лоскутов, главным образом при распространённых процессах с поражением опухолью костных и других смежных структур.
В сборнике «Официальных указаний по организации онкологической помощи» (1985) иссечение рака кожи рекомендуется выполнять в пределах здоровых тканей на расстоянии 2—3 см от краев опухоли с включением в блок удаляемых тканей подкожной клетчатки и фасции. Предлагается при больших раковых опухолях, возникающих на фоне язв, остеомиэлитических свищей иссечение производить в пределах 4—5 см от краев опухоли. Рекомендуется при плоскоклеточном раке кожи иссечение производить на расстоянии не менее 1/2 максимального размера опухоли.
За рубежом при раке кожи лица, особенно в области век, носа, где объем иссекаемых тканей ограничен широко используется метод по имени автора — Mohs’ микрографическая хирургия, при котором по ходу операции используется срочный гистологический контроль удаляемых тканей. В последние годы при этой операции отказались от срочного гистологического исследования и перешли к гистологическому исследованию методом батарейной проводки как более информативному.
Основным недостатком многих перечисленных работ является то, что в них сообщается о лечении рака кожи без деления на базалиому и плоскоклеточный рак. Есть авторы призывающие к дифференцированному анализу этой проблему.
Учитывая большую частоту лимфогенных метастазов при раке кожи конечностей,рекомендуют профилактическую лимфодентитомию. Информация о результатах лечения рака кожи отличается значительной вариативностью. Турецкие авторы сообщают о 18,0% локорегиональных метастазов при лечении плоскоклеточного рака кожи различных стадий. Сообщается об 10,0% и 8,0% рецидивах при лечении рака кожи, без выделения плоскоклеточного и базальноклеточного типов. При комбинированном лечении плоскоклеточного рака кожи выздоровление получают у 63,0% больных. Оценивая данные литературы, пятилетние результаты лечения больных плоктоклеточным раком кожи нельзя считать удовлетворительными: 32,4%, 19,88%, 43,0. Именно это побудило нас к изучению данной проблемы.
Нами работа по проблеме плоскоклечтоного рака кожи проводилась в двух направлениях: статистическое исследование по заболеваемости и смертности населения Челябинской и Курганской областей за 30 лет (1969—2000 гг.) и клинических наблюдений за 25 лет.
Необходимость выполнения статистических исследований была продиктована тем, что плоскоклеточный рак кожи ни в международных, ни в отечественных работах не выделяется как самостоятельная злокачественная опухоль. Плоскоклеточный рак кожи и базльноклеточный рак кожи объединены в группу других злокачественных новообразований кожи (МКБ-IX-173). Но плоскоклеточный рак кожи и базальноклеточный рак совершенно различные опухоли не только по гистологическому строению, но и по клиническому течению. Базальноклеточный рак — это местнодеструирующая опухоль, никогда не дающая метастазов. Плоскоклеточный рак кожи — это злокачественная с местным агрессивным ростом и выраженной потенцией к мемфогенному метастазированию.
Челябинскуюи Курганскую области можно отнести к числу регионов РФ с довольно высокой заболеваемостью злокачественными опухолями кожи — в 2000 г. достигла 49,0 на 100000 населения; в структуре заболеваемости
170
злокачественными новообразованиями опухоли кожи занимаются 2 место — 13,9%. Заболеваемость злокачественным опухолями кожи выросла за 30 лет в 2 раза.
Особого рода заболеваемости плоскоклеточным раком кожи нами не отмечено:
в 1969 г.— 2,3 и в 2000 г.— 3,5 на 100000 населения.
Вструктуре заболеваемости злокачественными опухолями кожи плоскоклеточный рак кожи занимает 3 место (7,1%), 2 место — меланома кожи (8,1%) и 1 место базальноклеточный рак кожи (84,8%).
Нами изучена смертность от злокачественных опухолей кожи за 15 лет.
