3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

170	Глава 5.
Тромбоциты

Клинические признаки продуктивной тромбоцитопении:

1.Тромбоциты нормального размера, значительные кровотечения; ВК равно или превышает расчетное (рис. 5-2).

2.Лейкоэритробластоз в мазке периферической крови (наличие слезоподобных ядросодержащих эритроцитов, ранних предшественников лейкоцитов) свидетельствует о миелофтизе.

3.Циркулирующие бласты подтверждают наличие острого лейкоза.

4.Другие цитопении с умеренным эритроцитарным макроцитозом (или без него) являются признаком дисфункции стволовых клеток (например, апластическая анемия, миелодиспластический синдром или амегакариоцитарная тромбоцитопения).

5.Гиперсегментация нейтрофилов с выраженным эритроцитарным макроци тозом характерны для дефицита витамина В^ или фолиевой кислоты.

Исследование костного мозга. Поскольку полученные клинические данные и результаты анализа периферической крови могут оказаться характерными и для тромбоцитопении потребления, и для продуктивной тромбоцитопении, для четкого дифференцирования этих состояний необходимо провести исследование костного мозга. Наличие нормального или повышенного числа мегакариоцитов в костном мозге является надежным показателем того, что тромбоцитопения по крайней мере частично обусловлена повышенным потреблением клеток. Единственное важное исключение из этого правила наблюдается при дефиците витамина Bi2 и дефиците фолата, прикоторыхмегакариоцитопоэзнеэффективен игибельинтрамедуллярно-го мегакариоцита в костном мозге может произойти до освобождения тромбоцитов. В этом случае одновременно развиваются выраженная костномозговая мегакарио цитарная гиперплазия и продуктивная тромбоцитопения. Однако диагноз обычно поставить несложно, поскольку имеются мегалобластные изменения в других клеточных линиях дифференцировки. В некоторых случаях повышенной потребности в тромбоцитах мегакариоциты костного мозга могут формировать большую популяцию менее зрелых форм из-за быстрого отделения тромбоцитов от полностью зрелых мегакариоцитов и апоптоза последних. Такой сдвиг к незрелости часто неверно расценивают как остановку созревания, которую ошибочно интерпретируют как показатель нарушения продукции тромбоцитов. При продуктивной тромбоцитопении обычно значительно уменьшено количество нормальных мегакариоцитов (или они вообще отсутствуют). Диспластические мегакариоциты можно наблюдать при дисфункции стволовых клеток (например, миелодисплазии, остром лейкозе, апластической анемии). При этом диагностически значимые морфологические аномалии обычно выявляются и в других клетках ростков кроветворения.

Продуктивная тромбоцитопения

Химиотерапия и лучевая терапия. Химиотерапия и лучевая терапия вызывают поражение делящихся и созревающих клеток, оказывая влияние на репликацию ДНК и трансляцию соответственно. Так как при остановке продукции тромбоцитов их содержание в периферической крови линейно сокращается, то самый низ кий уровень тромбоцитов обычно наблюдается через 7-10 дней после мощного химиотерапевтического воздействия. Что касается лучевой терапии, проводимой почти всегда в возрастающей дозе в течение нескольких недель, время максимального снижения уровня тромбоцитов менее предсказуемо. Дозы химиотерапии,

Тромбоцитопении

171

как правило, ограничены уровнем нейтропении, а не тромбоцитопении. Исключением являются карбоплатин, оказывающий диспропорциональный эффект на тромбоциты; нитрозомочевины, способные вызывать тромбоцитопению через 3-6 недель после окончания приема (даже после восстановления уровня лейкоцитов); бусульфан, который в больших дозах приводит к значительной тромбоцитопении, продолжающейся втечение нескольких недель или месяцев.

