3 курс / Патологическая анатомия / Патан опухоли и гемоглабинозы
.pdf3.Невосприимчивость к тормозным сигналам.
4.Нарушение апоптоза. Позволяет клеткам с мутациями сохраняться, т.к. они перестают умирать. Это иной путь развития опухоли. Первый – это деление клеток, второй – прекращение апоптоза. Во многих клеточных мутациях клетки должны погибать рано или поздно (старые ненужные лимфоциты). У апоптоза есть 2 пути активации: внешний (через рецепторы смерти) и внутренний (через митохондрии). Белок BCL2 блокирует апоптоз. В некоторых ситуациях в норме он тоже вырабатывается, но есть мутации, которые позволяют клетке продуцировать огромное количество BCL2. Эта мутация не необычная, закономерная. В B- лимфоцитах должны синтезироваться Ig (отвечают за гуморальный иммунитет). Для того, чтобы Ig были разные, происходит перетасовка разных участков генов. То есть в B-лимфоцитах происходят физиологические мутации – транслокация, как часть синтеза Ig. Часть попадает в ген BCL2, он переносится в другой участок хромосомы и вместо Ig клетка начинает вырабатывать много BCL2. И клетка, накапливающее большое количество BCL2 не умирает. Нарушается баланс между пролиферацией и смертью. По всем лимфоузлам будут разрастаться лишние B-лимфоциты. При этом нарушается работа иммунной системы, лишние лимфоциты начинают мешать, они нарушают взаимодействие клеток и снижают иммунитет (чаще возникают инфекции). Лимфома – клон из неправильно работающих лимфоцитов, которые перестали умирать. Лечение: т.к. эти клетки делятся с нормальной скоростью, химиотерапия неэффективна. Опухоль будет расти медленно (живут 14 лет без лечения и 15 лет с лечением). Лечение не позволяет избавиться от опухоли, т.к. это нормальные лимфоциты, которые просто перестали умирать (подчиняться иммунной системе). Увеличенные лимфоузлы могут давить на бронхи, из-за чего будет тяжело дышать, могут быть аутоиммунные болезни. Можно пить гормоны (преднизолон) и подавлять лимфоциты – это иммуносупрессивная терапия. Так же есть препараты, которые могут уничтожать B-клетки и нормальные, и опухолевые, но полностью опухоль неизлечима. Такие опухоли вялые, индолентные, как хронические иммунные заболевания. Лимфома Ходжкина – излечима, 85% – без рецидивов. Лечение направлено скорее не на излечение, а на улучшение качества жизни.
5.Нарушение репарации ДНК (генетическая нестабильность). Мутаторный фенотип.
Клетка склонна к накоплению новых мутаций и повышению агрессивности опухоли. Такая опухоль будет неплохо отвечать на лучевую терапию и некоторые виды химиотерапии.
6. Потенциальная бесконечность роста (преодоление лимита Хайфлика). Когда клетка делится – хромосомы расходятся. При каждом расхождении хромосом на концах хромосом укорачиваются теломеры, они расходуются на каждое деление. Теломер отведено человеку примерно на 60-70 делений. После исчерпания теломер происходит апоптоз или клетке запрещаются делиться. С возрастом темпы обновления клеток снижается, поскольку старым клеткам делиться запрещается. Но
из-за мутированных клеток (Rb) апоптоз не срабатывает, поэтому клетка может делиться без теломер. Когда хромосомы расходятся без теломер, они нормально не разделяются, а рвутся на неравные части. Большая часть таких клеток погибает – митотическая катастрофа (катастрофические митозы без теломер). Это ведет к анеуплоидии (разному количеству хромосом) и добавляется мутация, в т.ч. мутация, повышающая агрессивность и живучесть опухоли. Микроскопия: если в опухоли нарушено деление, то мы видим клетки с огромными и причудливыми ядрами, лишними хромосомами и полиморфизмом. Полиморфизм – признак высокозлокачественной опухоли. Это отражение анеуплоидии, может быть не 46 хромосом, а, например, 47. Потеряться могут именно гены-супрессоры тормозных механизмов, а добавляться хромосомы, где ускоряющие механизмы. Клетка становится уродливой в плане генетики. Чем уродливее геном, тем больше он теряет свои исходные свойства, теряется дифференцировка, тем менее контролируемым становится рост. А если вставить в клетки теломеразу, то это приведет к развитию опухоли.