Вструктуре смертности от всех злокачественных новообразований злокачественные опухоли кожи занимают последнее место — 1,2%. По этой причине иногда складывается мнение об относительной доброкачественности злокачественных опухолей кожи, забывая о том, что в местнодеструирующий базальнокисточный рак кожи преобладает среди опухолей кожи.
Смертность от злокачественных опухолей кожи обусловлена меланомой кожи плоскоклеточным раком кожи, занимая в структуре смертности от злокачественных новообразований соответственно 0,8% и 0,4%. Смертность на 1998 г. от плоскоклеточного рака кожи составляет 0,7%, а от меланомы кожи — 1,5 на 100000 населения. Последнее место плоскоклеточного рака кожи совместно с меланомой объясняется их редкостью и в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, где каждая из этих опухолей составляет 1,0%. Чтобы доказать определенную степень злокачественности плоскоклеточного рака кожи мы провели следующее исследование.
Определено процентное соотношение между заболевшими и умершими за несколько лет, причем за 100,0% берется число умерших — индекс летальности. За последние 15 лет индекс летальности плоскоклеточного рака кожи равен 25,0%, а меланомы кожи — 43,2%. Аналогичные исследования проведены для сравнения с раком губы и раком щитовидной железы.
Проведенные исследования позволили поставить плоскоклеточный рак кожи по удельному весу в структуре заболеваемости, структуре смертности от злокачественных новообразований и прогностическим параметрам в один ряд с раком губы и раком щитовидной железы.
Клинический раздел работы посвящен изучению клиники, диагностика и лечение 663 больных плоскоклеточным раком кожи за 25 лет. Все они были подвергнуты различным видам лечения. Для исследований больные были разделены на 3 группы, по различным анатомическим областям: 1) голова, шея; 2) конечности; 3) туловище. Этот прием диктовался различием в клинике, диагностике, выборе методов лечения больных плоскоклеточным раком кожи различных локализаций. Больных плоскоклеточным раком кожи головы, шеи было 412 (62,1%), конечностей — 212 (31,9%) и туловища — 39 (6,0%).
Обращает на себя внимание колоссальная разница в наличии 1 стадии опухолевого процесса у больных плоскоклеточным раком кожи различных локализаций. Больные плоскоклеточным раком кожи головы, шеи выявляются в 1 стадии в 70,6%, при раке кожи конечностей — в 22,6%, при раке кожи туловища — в 10,3%. Более позднюю диагностику рака кожи конечностей и туловища можно объяснить особенностями этиологии этих опухолей.
Плоскоклеточный рак кожи конечностей и туловища часто возникает на фоне трофических язв самого различного происхождения, чаще из рубцов после переломов костей, остеомиелита, ожогов, обморожений, заболеваний кожи.
171
Раку кожи из рубцов предшествуют и в дальнейшем сопутствуют в течение многих лет тяжкие морфологические изменения эпителия и соединительной ткани.
Макроскопически эти изменения проявляются в виде диффузных экзематозных поражений кожи, папилломатозных разрастаний, язв.
Эти сложные патологические процессы кожи и подлежащих тканей осложняют клиническую и морфологическую диагностику опухолевого процесса.
Частота возникновения плоскоклеточного рака различных локализаций из рубцов: 1) голова, шея — 2,4%; 2) конечности — 42,0%; 3) туловище — 35,9%. Почти у всех больных плоскоклеточныым раком кожи конечностей возникшем на фоне трофических язв, диагноз был установлен в III стадии опухолевого процесса.
Уподавляющего большинства (71,5%) больных раком кожи головы, шеи правильный диагноз устанавливается в пределах 1 месяца. Сроки установления правильного диагноза у больных плоскоклеточным раком, возникшем на фоне различных трофических нарушений, растягиваются на многие месяцы.
Увсех больных диагноз плоскоклеточного рака кожи был подтвержден морфологическим исследованием. При цитологическом исследовании плоскоклеточного рака кожи головы, шеи положительный ответ получен в 76,0%, при раке кожи нижних конечностей — только в 30,0%. Поэтому гистологическое исследование, иногда неоднократное, должно быть обязательным при отрицательных ответах цитологического исследования.
