2 курс / Нормальная физиология / Клиническая_физиология_и_патофизиология_для_анестезиологов_Черний

				Таблица 17
	Некоторые физиологические константы
		факторов свертывания крови
	Нумерация	Название фактора	Период по-	Избыток
				фактора
	акторов		лужизни, ч
		Фибриноген	100	6раз
			72-96	i раза
		Протромбин
	III	Тромбопластин
		Са2+	12-15	- 10раз
	V	АС-глобулин (проакцеллерин)
	VII	Проконвертин	2 - 6	10раз
			12-18	i - э раз
	VIII	Антигемофильный глобулин А
	IX	Фактор Кристмаса	20-30	4-5 раз
		Фактор Стюарт-Прауэра	20-40	раз
	XI	Предшественник тромбопла-	10-20	4-5 раз
		стина	50-70	Неизвестно
	XII	Фактор Хагемана
	XIII	Фибрин-стабилизирующий	100	10раз

фактор

К белкам, чувствительным к тромбину, относятся фибриноген, факторы V, XIII, комплекс фактора VIII.

Процесс свертывания крови, согласно современным представлениям, протекает в три стадии:

1. Формирование активной протромбиназы.

2.Образование тромбиновой активности.

3.Превращение фибриногена в фибрин: а) процесс полимеризации фибрина;

б) стабилизация фибрина и ретракция сгустка.

Это деление также условно, так как фазы нельзя точно

разграничить и указать, в какой период заканчивается одна и наступает другая [8].

Первая стадия ферментативной коагуляции наиболее сложная и продолжительная. Формирование протромбиназной активности является результатом многоступенчатого ферментативного процесса.

Протромбиназой называют комплекс факторов Ха, Va, Са2+ и фактора III тромбоцитов, который активирует переход протромбина в тромбин.

216

Имеется два основных независимых механизма активации процессов свертывания - внешний и внутренний (схема 2). Внешний путь более короткий, что ведет к быстрому тромбинообразованию. Во внешнем механизме участвуют тканевый тромбопластин, фактор VII (проконвертин) и ионы кальция. Образующийся тромбин эффективно усиливает агрегацию тромбоцитов и активирует факторы внутреннего пути, но его небольшое количество недостаточно для образования фибрина.

Внутренний'путь активации свертывания определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Он начинается с образования плазменного тромбопластина в результате активации фактора XII при контакте с поврежденной сосудистой стенкой или инородной поверхностью (игла, катетер и т.д.). Ускоряется эта "контактная фаза" фосфолипидным фактором тромбоцитов (фактором III). Внутренний путь является поликаскадным и протекает с последовательной активацией факторов XII, XI, IX+VIII, X+V и П. Сложная система множественных ферментных превращений необходима для многократного усиления инициирующего сигнала, приводящего к образованию высокой концентрации тромбина для эффективного тромбинообразования.

Существует функциональная взаимосвязь между свертывающей и фибринолитической системами крови, а также связь этих систем с калликреин-кининовои системой и системой комплемента. Пусковым для всех этих систем является активированный фактор XII (фактор Хагемана). Калликреин (фактор Флетчера) ускоряет взаимодействие между факторами XII и XI, а также активирует фактор VII, функционируя как мост между внутренним и внешним механизмами образования протромбиназной активности.

Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются белковые факторы. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов (тромбоцитарный фактор III) и сходные с ним компоненты из оболочек других клеток (эритроцитов и др.).

217

Протеолитический фермент тромбин отщепляет от молекулы фибриногена два фибринопептида А и два фибринопептида В, в результате чего образуется молекула фибринмономера с четырьмя свободными связями. Соединяясь друг с другом, фибрин-мономеры образуют сначала димеры, тетрамеры и более крупные, но растворимые олигомеры. По мере укрупнения фибрин-олигомеры трансформируются в нити фибрина. Неферментативный процесс полимеризации фибрина тормозит гепарин. Ингибирование полимеризации фибрина гепарином получило название "неферментативного фибринолиза".

Тромбин активирует также фибрин-стабилизирующий фактор (XIII), который дополнительными связями укрепляет фибринполимеры, делая их более прочными и нерастворимыми. В фибриновом сгустке задерживается много форменных элементов крови, которые вызывают уплотнение и ретракцию сгустка. Особая роль на этом этапе свертывания принадлежит тромбоцитам.