Миелофтиз. Инфильтрация костного мозга злокачественными клетками, фиброз или гранулема костного мозга могут снизить образование тромбоцитов за счет вытеснения мегакариоцитов из их обычной гемопоэтической ниши. Этот процесс, известный как миелофтиз (опустошение костного мозга), как правило, ассоциируется с лейкоэритробластными изменениями в периферической крови (см. выше), а также со спленомегалией. Помимо тромбоцитопении, при миелофтизе имеются идругиеаномалии — анемия, сочетающаяся слейкопенией илилейкоцитозом. К солидным опухолям, вызывающим миелофтиз, относятся прежде всего рак легкого, предстательной илимолочной, грудной желез, желудка, толстой кишки.

Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки обладают способностью реплицироваться и дифференцировать (созревать). Оба процесса необходимы для непрерывного образования зрелых клеток крови, поступающих в циркуляторное русло. Нарушение одного из этих процессов может привести к недостаточной продукции клеток крови и вызвать, в частности, тромбоцитопению. Однако изолированная тромбоцитопения, обусловленная дисфункцией стволовых клеток, — редкое явление, которое клинически проявляется как амегакариоцитарная тромбоцитопения. Чаще тромбоцитопения возникает только как один из гематологических симптомов при патологии гемопоэтических стволовых клеток, что обусловлено их полипотентностью (глава 7). Патологию гемопоэтических стволовых клеток можно классифицировать на основании механизма их дисфункции (табл. 5-5). Полная неспособность к репликации этих клеток приводит к апластической анемии; репликация без созревания ведет к острому миелоидному лейкозу, а репликация с нарушениями созревания является причиной появления одного из миелодиспластических синдромов. Амегакариоцитарная тромбоцитопения, по-видимому, связана с миелодиспластичес-кими синдромами, поскольку при ней часто наблюдается эритроцитарный макро-цитоз (симптом, в данном случае не связанный с мегалобластной анемией, а обусловленный миелодисплазией), как правило, без эволюции в миелоидный лейкоз. Другие нарушения функции стволовых клеток, приводящие к тромбоцитопении, включают пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), циклическую тромбоцитопению и врожденную мегакариоцитарную гипоплазию(тромбо-

ТАБЛИЦА 5-5. Классификация гематологических заболеваний по механизму дисфункции стволовых клеток

	Функция стволовых клеток		Нарушения
	Пролиферация	Дифференциация
	Отсутствует	Отсутствует	Апластическая анемия Острый
	Нормальная		миелоидный лейкоз
	Нормальная	Нарушена	Миелодиспластические синдромы
	Повышена	Нормальная	Миелопролиферативное заболевание

172	Глава 5.
Тромбоцита

цитопения и синдром отсутствия лучевой кости). Кроме того, изредка развиваются врожденные тромбоцитопении, которые ассоциируются с рядом негематологических дефектов (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Альпорта). Геморрагический диатез в сочетании с тромбоцитопенией, вызванной дисфункцией стволовых клеток, может ухудшаться или за счет качественного функционального дефекта тромбоцитов вследствие нарушения созревания мегакариоцитов, или за счет одновременного ДВС, что особенно характерно для промиелоцитарного варианта острого миелогенного лейкоза. ПНГ, напротив, ассоциируется с повышенной свертываемостью крови и непровоцированными артериальными и венозными тромбозами,

Тромбоцитопения, связанная с инфекцией. Хотя большинство вирусных инфек-

ций вызывает тромбоцитопению посредством механизма потребления (см. далее), некоторые вирусы обладают прямым цитотоксическим действием на костный мозг и мегакариоциты, что приводит к развитию продуктивной тромбоцитопении. В настоящее время полагают, что связанная с ВИЧ тромбоцитопения является продуктивной, по крайней мере частично (глава 10). Об этом свидетельствуют следующие факты: обнаружено, что ВИЧ непосредственно инфицирует мегакариоциты; при исследовании костного мозга ВИЧ-инфицированных людей часто можно наблюдать диспластическое созревание мегакариоцитов; результаты нетических исследований продемонстрировали пониженное образование тромбоцитов у таких пациентов. Парвовирус В19, хоть и имеет сродство к развивающимся эритроидным клеткам, в редких случаях приводит к общей супрессии костного мозга и панцитопении. Аналогичным образом инфицирование вирусами гепати та С и Эпштейна-Барр вызывает продуктивную тромбоцитопению с вирусинду-цированной апластической анемией.