Выбор методов лечения должен быть ориентирован на стадию опухолевого процесса и анатомические особенности локализаций рака кожи.
Из 412 больных раком кожи головы, шеи 236 больным (57,3%) была проведена короткофокусная рентгенотерапия, 158 больным (38,3%) и 18 больным (4,4%) в запущенной стадии дистанционная гамматерапия с паллиативной целью.
Короткофокусная рентгенотерапия у больных с начальными стадиями рака кожи:
1) Т1NОМО — у 197 больных (83,5%), 2) Т2NОМО — у 39 больных (16,5%).
Максимальные размеры опухолей кожи, отнесенных к Т2 не превышали 2,5 см. рецидивы рака кожи после короткофокусной рентгенотерапии отмечены у 8 (3,3%) больных, 6 из них проведено оперативное лечение. Двое больных обратились с рецидивом в неоперабельном состоянии.
Хирургический метод лечения плоскоклеточного рака кожи головы, шеи был использован у 158 больных: у 122 (77,2%) больных иссечение опухоли кожи выполнено без кожной пластики, у 36 (22,8%) — с кожной пластикой. Границы иссечения 2—3 см от краев опухоли. Иссечение без кожной пластики было возможным, так как у 60,0% больных опухоль не превышала 2 см, а у 20,0% — 2,5 см в диаметре. Кроме того, надо учитывать анатомические особенности локализаций опухолей. Кожа щеки у пожилого человека дряблая, морщинистая.
У31 из 36 больных этой локализации радикальной операцией было иссечение. При раке кожи ушной раковины, несмотря на стадию, возможно было только иссечение: частичное у 30 и полное — у 14 больных.
Чаще всего кожная пластика использовалась при раке кожи волосистой части головы: у 14 из 19 больных. Кожа этой области плотными фиброзными перемычками связана с мышечно-апоневротическим слоем. Поэтому кожа этой области мало смещаема и пластика местными тканями чаще невозможна.
172
Клиническое течение плоскоклеточного рака кожи головы, шеи у 25 больных (6,1%) осложнилось лимфогенными метастазами. Риск появления лимфогенных метастазов увеличивается по мере прогрессирования первичной опухоли. У 70 больных с местной распространенностью Т2 лимфогенные метастазы выявлены у 8 (11,4%). Из числа 51 больного с опухолью Т3-4 лимфогенные метастазы отмечены у 17 (33,3%), т. е. у каждого третьего, при Т1 — ни одного больного. Чаще всего, у 19 больных, метастазами поражались задние ушные лимфатические узлы.
К сожалению, увеличение шейных лимфоузлов у больных раком кожи головы, шеи часто сопровождается воспалительным процессом, по поводу которого проводится физиотерапевтическое лечение, разрезы. Поэтому только 10 больным из 25 возможно было комбинированное лечение — предоперационная гамматерапия, лимфаденэктомия.
У одного больного была выполнена операция Ванаха (верхняя шейная лимфаденэктомия), у 9 — операция Крайля, причем у 3 больных в сочетании с картодиэктомией из-за наличия метастазов в околоушные лимфоузлы. Только 3 больных после лимфаденэктомии прожили 5-летний срок.
Рецидивы после иссечения первичных опухолей кожи голвы, шеи возникли у 8 больных (5,1%), 3 больных были повторно оперированы с хорошим исходом. Пятилетняя выживаемость больных плоскоклеточным раком кожи головы, шеи зависит от распространенности опухолевого процесса: при Т1NОМО — 100,0%;
Т2NОМО — 82,9%; Т3-4N0-1МО — 45,1%.
Хирургическому лечению было подвергнуто 212 больных плоскоклеточным раком кожи конечностей: у 88 больных (41,4%) рак кожи верхних конечностей, у 124 больных (58,5%) — рак кожи нижних конечностей.