7. Способность к инвазии и метастазированию (агрессивность). Не врожденное свойство, некоторые опухоли постепенно приобретают эту характеристику. Инвазия – это преодоление барьера (коллагенового, клеточного). Это напоминает поведение лейкоцитов, поскольку они способны преодолевать барьер. Например, некоторые опухолевые клетки учатся выделять ферменты, такие как коллагеназа. ММП (матриксная металлопротеиназа) – молекула, разрушающая каркас, позволяет клеткам активно выделяться. Метастазирование – тоже неврожденное свойство. Вопервых, они должны дорасти до сосуда, врасти в него, потом отцепиться, проплыть (эмболия опухоли), затем перенестись в другую часть организма и прорасти снова. То есть без инвазии метастаз практически быть не может, но есть исключения.
Кроме степеней злокачественности, есть и другие характеристики опухоли. В том числе и стадии. Степень злокачественности – это максимальная скорость (медленно растущая злокачественная опухоль и быстро растущая злокачественная опухоль). А стадия – это сколько опухоль прошла. Стадия оценивается по TNM (tumor – размер опухоли в см и глубина прорастания, node – лимфоузел, metastases – метастазы). T X, 0,1,2,3; N X, 0,1,2,3; M X 0, где х – неизвестно наличие, 0 – отсутствие, 1-3 присутствие. При наличии метастаз, но даже при небольшом размере опухоли (1,5 см), общая стадия рака становится 4.
8. Уход от иммунной системы. Вообще опухоль должна вызывать иммунный ответ. Поскольку в ней происходит мутация, а мутация – это измененные гены, измененные белки и иммунная система ложна воспринимать их, как чужеродные белки. Чем более мутированная опухоль, тем более она становится иммуногенной. Большая иммуногенность наблюдается в опухолях с генетической нестабильностью. А в опухолях низкой степени злокачественности мутаций может быть мало и иммуногенность будет меньше. Каким образом опухоль обороняется от иммунной
системы? Во-первых, это клональная эволюция опухоли – появляются новые субклоны, и те клетки, которые убивались иммунной системой, исчезли, а дальше в игре остаются клетки, которые смогли каким-то образом избежать иммунный ответ. И они продолжают существовать и давать «потомство». Например, опухолевые клетки начинают вырабатывать меньше мутантных антигенов. Вследствие чего иммуногенность понижается. Во-вторых, клетки могут покрываться антигенным слоем гликокаликса и кроме того, чтобы измененный антиген был распознан, он должен быть выставлен вместе с молекулами MHC 1ого класса. В некоторых опухолях есть мутации МНС, где МНС не работает, не выставляется мембрана. Есть только специфичные NK клетки, которых мало, чтобы бороться. Кроме того, некоторые опухоли могут активно обороняться от иммунной системы. Например, некоторые опухолевые клетки умеют вырабатывать молекулы FAS, и эту молекулу FAS давать лимфоциту. Почему это происходит? Потому что опухолевая клетка может приказать лимфоциту самоуничтожиться. Некоторые опухоли могут выделять молекулы супрессоры, подавляющие иммунный ответ, в том числе есть такая молекула иммунной толерантности, которая говорит лимфоциту, что «я своя, не атаковать». Они защищают наш организм от аутоиммунных реакций. Опухоль учиться выделять такие молекулы в большом количестве. То есть, когда приходит лимфоцит атаковать эту клетку, эта опухолевая клетка выделяет молекулу BCL1, которая блокирует дальнейшее действие лимфоцита. И лимфоцит начинает ее игнорировать. Значение: есть препараты, которые блокируют либо лиганд, либо рецептор на лимфоците. И лимфоцит без такого действия начинает бросаться на опухолевые клетки с полной скоростью. Очень важный пример такой терапии – меланома – это опухоль с большим количеством мутаций. Она высоко иммуногенна. И патологоанатомы в случае меланомы видят большое количество лимфоцитов, атакующих опухоль. Но почему-то в итоге лимфоциты медленно убивают клетки. Это связано с тем, что, меланома выделяет или Fas и PD-L1, которые не дают лимфоцитам атаковать. Меланому раньше называли королевой опухолей, т.к. она быстро дает метастазы, плохо поддается химиотерапии и с ней жили около 5 лет. Сейчас применяют иммунотерапию. Лечение: если есть иммунная атака лимфоцитов на опухоль и чем она больше, тем выше эффект от иммунотерапии. Если нет молекул PD-L1, то иммунотерапия бесполезна. Если опухоль низкой степени злокачественности, то иммунная система её игнорирует, и иммунотерапия не поможет.