Методы исследования коагуляционного гемостаза

Определение времени свертывания по Ли-Уайту. В

норме этот показатель составляет 420 с ± 8,7 с. Удлинение времени свертывания связано либо с выраженным дефицитом одного или нескольких факторов, либо с избытком антикоагулянтов в крови.

Определение времени рекальцификации плазмы крови

(по Bergerhofи Roka). В норме этот показатель равен 112 с ± 2,6 с. Удлинение времени наблюдается при дефиците всех плазменных факторов, кроме VII и XIII, атакже при использовании антикоагулянтов и выраженной тромбоцитопении.

Получить представление о состоянии всего гемокоагуляционного каскада и провести ориентировочную дифференциацию между нарушениями внутреннего и внешнего механизмов запуска процесса свертывания можно с помощью следующих тестов: аутокоагуляционного теста (АКТ), протромбинового и тромбинового.

Определение протромбинового времени (IJB). В норме ПВ равно 12-15 с. Этот показатель характеризует процесс

218

219

свертывания крови по внешнему механизму (фактор VII) и общему пути (факторы X, V, II и I), что достигается добавлением к исследуемой плазме крови тканевого тромбопластина.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Определяется процесс свертывания рекальцифицированной плазмы крови при запуске его по внутреннему механизму при добавлении каолина и кефалина. Его показатели зависят от дефицита плазменных факторов и на них не влияет дефицит тромбоцитов и их качественная неполноценность.

Аутокоагуляционный тест (АКТ; по Berkarda и

соавторов). АКТ - наиболее более чувствителен к нарушениям внутреннего механизма, с его помощь"ю определяется динамика образования и инактивации тромбопластин-тромбиновой активности в исследуемой крови. АКТ дает представление о состоянии как прокоагулянтного, так и антикоагулянтного звеньев свертывающей системы крови, отражая кинетику обоих процессов.

Определение тромбинового времени свертывания (ТВ).

С помощью тромбинового теста оценивается конечный этап процесса свертывания под влиянием стандартного количества тромбина.

Учет показателей этого теста важен для правильной трактовки сдвигов во всех других коагуляционных пробах, так как замедление конечного этапа свертывания неизбежно нарушает их показания.

Определение рептилазового времени (тест с ядом змеи песчаной эфы). Тест применяют для выявления скрытой гиперкоагуляции, в том числе на фоне проводимой гепаринотерапии (отличие от тромбинового времени). Удлинение времени наблюдается при гипофибриногенемии и накоплении в плазме ПДФ.

Параллельное исследование рептилазового и тромбинового времени применяют при экспресс-диагностике ДВС-синдрома.

Определение содержания фибриногена (гравиметрическим, колориметрическим, иммунохимическим и другими методами). В норме этот показатель составляет 3,4 г/л ± 0,24 г/л (от 2 до 4 г/л). У здоровых родильниц - 4,5 г/л ± 0,32 г/л.

К препаратам, восстанавливающим коагуляционный гемостаз, относятся:

1.Нашивная и свежезамороженая плазма.

2.Антигемофильная сухая плазма.

3.Криопреципитат. Препарат выделяется из плазмы с помощью охлаждения (криоосаждения). Это белковый препарат содержит в значительном количестве факторы VIII, XIII, FW, фибриноген, но мало альбумина и других белков. Низкое содержание в препарате альбумина позволяет вводить его в больших количествах, не опасаясь перегрузки кровообращения и отека легких. Применяют обычно 1-2 дозы препарата. Вводят внутривенно капельно.

4.Витамин К. В клинической практике используют два

производных метилнафтохинонов: витамин Кх - фитоменадион и викасол.

Витамин К принимает участие в синтезе протромбина (фактора II), факторов VII, IX, X и способствует нормальному свертыванию крови. При отсутствии или недостатке в организме витамина К, или при приеме антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов), которые вытесняют нафтохинон из места синтеза коагуляционных факторов, развиваются геморрагические явления.