Мегалобластная анемия. Как обсуждалось выше, дефицит витамина В12 или фо-лиевой кислоты при неэффективном гемопоэзе и изолированном неэффективном мегакариоцитопоэзе может привести к тяжелой тромбоцитопении. На практике в клинической картине редко доминирует тромбоцитопеническое кровотечем Диагноз обычно ставят на основании данных исследования периферической крови и костного мозга. В последнем, как правило, обнаруживаются увеличенные ги-персегментированные мегакариоциты. Соответствующее питание обычно купи-рует тромбоцитопению в течение 1-2 недель.

Избирательная супрессия мегакариоцитопоэза, вызванная приемом лекарственных препаратов и употреблением алкоголя. Хотя на мегакариоциты отри цательно влияет любой препарат, поражающий полипотентные гемопоэтичес стволовые клетки, некоторые вещества оказывают избирательное действие на р; вивающиеся мегакариоциты, прежде всего — этиловый спирт. Хроническое потр! ление алкоголя часто ассоциируется со слабой или умеренной тромбоцитопент многофакторной по своей этиологии. По всей вероятности, ее возникновению cm собствуют возможный гиперспленизм, пониженное образование тромбопоэти: в пораженной печени и непосредственное токсическое действие алкоголя тромбоциты и мегакариоциты. Значительное потребление алкоголя может conpi вождаться умеренно выраженной тромбоцитопенией и сниженным количества костномозговых мегакариоцитов, что указывает на супрессию мегакариоцитопо: за. В одном из исследований обнаружено, что спирт избирательно воздейству! на развивающиеся мегакариоциты, прекращая их развитие в постмитотичесш

Переливание тромбоцитарной массы		173

ио предэндомитотической стадии (т. е. когда клетки после первого эндомитоза имеют гликопротеины тромбоцитарной оболочки, а специфические тромбоцитар-ные органеллы отсутствуют). Прекращение потребления алкоголя приводит к восстановлению количества тромбоцитов в пределах 1-2 недель, что часто сопровождается временным тромбоцитозом.

Тиазидные диуретики и эстрогены также оказывают у некоторых больных избирательное, различное по силе супрессивное воздействие на образование тромбоцитов. Влияние тиазндов обычно слабо выражено и проявляется примерно через 2-3 недели после начала использования препарата, причем только у 25 % больных. Даже при длительном его приеме тромбоцитопения обычно остается стабильной. Количество тромбоцитов возвращается к норме, как правило, спустя 2-3 недели после прекращения приема тиазида. Тромбоцитопенический эффект эстрогенов точно не описан. Однако имеются сообщения о случаях амегакариоцитарной тром-боцитопении после продолжительного лечения диэтилстильбэстролом.

Переливание тромбоцитов

Введение аллогенных тромбоцитов, как правило, прекращает кровотечение, вызванное исключительно тромбоцитопенией. И хотя переливание тромбоцитарной массы к тому же оказывает положительный эффект при коррекции качественных тромбоцитарных дефектов, в этих обстоятельствах предпочтительнее прибегать к менее рискованным терапевтическим мерам (например, введению десмопресси-на). В 1987 г. на согласительной конференции было высказано предположение, что не следует переливать тромбоцитарную массу при качественной дисфункции, если ВК не превышает в 2 раза верхнего предела нормы. Как правило, к этойпроцедуреприбегаютвдвух клинических ситуациях: 1) стерапевтическойцелью, если у больных тромбоцитопения сочетается с опасным для жизни кровотечением; 2) с профилактической целью у пациентов с высоким риском возникновения тромбоцито-пенического кровотечения. В обоих случаях нет абсолютных правил определения показания к переливаниям, однако существуют некоторые общие указания.