9. Опухоль способствует поддержание ангиогенеза. Без сосудов опухоль не растет.
Терапия заключается в том, чтобы затормозить процесс роста опухоли насколько это возможно (если безвыходная ситуация).
Генетические аномалии.
Группы клеток, которые мутировали:
1) гены, регулирующие рост клетки-протоонкогены, мутантная версия-онкогены
2)гены-супрессоры (тормозные), отвечают за блокировку деления дефектных клеток
(Rb, p16, p21)
3)система, отвечающая за апоптоз
4)гены, которые отвечают за репарацию ДНК
Это ключевые мишени мутаций.
Роды мутаций:
•усиливающие функции
•потеря/ослабление функций
•нейтральные мутации
Если мутация усиливает функцию, то терапевтическими методами проще бороться, а вот если мутация ведет к потере функции (например апоптоза), то починить пока невозможно без генетических методик.
Доброкачественные опухоли
•папилломы – опухоль плоского эпителия
•полипы – железистая опухоль на слизистых оболочках
•аденомы – опухоль железистого эпителия
Злокачественные эпителиальные опухоли
•саркома
•лейкоз
•лимфома
•тератома
Доброкачественные опухоли чаще больше злокачественных. Так как цель – удалить злокачественную опухоль еще маленькой. Если бы злокачественная опухоль была большой, то скорее всего были бы метастазы и пациент бы умер.
Доброкачественная опухоль в ряде случаев может стать злокачественной.
Теория развития опухолей:
•физико-химическая теория. Сводит причину возникновения опухоли к действию различных физических и химических веществ.
Известна большая группа опухолей, относящихся к профессиональному раку: рак легкого в результате заполнения их пылью; рак кожи рук у рентгенологов, у людей, работающих на парафиновых производствах; Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения опухолей. Особое внимание привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее активны полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены
могут иметь эндогенное происхождение - метаболиты триптофана и тирозина. Химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, транслокации), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Посредством своих продуктов - онкобелков - они трансформируют клетку в опухолевую К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез.
Дисбаланс тропных гормонов может быть пусковым механизмом канцерогенеза. Особенно велико участие эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.
•вирусно-генетическая теория (онковирусы). Сущность вирусно-генетической теории заключается в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превращается в опухолевую. Среди экзогенных ДНК- и РНК-содержащих вирусов в этиологии опухолей человека имеют значение вирус Т-клеточного лейкоза человека, вирус папилломы человека, герпесподобный вирус Эпштейна-Барр (ВПГ 4 типа) -лимфомы Беркитта, ВПГ 8 типа-саркома Капоши, вирус гепатита В (рак печени), вирус гепатита С. Согласно вирусно-генетической теории, канцерогенез распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза - поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые клетки. Согласно современным представлениям канцерогенез может быть связан и с бактериями. Так, бактерия Helicobacter pylori, обитающая в желудке, признана этиологическим фактором лимфом желудка.
•Дизонтогенетическую теорию, согласно которой по наследству переданные мутации, ведущие к опухолям.
Полиэтиологическая теория подчеркивает роль разнообразных факторов (химических, физических, дисгормональных факторов, вирусов, пара-зитов) в возникновении опухолей. Комплекс этих факторов ведет к появ-лению клонов опухолевых клеток. Полиэтиологическая теория объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.
Утрубочистов – рак мошонки, они лазают по трубе и поэтому идет воздействие смол, сажи (в ней содержатся полициклические углеводороды), канцерогены.
Если налегать на копченые, жареные продукты – может быть рак кишки.
Если у человек есть нейрофиброматоз, то очень часто возникает опухоль мозга.