Фитоменадион (витамин Kj) вводят внутривенно или внутримышечно 1% раствор 1 мл или применяют внутрь по 1 таблетке 3 раза в сутки.

Викасол (менадион) - синтетический аналог витамина К . Применяют внутривенно или внутримышечно 1% раствор 1 мл.

5.Кальция хлорид. Применяют 10% раствор 10 мл внутривенно медленно. Ионы кальция необходимы для нормального свертывания крови, способствуют превращению протромбина в тромбин, уменьшают проницаемость сосудов. Назначают также как кровоостанавливающее средство при кровотечениях для повышения свертываемости крови.

6.Гемофобин. Содержит раствор пектинов (3%) с добавлением кальция хлорида (1%) и ароматических веществ. Применяют как гемо статическое средство внутрь по 2-3 чайные ложки 1-3 раза в день.

220

221

Антикоагулянтная система

Активация свертывания крови неизбежно вызывает последующую активацию противосвертывающих механизмов. Антикоагулянтная система, играя важную биологическая роль в поддержании гомеостаза, участвует в регуляции системы свертывания крови, сохранении жидкого состояния ее при циркуляции и препятствует переходу локального тромбообразования в чрезмерно распространенное или диффузное свертывание.

Все образующиеся в организме антикоагулянты подразделяют на две группы:

1.Первичные (предсуществующие) - самостоятельно синтезируемые в организме антикоагулянты.

2.Вторичные - образующиеся в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем.

Кпервичным антикоагулянтам относят:

Гепарин - это мукополисахарид, который образуется во всех органах и тканях. Больше всего гепарина синтезируется в легких и печени. Он является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор - антитромбин III (AT III). Связывание молекулы гепарина с AT III приводит к его конформационным изменениям, что, в свою очередь, превращает AT III из медленно действующего ингибитора в быстро действующий. Гепарин тормозит все три фазы ферментативной коагуляции, снижает адгезивность тромбоцитов, способствует дезагрегации эритроцитов, улучшает реологию крови.

ATIII - универсальный ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания. AT III ингибирует тромбин и факторы Ха, IXa, XIa и, возможно, ХИа. На его долю приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, причем он является основным кофактором гепарина. При уровне AT III ниже 30% имеется очень выраженная наклонность к тромбозам различной локализации (тромбоэмболиям).

Протеин С - синтезируемый гепатоцитами К- витаминзависимый профермент, активизирующийся тромбином и

фактором Ха, расщепляет и инактивирует основные неферментные факторы VIII и V. Эта активизация идет в комплексе протеина С с фосфолипидом и кальцием.

Дефицит протеина С создает склонность к

рецидивирующим тромбозам. Глубокая вторичная депрессия протеина С наблюдается при остром ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме, тяжелом поражении печени.

Протеин S - витамин К-зависимый кофактор протеина С. В присутствии своего кофактора активированный протеин Срасщепляет и инактивирует факторы Va и Villa.

Альфа-2-макроглобулин - белок, обладающий способностью связывать активированные компоненты свертывающей системы и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами. Дефицит этого белка обычно ведет к развитию тромбозов.

Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментной деградации ряда факторов свертывания, вследствие чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и часто, наоборот, приобретают свойства антикоагулянтов. Так, образующийся при свертывании крови фибрин адсорбирует и инактивирует большое количество тромбина, т. е. является как фактором свертывания, так и антикоагулянтом (антитромбин I). Продукты ферментного расщепления фибриногена/фибрина плазмином ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и самосборку фибрин-мономеров в фибрин-полимеры. Продукты фибринолиза обозначаются как антитромбин VI.

Кроме физиологических антикоагулянтов, при ряде форм патологии в плазме крови могут накапливаться очень мощные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами к различным факторам коагуляции. Чаще всего встречаются ингибиторы факторов VIII и IX.

При ряде аутоиммунных процессов и парапротеинемиях в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие

222

223

либо антитромбиновым (антитромбин V), либо ингибирующим влиянием на факторы Ха, II или V. Эти парапротеины часто блокируют адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов и одновременно повышают вязкость крови, вызывая выраженные расстройства микроциркуляции.