Если количество тромбоцитов менее 50 000/мкл и имеет место активное кровотечение, необходимо предусмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы. Но если количество тромбоцитов более 50 000/мкл, маловероятно, что основной причиной развития геморрагического синдрома является тромбоцитопения. При проведении некоторых нейрохирургических процедур считается необходимым поддерживать количество тромбоцитов на уровне более 100 000/мкл, но даже в этой ситуации, вероятно, достаточно концентрации циркулирующих тромбоцитов выше 50 000/мкл. Тромбоцитопения может сопровождаться качественной дисфункцией тромбоцитов (например, при тромбоцитопении, связанной с экстракорпоральным кровообращением, или у больных с тромбоцитопенией, недавно принимавших аспирин). В таких случаях тромбоциты переливают даже при более высоком их содержании в крови.

С профилактической целью переливание обычно рекомендуется больным с продуктивной тромбоцитопенией и количеством тромбоцитов менее 20 000/мкл. Однако в одном из последних обзоров клинической литературы по этому вопросу высказывается мнение, что порогом следует считать 5000-10 000/мкл. Порог 5000/мкл относится к клинически стабильным нелихорадящим пациентам, тогда как порог 10 000/мкл — к больным с факторами риска с точки зрения возможного

174	Глава 5.
Тромбоциты

кровотечения: снижающееся количество тромбоцитов; лихорадка и сепсис; действие антитромбоцитарных препаратов; тромбоцитопения, связанная с лейкозом. Переливание тромбоцитарной массы редко показано при клиническом проявлении тромбоцитопении потребления. Тромбоциты, продуцируемые в ответ на ускоренное потребление, обычно гиперфункционал ьны, поэтому даже при очень низком количестве тромбоцитов могут проявляться лишь минимальные геморрагические осложнения. Более того, из-за короткого периода полужизни циркулирующих тромбоцитов у таких пациентов введенные тромбоциты оказывают лишь кратковременное положительное действие. Только в случае активного кровотечения или при подозрении на сочетанную качественную дисфункцию тромбоцитов при тромбоцитопении потребления требуется переливание (см. далее). Под 1 единицей тромбоцитов подразумевается количество тромбоцитов, получаемое из одной дозы цельной крови, что составляет приблизительно 0,7 X 10й клеток. Стандартная доза тромбоцитов, которая может повысить их количество в крови до 30 000-50 000/мкл, составляет примерно 6 единиц; обычно этого достаточно для достижения гемостаза. Подсчет тромбоцитов следует проводить в интервале от 10 мин до 1 ч после переливания, а затем ежедневно с целью мониторирования аллоиммунизации у больного и поддержания жизнеспособности тромбоцитов. Перелитые тромбоциты обычно находятся в кровообращении 2-4 дня, после чего может потребоваться повторное переливание. 20-70 % больных, получающих повторное переливание тромбоцитарной массы, аллоиммунизированы, поэтому у них не происходит незамедлительного посттрансфузионного прироста количества тромбоцитов. В этих случаях часто прибегают к переливаниям HLA-совместимых тромбоцитов от одного донора.

Тромбоцитопения потребления

Этот вид тромбоцитопении является результатом ускоренной утилизации периферических тромбоцитов при недостаточной компенсации их убыли костным мозгом. Хотя у таких больных, как правило, наблюдаются петехии и пурпура при отсутствии тромбоцитопатии, для них не характерна тяжелая геморрагия. Относительная защита от угрожающего жизни кровотечения обусловлена большей ге-мостатической эффективностью тромбоцитов, продуцируемых в "стрессовых условиях" повышенной потребности в циркулирующих тромбоцитах. Поэтому возникновение тромбоцитопении потребления, независимо от выраженности количественных параметров, редко опасно для жизни. Терапия направлена на снижение потребления тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой и купирование основного заболевания. Переливание тромбоцитов показано редко и используется только в том случае, когда временное повышение их числа имеет значение для остановки серьезного кровотечения. Как отмечалось ранее, увеличенный объем циркулирующих тромбоцитов может указывать на наличие какого-либо истощающего патологического процесса. Однако для постановки диагноза обычно необходимо провести аспирацию и биопсию костного мозга, выявляющие нормальное или повышенное количество мегакариоцитов. Для всех больных с тромбоцитопенией важно исследование мазка периферической крови — это позволит правильно диагностировать заболевание и исключить сочетанные микро-ангиопатические изменения эритроцитов, которые являются показателем тром-ботической тромбоцитопенической пурпуры. Последняя может представлять угрозу для жизни пациента, и для ее лечения существует эффективная специфическая целенаправленная терапия (см. далее).