Мутации вызывает не только радиация, физико-химические факторы, вирусы, часть мутаций возникает сама по себе (50% мутаций). Так как мы теплокровные, быстрый обмен веществ, много расходуется О2 и образуются свободные радикалы, плюс, это спонтанные ошибки копирования генома. Эти ошибки связаны с возрастом.
Атипизм – совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани.
Морфологический
Метаболический
Функциональный
Антигенный
1. Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный
Тканевой атипизм
•характерен для зрелых, доброкачественных опухолей
•характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур
Клеточный атипизм
•характерен только для злокачественных опухолей
•полиморфизм или мономорфизм клеток, ядер и ядрышек, гиперхромия ядер, полиплоидия, изменение ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появление множества митозов,
•клетки отличаются разнообразием размеров, формы и плотности ядер (ядра крупные гиперхромные, содержат несколько ядрышек)
•атипизм ультраструктур (аномальные митохондрии, увеличение числа рибосом и др.) Также выявляют специфическую дифференцировку. При высокой степени
дифференцировки в опухоли находят несколько дифференцированных типов опухолевых клеток (например, в раковой опухоли легкого пневмоциты I и 11 типа, реснитчатые или слизистые клетки). При умеренной степени дифференцировки обнаруживают один из типов опухолевых клеток или клетки-гибриды (например, в раковой опухоли легкого только пневмоциты или только слизистые клетки). При низкой степени дифференцировки в опухоли находят единичные ультраструктурные признаки дифференцировки, причем в немногих клетках.
2. Метаболический атипизм (атипизм обмена веществ)
Биохимический атипизм:
Эффект Варбурга: в опухолевых клетках основной путь синтеза АТФ – анаэробный гликолиз. Даже в условиях нормального количества О2.
Значение – повышается выживаемость опухолевых клеток:
• Адаптация к низкому содержанию О2
•Инактивация митохондриальных генов, участвующих в запуске апоптоза
•Уменьшается доступность глюкозы для лимфоцитов, что подавляет их функции
Гистохимический атипизм:
Вещества, продуцируемые опухолевыми клетками:
1)Указывают на существование опухоли в организме (маркеры опухоли):
•в клетках рака предстательной железы обнаружена высокая активность кислой фосфатазы, эстеразы и неспецифической Х-экзонуклеазы - ферментов, свойственных эпителию этого органа в норме.
•В гепатоцеллюлярном раке выявляют аминопептидазу;
•в опухолях из экзокринной части поджелудочной железы сохранена высокая активность эстеразы
2)Обуславливают клинические проявления, не связанные с прямым влиянием опухоли на ткани (паранеопластические синдромы)
рак почки → гиперпродукция эритропоэтина → повышение в крови эритроцитов (эритроцитоз)
3. Функциональный атипизм
1)Снижение функции клеток (например, угнетение секреции желудочного сока при раке желудка)
2)Усиление функций, но вредных для организма по последствиям (например, при инсулиноме – возникает гиперпродукция инсулина → гипогликемическое состояние и даже гипогликемическая кома)
3)Изменение функции
•раковые клетки молочной железы могут синтезировать гормон кальцитонин
•опухолевые клетки легких – гормоны гипофиза – АКТГ или АДГ → паранеопластический синдром (эктопический эндокринный синдром)
4. Антигенный атипизм
1) Вирус-специфические антигены – антигены вирусов, вызывающих злокачественную трансформацию клеток:
•HBV антиген – вируса гепатита В
•HCV антиген – вируса гепатита С
•EBV1 антиген – вируса Эпштейна-Барр
2) Специфические опухолевые антигены – синтезируются преимущественно в опухолевой ткани:
• HER2/neu (рецептор фактора роста эпидермиса 2 типа) → карцинома молочной железы
• VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) → карцинома толстой кишки
3) Эмбриональные антигены - антигены опухоли, специфичные для эмбриональных стадий развития организма и отсутствующие в постнатальном периоде:
-Q-фетопротеин обнаруживают часто в клетках печеночно-клеточного рака и эмбрионального рака яичка;
-а,-фетопротеин выявляют у детей при нейробластоме и злокачествен-ной лимфоме;
-карциноэмбриональный антиген определяют при раке кишечника или поджелудочной железы.