Методы исследования антикоагулянтнои системы

Определение антитромбина III (no Hensen, Loeliger, модификация К.М. Бишевского). В норме этот показатель составляет 111% ± 0,41%.

Определение содержания гепарина. В норме количество гепарина в крови -7,4 мг/л ± 0,41 мг/л.

Выявление толерантности плазмы крови к гепарину.

В норме этот показатель составляет 511,4 с ± 4,4 с. Укорочение времени наблюдается при гиперкоагуляции и склонности к тромбозам. Значения этого показателя тесно связаны с количеством антитромбина III.

Препараты, воздействующие на антикоагулянтную систему

1.Гепарины

Внастоящее время в клинической прктике применяют два класса гепаринов:

- нефракционированные (стандартные), представляющие собой смесь гепаринов с молекулярной массой от 3 000 до 30 000 дальтон;

- фракционированные (низкомолекулярные) с молекулярной массой от 1 000 до 10 000 дальтон.

Различия между гепаринами этих двух видов заключаются

вмеханизме действия, биодоступности, скорости элиминации и влиянии на тромбоциты.

А.Нефракционированный гепарин.

В основе антикоагулянтного действия нефракционированного гепарина лежит способность его при соединении с кофактором - AT III блокировать ферментативную активность факторов

224

свертывания крови Па, Ха и ХПа. Среди этих факторов наиболее чувствительны к инактивации гепарином тромбин (На) и фактор Ха, причем чувствительность тромбина к гепарину на порядок выше, чем к Ха. Анти-Ха-активностью обладают фрагменты молекул, массой меньше 5 400 дальтон. Содержание молекул с такой массой в нефракционированном гепарине - менее 5%, что и обусловливает его невысокую ингибирующую активность по отношению к фактору Ха.

С AT III связывается примерно 1/3 молекул гепарина. Это соединение обусловливает большую часть противосвертывающего эффекта введенного гепарина. Остальные 2/3 молекул в терапевтических концентрациях обладают минимальной антикоагулянтнои активностью, но в высоких дозах катализируют инактивацию тромбина кофактором гепарина П.

Определенную роль в антитромботическом эффекте гепарина играет также его способность увеличивать продукцию ингибитора тканевого фактора и усиливать фибринолиз путем повышения образования активатора плазминогена.

К недостаткам нефракционированного гепарина следует отнести особенности его сложной и не до конца изученной фармакодинамики. Вследствие связывания гепарина с белками плазмы, эндотелием, макрофагами терапевтический (антитромботический) и побочный (геморрагический) эффекты прогнозируются с трудом, плохо коррелируют с дозой и уровнем гепарина в крови.

Вследствие низкой и вариабельной биодоступности подкожное введение гепарина может быть неэффективным, в связи

счем необходимо проводить непрерывные внутривенные инфузии

ссистематическим контролем АЧТВ для его коррекции дозы. Однако АЧТВ не является совершенным показателем антикоагулянтнои активности гепарина, так как отражает состояние лишь внутреннего механизма свертывания крови.

Невозможность значительно снизить риск развития геморрагических осложнений применения гепарина путем лабораторного мониторинга обусловлена тем, что его антигемостатический эффект в значительной мере связан с

225

вызываемыми им тромбоцитопатией и повышением сосудистой проницаемости.

Суточная доза гепарина очень вариабельна и колеблется в среднем от 10 000 до 40 000 ЕД. Длительный прием препарата сопряжен с уменьшением уровня AT III и повышением риска развития тромбоцитопении и остеопороза. Тромбоцитопения развивается при лечении гепарином свыше 5 дней у 5-10% пациентов и обусловлена образованием в присутствиии гепарина антител к рецепторам пластинок. В результате может возникать ДВС-синдром, часто с образованием артериальных и венозных тромбов, состоящих преимущественно из тромбоцитов и лейкоцитов с низким содержанием фибрина.

В случае передозировки гепарина вводят 5% раствор протамина сульфата из расчета 1 мл препарата на 1000 ЕД гепарина.

Б.Низкомолекулярныегепарины (НМГ)-фраксипарин,

клексан.

