21
При достижении и снижении уровня P1NP в крови ниже 28,32 мкг/л относительный риск развития костных метастазов повышался (p<0,001) в 49 раз. Площадь по ROC кривой составила 0,998±0,001 (доверительный интервал
0,984-0,999) (p<0,001).
Таким образом, по результатам ROC анализа была доказана информативность определения концентрации P1NP в крови у больных РМЖ и остеопорозом для прогноза развития костных метастазов.
Итак, в работе разработан способ ранней диагностики развития остеопороза и костных метастазов при РМЖ по комплексу биохимических, генетических и гистологических показателей, а также определен дифференциальный разделительный уровень концентрации P1NP в крови у больных РМЖ и остеопорозом для прогноза развития костных метастазов.
ВЫВОДЫ
1.Выполненный анализ частоты распространения аллелей и генотипов rs9594738, rs9594759 и rs9594782 в популяции женщин, получающих лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии», статистически значимого отличия от данных из открытых для анализа баз не выявил. При проведении исследования был проведен анализ относительного риска развития остеопороза у пациенток. Установлено, что у женщин с локализованным и метастатическим люминальным раком молочной железы, наличие SNP rs9594738 с аллелем Т увеличивало риск развития остеопороза более чем в три раза (OR=3,45, 2,71–4,39). Более того, носительство рассматриваемого SNP в гомозиготном варианте (Т/Т) повышало риск развития остеопороза в 5,88 раз. Наличие аллеля
Ту SNP rs9594759 увеличивало вероятность снижения МПК и развития костных событий больше чем в 2 раза (OR=2,37, 1,87–2,99). Выявление гомозитоного варианта (Т/Т) повышало риск развития остеопороза и костных событий в 3,75 раз.
2.Оценена эффективность остеопротективной терапии препаратами деносумаб и золедроновой кислоты. Оба препарата оказали положительное влияние на лабораторные показатели. В ходе наблюдения деносумаб проявлял более выраженный остеопротективный эффект в группе больных с костными событиями. Наиболее выраженные изменения концентрации b-Cross laps
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
22
наблюдались среди пациенток подгруппы, получавшей деносумаб, при этом уровень маркера снизился на 33,8% через 12 месяцев после начала терапии относительно начальной концентрации (концентрация маркера в начале исследования: 1,332±0,019, через 12 месяцев: 0,886±0,0222, p<0,05). У больных этой подгруппы также наблюдался существенный прирост P1NP (концентрация маркера в начале исследования: 23,84±5,01, через 12 месяцев: 65,59±4,04, p<0,05), что подтверждает нормализацию показателей костного синтеза.
3. В результате проведения повторной остеоденситометрии через 12 месяцев после начала лечения удалось достичь стабилизации Т-критерия как у пациенток, получавших золедроновую кислоту, так и у больных, получавших деносумаб, без статистически значимых различий между группами. В группе пациенток с костными событиями, получавших ЗК (группа 3.1), Т-критерий на момент начала исследования составлял -2,6±0,2, а спустя год терапии результат был снижен до -2,5±03. Среди пациенток, получавших деносумаб (группа 3.2), на момент начала исследования уровень Т-критерия составлял -2,5±0,3, через 12 месяцев терапии показатель удалось снизить до -2,4±0,2. Сохранение значений Т-критерия на фоне снижения маркеров резорбции и повышения и/или стабилизации концентрации маркеров костеобразования можно рассматривать как благоприятный прогноз течения остеопороза при раке молочной железы.
4. Разработан способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию. Соответствующий коэффициент множественной корреляции (0,85) указывал на сильное взаимовлияние между показателями. ROC-анализ прогностического потенциала маркеров ремоделирования у пациенток в группах 2 и 3 позволил выявить диагностическую информативность в отношении уровня P1NP крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью прогнозирования риска развития нарушения минеральной плотности костей у больных РМЖ и принятия решения о дальнейшей тактике ведения рекомендовано проводить скрининг на наличие rs9594738, rs9594759 и rs9594782 гена RANKL.
23
2.В связи с сохраняющимся на фоне гормональной терапии риском прогрессирования остеопороза и возможным развитием костных событий, целесообразно регулярное проведение остеопротективной терапии с контролем лабораторных анализов, показателей остеоденситометрии и сцинтиграфии в динамике с целью возможной коррекции терапии. Наличие в клинический рекомендациях и стандартах лечения двух остеопротективных препаратов с разным антирезобтивным механизмом делает возможным индивидуализацию проводимой терапии.
3.С целью ранней диагностики развития остеопороза у больных РМЖ целесообразно использовать разработанный «Способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию», в котором для расчета риска используется формула: F1=0,11*P5+0,22*Р1+Р3*0,44+ Р4*0,33-0,07*Р2-4,41,
где Р1 – уровень остеокальцина; Р2 – концентрация P1NP; Р3 – уровень b-Cross laps; Р4 – гистологический подтип опухоли: люминальный А и В подтипы соответствуют коэффициенту 2,5; HER+ подтип соответствует коэффициенту – 1,12; трижды негативный подтип соотносится с коэффициентом – 0. Р5 – наличие у пациентки специфических полиморфизмов гена RANKL (rs9594759, rs9594738), где наличие мутации соответствует коэффициенту – 1,25, а отсутствие – 0. При F1 меньше нуля вероятность развития остеопороза у пациентки оценивается как высокая, требующая регулярного наблюдения и назначения остеомодулирующей терапии. Если F1 больше нуля, то риск развития остеопороза у пациентки оценивается как низкий – рекомендовано динамическое наблюдение.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Развитие остеопороза у женщин с раком молочной железы, получающих гормональную терапию / О.И. Кит, О.С. Шлык, Л.Н. Ващенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2020. –
№3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29814
2.Оптимизация планирования радионуклидных диагностических исследований при проведении остеосцинтиграфии / Н.А. Максимова, В.Г. Карпун, М.А. Арзамасцева, М.Г. Ильченко, О.С. Шлык // Южно-Российский
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
24
онкологический журнал / South Russian Journal of Cancer. – 2021. – Т.2, №1. – С. 6-13. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-1-1
3.Оценка эффективности остеомоделирующей терапии у больных
сгормонально-зависимым раком молочной железы / О.И. Кит, О.С. Шлык, Н.К. Гуськова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. –
2021. – № 3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30695
4.Полиморфизмы RS9594738 и RS9594759, ассоциированные с метастазированием рака молочной железы / О.И. Кит, О.С. Шлык, Л.Н. Ващенко [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2022. – Т.17, №1. – С. 38-42.DOI – https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17011
5.Патент № 2759233 Российская Федерация, МПК G01 N33/68. Способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию: №2020138562: заявлено 24.11.2020: опубликовано 11.11.2021 / Кит О.И., Максимов А.Ю., Шлык О.С., Ващенко Л.Н., Дашкова И.Р., Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (RU). – 6 с. – Текст: непосредственный.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИГХ – иммунногистохимия МПК – минеральная плотность костей РМЖ – рак молочной железы
b-Cross laps – С-концевой телопептид коллагена первого типа
FRAX – модель расчета риска переломов (fracture risk assessment tool)
HER2 – 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2)
OPG – остеопротегерин
P1NP – N-теримальный пропептид проколлагена первого типа RANK – рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В
RANKL – лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В