4) Гетероорганные антигены - органоспецифические, не соответствующие органу, в котором развивается опухоль (например, появление специфического почечного антигена в карциноме печени или, напротив, печеночного антигена - в карциноме почек).
Паранеобластический синдром.
Это клинико-лабораторные проявления злокачественной опухоли, обусловленные не её локальным или метастатическим ростом,
ПНС встречаются в 10% случаев злокачественных
новообразований
•ПНС могут быть первой манифестацией опухоли
• ПНС могут симулировать метастазы опухоли
•Наиболее частые проявления ПНС:
Гиперкальциемия
наиболее часто встречается при бронхогенной карциноме
Опухолевые клетки
↓
аналог парат-гормона (паратгормоноподобный протеин)
↓
увеличение в крови кальция
за счет резорбции костной ткани
↓
У больного ухудшается память,
появляется заторможенность, сонливость,
депрессивные состояния, слабость боль в мышцах, синдром беспокойных ног по ночам,
снижение аппетита, запоры, тошнота, рвотный рефлекс и отрыжка
Эктопическая гормональная активность
Продукция гормона опухолевыми клетками, которые образовались из ткани, не являющейся гормонально активной
Наиболее часто:
Продукция АКТГ (мелкоклеточная карцинома легкого)
↓
увеличение в крови глюкокортикостероидов
↓
Гиперкортицизм (синдром Кушинга)
↓
ожирение, повышение А/Д, мышечная слабость,
повышенная тревожность, депрессии, панические атаки и бессонница вторичный гипогонадизм (нарушение менструального цикла, снижение либидо)
Рост опухоли
В зависимости от степени дифференцировки:
1.Экспансивный (отодвигая окружающие ткани)
2.Инвазивный (врастая в окружающие ткани – деструирующий)
3.Аппозиционный (за счёт неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые)
По отношению к просвету полого органа:
1.Эндофитный (инвазивный рост в глубь стенки органа)
2.Экзофитный (экспансивный рост в полости органа)
В зависимости от количества очагов возникновения:
1.Уницентрический (один очаг)
2.Мультицентрический (множественные очаги)
Виды метастазов.
Метастазы могут быть гематогенными, лимфогенными, имплантационны-ми,
периневральными и смешанными. Для одних злокачественных опухолей (саркомы) характерны гематогенные метастазы, для других (рака) - лимфогенные. Имплантационные (контактные) метастазы - распространение клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли. Периневральное метастазирование характерно для опухолей периферической нервной системы, при этом злокачественная опухоль распространяется по оболочкам нервов.
В метастазах нередки вторичные изменения - некроз, кровоизлияние. Метастатические узлы, как правило, растут быстрее и нередко крупнее основного узла опухоли.
Рецидив опухоли - появление ее на прежнем месте после удаления или лучевой терапии. Опухоль развивается из отдельных опухолевых клеток, оставшихся в области опухолевого поля. Рецидивы опухоли возникают и из ближайших лимфогенных метастазов, которые не были удалены во время операции.
Процесс метастазирования следующий: опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, уносятся током крови и лимфы от основного узла, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических узлах и там размножаются. Для выбора опухолевыми клетками органа при метастазировании они используют рецепторную систему, которой при циркуляции распознают органоспецифическую аффинность кровеносного или лимфатического русла.
Эпителиальные злокачественные опухоли (карциномы):
1.Плоскоклеточный рак: ороговевающий и неороговевающий
2.Аденокарцинома-железистый рак (слизистый рак, папиллярный рак, трабекулярный рак, скир-рак с уплотнением органа)
3.Нейроэндокринный рак (нейроэндокринные клетки распространены по всему организму – это паракринные клетки, оказывающие гормоноподобные эффекты)
4.Метапластический рак, агрессивный рак (клетки не похожи на соседние ткани, может вести себя как остеосаркома, это связано с гипометилированием молекулы ДНК и включением генов, которые в нормальной клетке отсутствуют). При гипометилировании ДНК клетки приобретают характерные черты, которые для нее не характерны, например, эпителиальная опухоль может приобретать черты мезенхимальной опухоли, и наоборот, мезенхимальная опухоль приобретает черты