Обращает на себя внимание, что при раке кожи нижних конечностей ампутации конечностей выполняются значительно чаще, чем при раке кожи верхних конечностей 37,15 и 5,8%. Этот факт объясняется тем, что при раке кожи нижних конечностей запущенные формы опухоли (III ст.) почти в 3 раза выше, чем при раке кожи верхних конечностей — 45,2% и 15,8%.
Плоскоклеточный рак кожи на фоне трофических язв возник у 72 (58,1%) больных, раком кожи нижних конечностей и у 17 (19,3%) больных раком кожи верхних конечностей: соотношение 3:1.
Этим фактом можно объяснить большую запущенность рака кожи нижних конечностей.
Иссечение опухоли кожи без кожной пластики чаще выполняется при раке кожи верхних конечностей, чем при раке кожи нижних конечностей: 40,9% и 25,0%. Объяснение этому факту простое: I стадия при раке кожи верхних конечностей встречается у 37,5% больных, а при раке кожи нижних конечностей — только у 12,1% больных раком кожи нижних конечностей.
Равные процентные соотношения выполненных иссечений с кожной пластикой 32,9% и 33,9% при раке кожи верхних и нижних конечностей соответствуют почти равным процентным соотношениям II стадии опухолевого процесса при вышеупомянутых локализациях рака кожи: 46,7% и 42,7%.
Но даже при большом опухолевом поражении кожи конечностей надо стремиться к выполнению органосохранных операций, учитывая анатомические особенности отдельных областей и характер сопутствующих патологических изменений.
Обычно хирурга смущает поражение раковой опухолью значительной площади кожи голени. Рак кожи голени чаще всего возникает на ее передне-внутренней
173
поверхности, где большеберцовая кость не покрыта мышцами, но даже при этой локализации опухоли кожи истинное прорастание раком кожи костной ткани наблюдается очень редко. Рак кожи голени очень часто возникает на фоне трофических расстройств самого различного происхождения. Возникающее при этих состояниях нарушение венозного оттока вызывает индурацию тканей, что приводит к образованию фиброзной муфты вокруг костей голени на значительном расстоянии. Кроме того, все эти процессы сопровождаются реактивным периоститом в силу вышеуказанных обстоятельств. Поэтому при иссечении больших раковых опухолей, поражающих иногда до 30% поверхности кожи голени, надкостница довольно легко отслаивается в одном блоке с удаляемыми тканями. Исходы пластики свободным кожным лоскутом раны с обнаженной большеберцовой костью у 14 больных были вполне удовлетворительные.
Хирургическое лечение рака кожи конечностей с ориентацией на органосохраняющие операции позволило сократить число ампутаций нижних конечностей почти вдвое, с 47,0% в первом десятилетии наших наблюдений до 25,0% в последующие сроки при стабильном числе больных с III стадией опухолевого процесса.
Рецидивы рака отмечены у 15 (8,0%) больных раком кожи конечностей. У 10 больных рецидивные опухоли были радикально удалены. У 7 больных рецидивы рака явились показанием к ампутации конечности.
У 49 больных (23,1%) возникли лимфогенные метастазы, у 15 больных до операции и 34 — после операции. Ни одного из больных с I стадией опухолевого процесса метастазы не отмечены.
Очень опасной локализацией в плане лимфогенного метастазирования является рак кожи пальцев. У 10 из 18 больных раком кожи пальцев II—III стадий отмечены лимфогенные метастазы в регионарные, подмышечные лимфоузлы.
Причем, у 8 больных раком кожи верхних конечностей появились метастазы в локетвые лимфоузлы. У 5 больных одновременно были поражены и подмышечные лимфатические узлы.