Узкий спектр терапевтического действия нефракционированного гепаринаи ограниченное его применение побудили к поиску альтернатив, которые привели к созданию НМГ путем ферментативной или химической деполимеризации высокомолекулярного гепарина. Они существенно отличаются от нефракционированного гепарина как по фармакодинамике, так и по механизму действия (табл. 18).

Механизм действия фраксипарина заключается в выраженном ингибировании фактора Ха за счет высокого содержания молекул с массой ниже критической (5 400 дальтон) и незначительном подавлении активности фактора II. При этом соотношение анти-Ха и анти-П составляет 3,5:1, что позволяет выделить антитромботическое и антикоагулирующее действие препарата, и, следовательно, достичь длительного антитромботического эффекта без значительных изменений свертываемости крови.

Молекулярные цепи более 5 400 дальтон лучше связываются с белками и теряют часть своей активности. У разных НМГ количество более длинных цепей (>7 500 дальтон) варьирует, определяя их анти-Ха-активность.

Таблица 18

фармакологические свойства и особенности действия фраксипарина по сравнению

с нефракционированным гепарином

Показатель

Молекулярная масса

Среднее количество сахаридных единиц Ингибирование Ха: ингибирование Па Связывание с белками плазмы крови, эндотелием, макрофагами Связывание с тромбоцитами Повышение проницаемости сосудов Всасывание при подкожном введении (биодоступ ность)

Элиминация

Период полужизни после однократного внутривенного введения

	Нефракцио-
	нированный	Фраксипарин
	гепарин
	10 000-	В среднем
	15 000 дальтон	4 300 дальтон
	45	15
	1:1	3.5:1
	Выраженное	Минимальное
		или отсутствует
	Умеренное	Тоже
	Да	Нет
	30%	98-99%
	Путем связы-	Только через
	ва-ния с бел-	почки
	ками и через
	почки
	Около 60 мин	2,3-5ч

Учитывая, что фраксипарин все-таки содержит молекулы, обладающие антикоагулянтным эффектом, составлены рекомендации по его применению. Подкожное введение препарата для профилактики тромбозов проводят за 2-6 ч перед операцией, так как за этот промежуток времени антитромбиновая активность препарата угасает.

Вработах последних лет [4] появились сведения об открытии нового, ранее неизвестного механизма действия НМГ на систему гемостаза: 70% противотромботического эффекта препаратов этого класса осуществляется в результате активации ингибитора внешнего пути свертывания - TFPI-фактора.

Вгенезе большинства тромботических явлений ведущая роль принадлежит активации внешнего механизма свертывания. Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальный, послеоперационный периодах, при гнойно-

226	227

септических осложнениях, антифосфолипидном синдроме, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и т.д.

TFPI-фактор,илилипопротеин-ассоциированныйингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего механизма свертывания. НМГ способен повышать его уровень в крови почти на 500%.

Преимущества НМГ по сравнению с высокомолекулярным следующее:

-предсказуемость действия;

-высокая биодоступность (98-99%);

-стойкость антитромботического эффекта при подкожном введении, что позволяет вводить препарат в фиксированных дозах, определяемых с учетом массы тела (1-2 раза в сутки без лабораторного контроля);

-значительно меньшая частота развития тромбоцитопении

иостеопороза;

-отсутствие выраженной гипокоагуляции, так как противотромботический эффект направлен на ингибицию Ха фактора и внешнего пути свертывания крови.

Пик концентрации фраксипарина в плазме крови определяется приблизительно через 3 ч после его подкожного введения. Период полувыведения препарата колеблется от 2,3 до 5 ч, а активность анти-Ха сохраняется в течение 24 ч.

Фраксипарин сохраняет свойственные высокомолекулярному гепарину противовоспалительный и ангиопролиферативный эффекты. Являясь солью кальция, он не нарушает метаболизм межклеточного кальция. Это способствует поддержанию состояния сосудистой стенки и лучшей переносимости.

Кроме того, фраксипарину свойственен и ряд дополнительных эффектов, в первую очередь, тромболитический, что обусловлено активацией тканевого плазминогена.

2. Антикоагулянты непрямого действия (АНД): фенилин, синкумар, неодикумарин, пелентан, варфарин и др.

