протеинурией. Заболевание протекает волнообразно. К 16-17 годам заболевание чаще самоизлечивается. Единственный нефрит с излечением. Уремия развивается редко.
ПАТОГЕНЕЗ
Огромный вклад в изучение патогенеза гломерулонефрита внесли такие ученые, как Е.М. Тареев (1983), Б.И. Шулутко (1993), Е.М. Шилов (2000), В.Т. Долгих (1998), Х.М. Хаитов и соавт. (2000).
Повреждения клубочков могут иметь механизмы:
►иммунные;
►неиммунные.
Иммунное повреждение наблюдается при большинстве гломеру-лярных заболеваний почек. Общая схема патогенеза представлена Б.И. Шулутко
(1993) (рис. 6.1).
Медицинские книги
@medknigi