Источником лимфогенных метастазов в паховые лимфатические узлы в равной степени были рак кожи бедра, голени, стопы. Помимо паховых лимфоузлов у 5 больных метастазами были поражены подколенные лимфоузлы. Диагностика метастазов в локетвые и подколенные лимфатические узлы иногда является трудной. Упомянутые лимфатические узлы интимно связаны с суставной сумкой, при инфицировании их возникает флегмоны, по поводу которых производят инцизии, в начальной стадии физиотерапевтические процедуры. У 10 больных из 13 с метастазами в локетвые и подколенные лимфатические узлы были вынуждены прибегнуть к ампутации конечности. Радикальные операции по поводу метастазов в паховые лимфатические узлы должны выполняться в объеме подвздошнопаховой лимфаденэктомии, а при метастазах в подмышечные лимфатические узлы — в объеме подмышечной лимфаденэктомии.
К профилактической лимфаденэктомии должно быть сдержанное отношение, учитывая важную роль интактных лимфатических узлов в иммунологической защите организма.
У 20 больных, которым до операции был установлен клинический диагноз метастатического поражения лимфатических узлов, гистологическое исследование установило лишь гиперплазию лимфоузлов.
174
Как правило, этот факт отмечен у больных, у которых рак кожи возник на фоне трофических язв. В последующем лимфаденэктомии мы выполняли лишь при цитологическом подтверждении метастазов в лимфатические узлы.
Как правило, увеличение лимфатические лимфоузлы без цитологически доказанных метастазов, после удаления первичной опухоли исчезают. Ориентация на накопленный опыт позволила исключить за последние 15 лет удаление гиперплазированных лимфатических узлов.
Из 49 больных раком кожи конечностей, оперированных по поводу лимфогенных метастазов лишь 6 больных прожили 5 и более лет, остальные погибли в пределе 1—2 лет после операции.
Начальный рак (Т1NОМО) не был причиной смерит ни одного больного — пятилетняя выживаемость — 100,0%.
Убольных плоскоклеточным раком кожи конечностей при II и III стадиях пятилетняя выживаемость равна 67,8% и 47,7%.
В группе 39 больных раком кожи туловища наиболее частой локализацией опухоли была грудная клетка — 22, промежность — 7, брюшная стенка — 5, поясничная область — 5.
Нередко раковые опухоли поражали большие площади кожи. Эти опухоли возникали на фоне хронических язв после ожогов.
Уодной больной опухоль поражала кожу грудной клетки и поясничную область
2
на площади 525 см (25 см х 21 см), у другой — переднюю брюшную стенку на
2
площади 750 см (30 см х 25 см).
Все больные были оперированы, за исключением одного больного раком кожи промежности, которому была проведена дистанционная гамматерапия. Рецидив рака возник у 4 больных раком кожи туловища.
Метастазы рака кожи появились в паховых лимфатических узлах у 4 больных и одного больного в подмышечные лимфатически узлы. Всем им была выполнена лимфаденэктамия соответствующего объема.
Пятилетняя выживаемость больных раком кожи туловища — 69,2%.
Из числа больных плоскоклеточным раком кожи выделены 2 группы с редкими клиническими формами рака кожи: 19 больных первично-множественным кожным раком и 5 больных псориазом, у которых в процессе лечения возник рак кожи.
Всех этих больных отличает тяжелый прогноз.
В результате проведенного исследования и анализа литературы можно сделать вывод, что плоскоклеточный рак кожи должен иметь свое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Плоскоклеточный рак кожи поражает кожные покровы всех отделов тела человека, от теменной области до подошвенной области стопы. Плоскоклеточный рак кожи каждой анатомической области имеет свои особенности в клинике, выборе методов диагностики и лечении.
Таким образом, плоскоклеточный рак кожи занимает место в структуре заболеваемости и смертности населения Южного Урала области на уровне рака губы и щитовидной железы. Плоскоклеточный рак кожи каждой анатомической области кожного покрова тела имеет свои особенности в клиническом течении. Клинико-морфологическая диагностика плоскоклеточного рака кожи должна строиться на учете клинических особенностей опухоли кожи различных анатомических областей и предшествующих патологических состояний кожи. Разработаны методологические концепции в лечении плоскоклеточного рака
175
кожи, ориентирующиеся на стадию опухолевого процесса и анатомические особенности различных областей кожного покрова. Отдаленные результаты лечения плоскоклеточного рака кожи зависят, как при любой злокачественной опухоли, от стадии опухолевого процесса. Пятилетняя выживаемость равняется 100,0 % при 1 стадии и 45,0 % при 3 стадии распространенности процесса.