228

АНД применяют перорально. Доза подбирается индивидуально под контролем протромбинового индекса. АНД блокируют в гепатоцитах конечный этап образования витамин Независимых факторов свертывания (VII, X, IX, II). Гипокоагуляция развивается при снижении протромбинового индекса до 30-40%; более высокие цифры (снижение до 50-60%) не гарантируют того, что вторая фаза (переход протромбина в тромбин) не произойдет. Уменьшение протромбинового индекса менее 40-30% может осложниться профузным кровотечением. АНД являются препаратами выбора для профилактики и лечения тромбозов, развившихся вследствие дефицита AT III. При передозировке непрямых антикоагулянтов необходимо уменьшение дозы и применение викасола и фитоменадиона.

Противопоказаниями к назначению АНД являются все заболевания, потенциально опасные в плане развития геморрагических осложнений (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, высокая артериальная гипертензия, миома матки и т.д.). Препараты АНД обладают терратогенным эффектом на плод, поэтому беременным не назначаются.

В последнее время установлено, что АНД угнетают синтез не только витамин К-зависимых прокоагулянтов, но и снижают активность важнейших физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S. Их дефицит приводит к развитию тромбофилии. Если на фоне терапии АНД подавление активности антикоагулянтов более выражено, чем прокоагулянтов, то могут возникнуть «рикошетные» тромбозы, обширные гангренозные пигментные некрозы кожи и другие тромботические осложнения [2].

Фибринолитическая система

Антиподом свертывающей системы крови является фибринолитическая система, которая осуществляет асептическое растворение фибрина (фибринолиз). Фибринолиз препятствует распространению тромба по сосудистой системе от места его образования и обеспечивает лизис фибрина при его появлении в общей циркуляции, и, тем самым, поддерживает нормальное кровообращение.

229

Главным компонентом этой системы является фермент - плазмин (фибринолизин), содержащийся в плазме крови в виде профермента (плазминогена). Плазминоген (профибринолизин) содержится в эуглобулиновой фракции плазмы и сыворотки. Плазминоген обнаружен также в различных тканях организма, особенно высокое содержание его в соединительной ткани, предстательной железе, легких.

Фибринолитическая система, как и свертывающая, имеет два механизма активации - внутренний, осуществляемый ферментными системами самой крови, и внешний, осуществляемый тканевыми активаторами. Внутренняя активация фибринолиза обусловлена образованием комплекса Ха с калликреином и высокомолекулярным кининогеном, в ответ на свертывание крови. Благодаря действию внутреннего фибринолитического механизма, образующийся из фибриногена фибрин постоянно удаляется из кровотока.

Внешняя активация фибринолиза обусловлена поступлением в кровоток тканевых киназ, в основном, из сосудистого эндотелия. Активаторы фибринолиза содержатся во многих тканях и жидкостях, в клетках крови - эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах. Кроме того, гранулы и макрофаги могут секретировать внутриклеточные киназы, которые сами по себе расщепляют фибрин.

Фибринолиз имеет большое физиологическое значение, так как он не только устраняет из кровотока фибрин, но и образует высокоактивные антикоагулянты и дезагрегенты - ПДФ.

Активаторы плазминогена разделяют на:

А.Естественные:

1)тканевые активаторы (тканевые киназы и фибринокиназы). Больше всего их обнаруживают в легких и мозговой ткани;

2)активатор плазмы (плазменная киназа) и других биологических жидкостей;

3)урокиназаактиватор плазминогена, находящийся в моче;

4)трипсин;

5)плазмин - аутокаталитический активатор плазминогена.

230

Б. Бактериального происхождения:

1) стрептокиназа - мощный активатор фибринолиза, продуцируется гемолитическим стрептококком групп А, С, G;

2) стафилокиназа - продуцируется отдельными штаммами стафилококков.

В зависимости от активатора существует быстрая и замедленная активация плазминогена.

Активированный плазминоген (плазмин) вызывает последовательное асимметричное расщепление фибриногена/ фибрина на все более и более мелкие фрагменты. Крупномолекулярные продукты фибринолиза (фрагменты X и Y) обозначаются как "ранние", а фрагменты D и Е - как "поздние", или "конечные".