Глава 11.
НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.
(Глава написана совместно с сотрудниками Челябинского областного онкологического диспансера и Федерального ядерного центра – ВНИИТФ: д.ф- м.н профессором Г.Н.Рыковановым, к.ф-м.н Э.П.Магдой, Г.В.Мокичевым, к.м.н. М.В.Васильченко, А.С.Доможировой, З.З.Мунасиповым, Л.Е.Васильченко).
11.а. История и физические предпосылки нейтронной терапии.
В результате многолетних клинических исследований ведущих специалистов радиационной онкологии и медицинской физики установлено, что существует ряд резистентных к фотонному облучению злокачественных новообразований, таких как опухоли слюнных желез, саркомы мягких тканей, рецидивные и метастатические опухоли, некоторые формы опухолей головного мозга, предстательной железы. Контингент больных с тяжелыми радиорезистентными формами злокачественных опухолей достигает 30%, что по Российской Федерации составляет 40-50 тыс. человек в год (Цыб А.Ф., 2000).
Для повышения эффективности лечения этой группы больных требуется применение плотноионизирующего излучения, прежде всего, нейтронов. Использование фотонно-нейтронной терапии улучшает отдаленные результаты лечения больных с радиорезистентными новообразованиями на 25-32%, а в ряде клинических ситуаций, после исчерпанных возможностей конвенциальной лучевой терапии, дает надежду на положительный эффект.
Накопленный на сегодняшний день клинический опыт (более шестидесяти лет) по применению нейтронов убедительно демонстрирует преимущества их использования в клинической практике.
Радиобиологическими предпосылками использования нейтронов различных энергий являются:
малая зависимость действия от фазы клеточного цикла и насыщения клеток тканей кислородом;
низкая вероятность репарации сублетальных повреждений;
небольшой интервал радиочувствительности различных клеточных штаммов;
возможность щажения нормальной костной ткани в зоне облучения. В целом, для нейтронов характерна высокая относительная
биологическая эффективность (ОБЭ) - максимальная ОБЭ отмечена у нейтронов с энергией 0,3-0.4 МэВ. Ингибирование репаративных процессов в тканях после нейтронного облучения приводят к тому, что с уменьшением дозы нейтронов за фракцию ОБЭ возрастает. Ряд исследователей считают необходимым определение ОБЭ для конкретных фракций нейтронов, чтобы
176
не допустить превышения толерантности нормальных тканей. Дополнительные преимущества нейтронной терапии заключаются в том, что репаративные процессы в опухоли при фракционированном нейтронном воздействии имеют меньшую выраженность, чем в коже.
В настоящее время ведется поиск компромиссного варианта между высокой терапевтической эффективностью и приемлемым для каждой конкретной локализации опухоли распределением дозы нейтронов.
История развития нейтронной терапии злокачественных новообразований берет начало через несколько месяцев после открытия Вильгельмом Конрадом Рентгеном Х-лучей (1895 г.), когда началось их использование для лечения опухолей. В ближайшие после открытия годы усилия учёных были направлены на попытки использования ускорителей заряженных частиц для увеличения проникающей способности излучения, велись разработки различных сканеров для более точного определения локализации и диагностики опухолей. Открытие Марии Складовской-Кюри и Пьера Кюри в 1898 г. нескольких природных радиоактивных элементов, главными из которых явились полоний и радий, а затем в 1934 году открытие искусственной радиоактивности Ирен и Фредериком Жолио-Кюри дали качественный скачок к применению ионизирующего излучения в терапии рака. За короткий срок из отдельных экспериментальных работ отдельных энтузиастов рентгентерапия перешла в арсенал практической медицины. Первое применение нейтронов для лечения злокачественных опухолей связано с именем Эрнеста Лоуренса (Беркли, США), который после открытия искусственной радиоактивности по-новому осознал возможность использования неустойчивых ядер в качестве источников излучения в медицине или в качестве меченых атомов в биологии. В 1938 году Э. Лоуренс с помощью брата Джона, врача по профессии, впервые начал применение нейтронов для лечения матери, страдающей онкологическим заболеванием. Первый опыт использования нейтронов, генерируемых полученным на циклотроне пучком протонов, прошел успешно. В это же время Энрико Ферми (Италия) занимался вопросами изучения потенциальных возможностей пучка ускоренных частиц для лечения злокачественных опухолей.
Первый циклотрон, предназначенный для клинического использования был введен в эксплуатацию в 1966 году в Хаммерсмитском госпитале в Лондоне. В настоящее время этот центр занимает одно из ведущих мест нейтронной терапии злокачественных опухолей отдельных локализаций. В Хаммерсмитском госпитале получены убедительные результаты преимущества нейтронной терапии по сравнению с фотонным облучением опухолей головы и шеи, глиобластом, опухолей слюнных желез, сарком мягких тканей.
Позднее центры нейтронной терапии появились в Западном Госпитале общего типа в Эдинбурге (Великобритания), университетской клинике в Эссене, Гамбурге и Гейдельберге (ФРГ), а также в университетской клинике Католического университета в Лувене (Бельгия). В настоящее время использование нейтронной терапии в Европе координируется Европейской организацией по исследованиям терапии рака (EORTC). Результаты клинического использования в различных центрах тщательно анализируются и сравниваются Европейской группой клинической дозиметрии нейтронов. Дозиметрия осуществляется по единому Европейскому протоколу.
177
Полученные клинические результаты использования нейтронов значительно варьировали в зависимости от программы лучевой терапии - от 90%-100% после радикального облучения до 25% после паллиативного. Преимущества облучения нейтронами опухолей головного мозга в Европейских центрах оказались весьма спорными. Не дало хороших результатов и применение нейтронов при карциноме бронхов в университетской клинике в Гейдельберге. Вместе с тем выяснилось несомненное преимущество при облучении опухолей слюнных желез (полная регрессия опухолей до 93-94%), сарком мягких тканей.
Одним из основных направлений дальнейших исследований является изучение относительной биологической эффективности (ОБЭ) при различных схемах фракционирования, влияние нейтронного воздействия на ткани с различной способностью к регенерации. Разрабатываются методы повышения эффективности нейтронной терапии в области радиомодификации с использованием гипертермии, различных радиосенсибилизаторов, изучаются вопросы механизмов репарации гетерогенных клеточных популяций in vitro и in vivo.
В лаборатории Патерсона и Хольтрадиевом институте в Манчестере изучаются цитогенетические изменения после нейтронного облучения тканей щитовидной железы, мочевого пузыря. Основные направления работ Лаборатории Грея Центра Радиобиологического Профиля в Великобритании касаются изучения ОБЭ для ранних и поздних повреждений легких, толстой кишки, кожи в зависимости от режима облучения (однократное, фракционированное), а также влияние последовательного облучения рентгеновским излучением и быстрыми нейтронами на клетки in vitro.
Результаты отдаленного воздействия после однократного и фракционированного нейтронного облучения, поздние изменения в центральной нервной системе, вопросы изучения связи радиационных эффектов с процессами регенерации в головном и спинном мозге проанализированы в радиологическом институте в Рейсвейке (Нидерланды).
Большое внимание уделяется вопросам радиобиологии в Лувене (Бельгия), где изучаются проблемы относительной биологической эффективности и коэффициента кислородного усиления (ККУ) в зависимости от воздействия пучков различной энергии.