Фрагменты X и Y обладают антитромбиновым действием; фрагмент D - ингибитор полимеризации фибрин-мономера. Фрагмент Е ингибирует рептилазное и тромбиновое время вследствие конкуренции с рецепторными участками молекулы фибриногена для активного тромбина. Низкомолекулярные ПДФ тормозят адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов, а пептиды с более низкой молекулярной массой потенцируют контрактильное действие брадикинина, ангиотензина, гистамина.

Повышенное содержание в крови ПДФ свидетельствует о том, что в ней активирован фибринолиз.

Кроме ферментативной фибринолитической системы, в организме существует система неферментативного фибринолиза. Этот фибринолиз осуществляется комплексными соединениями гепарина с гормонами (тироксином, адреналином, норадреналином) и со специфическими белками крови (фибриногеном, тромбином, плазминогеном). Неферментативный фибринолиз важен для поддержания жидкого состояния крови и предупреждения тромбообразования при стрессовых ситуациях.

Лабораторная диагностика нарушений фибринолитической системы

Определение спонтанной фибринолитической

активности. В норме спонтанный фибринолиз составляет 12,4 ± 0,28%.

231

Определение уровня плазминогена, плазмина и

антиплазмина. В норме эти показатели соответственно равны 424,4± 19,1 ФЕ; 46,1 ±4,2 ФЕ; 233,2± 26,4 ФЕ.

Выявление суммарной фибринолитической активности ферментативного и неферментативного фибринолиза. В

норме эти показатели соответственно составляют 18,1 ± 2,6%; 13,8 ±1,1%.

Обнаружение естественного лизиса фибринового сгустка.

Определение растворимых фибрин-мономерных

комплексов (РФМК, продуктов паракоагуляции): этаноловый, протаминсульфатный тесты, бетанафтоловый тест (фибриноген В).

Этаноловый тест положительный при наличии в исследуемой плазме крови комплексов фибрин-мономера с продуктами деятельности фибринолиза и фибриногеном. Следовательно, этот тест отражает не только тромбинемию, но и свидетельствует об активации фибринолиза.

В период выраженной гипофибриногенемии (менее 0,5 г/л) этаноловый тест может стать отрицательным, при значительной гиперфибриногенемии (свыше 6,0 г/л) - ложноположительным [9]. В настоящее время эти тесты не считаются достаточно информативными, хотя и применяются в комплексе методов исследования системы гемостаза в клинических лабораториях.

Определение ранних ПДФ и количества растворимых

фибрин-мономерных	комплексов:
- в плазме	(ортофенантролиновый и	латекс-
агглютинационный тесты);
- в сыворотке (тест склеивания стафилококков).

Препараты, воздействующие на фибринолитическую активность

А. Препараты, активирующие фибринолиз.

Активаторы плазминогена.

Стрептокиназа или стрептаза К - продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка, обладает антигенными свойствами, поэтому лечение проводится под

прикрытием кортикостероидов. Стрептокиназа - непрямой фибринолитик.

Механизм действия:

1 .Стимулирует перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, который, в свою очередь, трансформирует плазминоген в плазмин.

2. Образует комплекс стрептокиназа - плазминоген, который активирует остальные молекулы плазминогена в крови, способен проникать внутрь тромба и вызывать его лизис. Препарат вводят внутривенно или внутриартериально. Действие стрептокиназы начинается через 30-60 мин после ее введения. Из-за короткого периода полувыведения (около 30 мин) применяется в виде длительной инфузии; прерывистое введение стрептокиназы с большими (часовыми) интервалами опасно. Как правило, препарат вводят в течение 16-18 ч со скоростью 20-30 капель в 1 мин. Суточная доза - от 500 000 до 1 500 000 ME. Длительность терапии при массивных тромбозах - 4-6 сут. Более длительное лечение нецелесообразно из-за выраженного увеличения количества антител и развития резистентности к стрептокиназе. Повторный курс терапии рекомендуется проводить не ранее, чем через 3-6 мес, однако он опасен в связи с высокой возможностью развития аллергических реакций и резистентности к препарату.

Стрептодеказа - пролонгированный препарат стрептокиназы. Однократное введение средней терапевтической дозы препарата обеспечивает повышение фибринолитической активности крови в течение 48-72 ч. Для предупреждения ретромбоза стрептодеказу комбинируют с гепарином, который начинают вводить с конца 1 -х суток после введения лечебной дозы фибринолитика.