В США со времени начала использования нейтронной терапии (1972 г.) имеется опыт лечения более чем 3 тыс. онкологических больных. Рандомизированные клинические испытания осуществлялись под эгидой группы лучевой терапии рака, сравнивались результаты облучения фотонами и нейтронами в различных центрах США: при опухолях головы и шеи, глиобластоме, опухоли мочевого пузыря. Эффективность нейтронной терапии оценивалась как по критериям непосредственной резорбции опухоли, так и по выживаемости, частоте осложнений и не имела преимуществ перед фотонным облучением.
На современном этапе в национальных лабораториях США в Брукхвейне, Ок-Ридже, Аргоне особое внимание уделяется действию нейтронов на биологические объекты, отдаленным последствиям нейтронного облучения, влиянию низких доз на опухолевую клеточную трансформацию, вопросам канцерогенеза после локального облучения при разных режимах фракционирования.
178
Клинические исследования американских ученых направлены и на изучение воздействия нейтронного облучения на гемопоэтические ткани, анализ влияния трансплантации костного мозга на восстановление гемопоэза при воздействии нейтронов деления (Радиологический исследовательский институт вооруженных сил США Бетезда, Мериленд). Радиобиологические исследования проводятся и в Онкологическом институте и Госпитале М.Д. Андерсона на тему сравнения отдаленных последствий нейтронного облучения энергией 50 МэВ и фотонного Со-60 крупных животных (свиней, обезьян) для ранних и поздних реакций различных тканей (кожа, слизистые оболочки полости рта, почек, спинного мозга).
Вопросы клинической дозиметрии нейтронов, обобщение клинического опыта проводятся в Национальной Лаборатории Ускорителей (Фермилаб, Батавия, Иллинойс), изучаются различные аспекты радиомодификации, в частности с использованием радиопротектора WR-2721 (Медицинская школа университета Сиэтла, Вашингтон). Большой интерес вызывает изучение вопроса более высокой ОБЭ для отдаленных последствий нейтронного облучения по сравнению с ранними эффектами, различной регенерацией тканей в зависимости от фракционирования дозы (Калифорнийский университет ЛосАнжелеса). Целый ряд крупных университетов занимаются изучением воздействия нейтронов при их клиническом использовании (университет Дьюка, Дурхам, Северная Каролина; Пенсильванский университет, Филадельфия; Колумбийский университет, Нью-Йорк).
В отличие от результатов, полученных в центрах нейтронной терапии Европы и США, данные японских исследований демонстрируют неоспоримые преимущества нейтронной терапии при лечении опухолей отдельных локализаций. Клиническое использование нейтронов в Японии проводится с 1975 года в Национальном институте радиобиологии (Чиба), институте медицинских наук (Токио), обобщен опыт лечения более 1,5 тыс. пациентов, показаны преимущества комбинированного лечения (в сочетании с хирургическим вмешательством).
Получены обнадеживающие результаты при лечении опухолей головы и шеи, прямой кишки, легких, шейки матки, при остеосаркомах. В исследовании японских клиницистов убедительно показано преимущество использования нейтронов по сравнению с фотонами при лечении опухолей предстательной железы, сарком мягких тканей. При лечении же опухолей слюнных желез нейтронная терапия является методом выбора. Что касается опухолей мозга, поджелудочной железы, мочевого пузыря, в японских центрах нейтронной терапии получены отрицательные результаты.
На сегодняшний день использование нейтронной терапии получило поддержку в 25 специализированных центрах мира, из них три находятся в России ( г.Обнинск, г.Томск, г. Снежинск). Таким образом, Уральский центр нейтронной терапии представляет собой реально работающее клиническое объединение, соответствующий современным требованиям к центрам такого рода, оснащённый уникальным оборудованием и действующим на конверсионной основе. Особенно необходимо отметить, что это первый в России центр нейтронной терапии открытый в практическом лечебном учреждении.
11.б. История создания и методические аспекты нейтронной терапии в Уральском Центре нейтронной терапии.
179