Урокиназа (укидан) - лишена антигенных свойств. Аллергические реакции наблюдаются редко, в связи с чем возможно повторное введение препарата. Препарат получают из культуры клеток почек человека, а также рекомбинантным путем. Урокиназа - прямой активатор фибринолиза: непосредственно активирует плазминоген и превращает его в плазмин. Препарат активирует фибринолиз как внутри тромба, так и на его поверхности.

232

233

Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена

(актилизе) - гликопротеин (полный аналог эндогенного вещества, вырабатываемого эндотелием), который после системного введения находится в плазме в неактивной форме до момента связывания с фибрином. После активации препарата он способствует переходу плазминогена в плазмин и растворению фибринового сгустка, таким образом повышая фибринолиз только в ткани тромба. Обладает малым фибриногенолитическим действием и по ряду параметров более эффективен, чем стрептокиназа [1]. При первом рандомизированном контрольном исследовании по использованию актилизе при остром ишемическом инсульте с помощью ангиографии выявлена реперфузия у 21% больных. Препарат вводят внутривенно - 1,1 мг/кг в течение часа. Рекомендуется применять только в первые 3-6 ч после начала развития острого ишемического инсульта.

Лечение данными фибринолитиками противопоказано:

1)в течение первых 10 сут послеоперационного и послеродового периодов;

2)при артериальной гипертензии (180/100 мм рт. ст. и более ) с ретинопатией;

3)при краниотомии и острых церебральных процессах (кровоизлияния,опухоль);

4)при желудочно-кишечных и урогенитальных кровотечениях;

5)при геморрагических диатезах.

Фибринолизин (плазмин) - получают путем активации трипсином, содержащегося в крови человека, плазминогена. Препарат вызывает только наружный лизис тромба (преимущественно в венах), так как быстро инактивируется антиплазмином.

Так как фибринолизин содержитпримесь трипсина, он может вызвать активацию свертывающей системы крови, поэтому его вводят внутривенно капельно, начиная с 10 000 ЕД гепарина.

Вышеперечисленные фибринолитики - вещества белковой природы, могут вызывать пирогенные и аллергические реакции. Геморрагические осложнения в результате приема препарата

встречаются в 45-50% случаев и частично обусловлены необходимостью сочетания фибринолитиков с гепарином. Поэтому при развитии геморрагических осложнений используют как ингибиторы фибринолиза (аминокапро-новую кислоту, контрикал и т.д.), так и антагонист гепарина - протамина сульфат.

При лечении тромбоэмболии вероятность рецидива очень велика, так как идет фрагментация тромбов в основном месте их образования.

Никотиновая кислота (1-3 мг/кг в сутки) или компламин (5-30 мг/кг в сутки). Эти препараты активируют фибринолиз не прямым путем: под влиянием никотиновой кислоты и ее производных активаторы плазминогена освобождаются из стенок сосудов или лейкоцитов.

Б. Препараты, угнетающие фибринолиз.

Антифибринолитики животного происхождения (трасилол, инипрол, гордокс, контрикал и др.).

Ингибиторы протеаз природного происхождения (трасилол, контрикал, гордокс и др.) получают либо из поджелудочной и околоушной желез, либо из легких крупного рогатого скота. Действующим началом этих препаратов является апротинин, который образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами: плазмином, трипсином, химотрипсином, калликреином, кислыми гликопротеидами и липополисахаридами (в том числе и с гепарином). Активность апротинина (соответственно и различных коммерческих препаратов на его основе) измеряется в единицах ингибирования калликреина (ЕИК).

Синтетические антифибринолитики (эпсилонаминоканроновая кислота - АКК, парааминометилбензойная кислота, транексамовая кислота и др.).

АКК вводится внутривенно капельно в виде 4-5% раствора 100-400 мл. Препарат можно применять перорально. Действие АКК заключается в ингибировании перехода плазминогена в плазмин. Препарат повышает коагуляционную способность крови, активность фактора VIII, увеличивает потребление протромбина, агрегационную способность тромбоцитов.

234

235