Переливание тромбоцитарной массы______________________________________ 175

Иммунная тромбоцитопения потребления

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура взрослых (хроническая ИТП). Ауто-

иммунная тромбоцитопения является типичной. формой тромбоцитопении потребления у взрослых, а ИТП — наиболее характерной формой аутоиммунной тромбоцитопении. Как правило, ИТП поражает женщин в возрасте 20-30 лет (соотношение женщины: мужчины составляет 3:1) и представляет чаще всего изолированную тромбоцитопению умеренной или тяжелой степени. Однако при наличии других гематологических аномалий необходимо учитывать возможность развития системного нарушения, компонентом которого может быть ИТПОбычно ИТП ассоциируется с системным аутоиммунным заболеванием, например системной красной волчанкой, и лимфопролиферативными нарушениями, особенно хроническим лимфоцитарным лейкозом и болезнью Ходжкина. Сочетание ИТП с аутоиммунной гемолитической анемией получило название синдрома Эванса; в этом случае следует предположить наличие первичного лимфопролиферативного нарушения.

Как и у больных с тромбоцитопенией, у пациентов с ИТП чаще всего наблюдаются петехии, пурпура, кровоточивость десен, меноррагия. Начало симптомов может быть острым или подострым. В противоположность ИТП детского возраста (см. далее), у взрослых в анамнезе нет эпизодов инфекции. Наличие геморрагических пузырьков на слизистой оболочке, носовые и желудочно-кишечные кровотечения менее характерны и являются предвестниками возможного возникновения сильного кровотечения. Селезенка может чрезвычайно активно элиминировать тромбоциты, покрытые антителами, однако развитие спленомегалии не типично для ИТП, поэтому при ее обнаружении врач должен задуматься о правильности поставленного диагноза.

ИТП возникает в результате сенсибилизации аутореактивными антитромбо-цитарными антителами, обычно класса IgG, против компонентов тромбоцитарной мембраны. Наиболее часто поражается мембранный гликопротеиновый lib—Ilia комплекс, хотя могут быть задействованы и другие мембранные гликопротеины. Сенсибилизация ауто антителам и к тромбоцитам определяется у 90 % больных с ИТП (на основании выявления у них повышенного количества тромбоцитарно-го IgG). Однако при измерении уровня связанного с тромбоцитами IgG нередки артефакты, что затрудняет постановку диагноза. Так, содержание связанного с тромбоцитами IgG повышается независимо от уровня циркулирующих в плазме иммуноглобулинов и объема тромбоцитов. Концентрация тромбоцитарного IgG увеличивается также в присутствии циркулирующих иммунных комплексов.

Сенситизация тромбоцитов IgG приводит к существенному сокращению времени их жизни вследствие опосредованного Fc-рецепторами фагоцитоза селезеночными макрофагами. Реактивность IgG по отношению к мембране развивающихся мегакариоцитов может в некоторой степени нарушать мегакариоцитопоэз: до 50 % больных с ИТП имеют несколько сниженную тромбопоэтическую реакцию на ускоренное потребление тромбоцитов. Полагают, что антитромбоцитар-ные аутоантитела образуются главным образом в селезенке.

Взрослых больных с ИТП госпитализируют только в случае активного кровотечения или при количестве тромбоцитов менее 10 000-20 000/мкл. С помощью аспирации и биопсии костного мозга подтверждают предполагаемый диагноз, после чего можно начинать лечение. В большинстве случаев ежедневный перо-ральный прием умеренных доз преднизолона дает положительные результаты.

176	Глава 5.
Тромбоциты 1

Однако при кровотечении или повышенном риске его развития клиническая реакция наступает значительно быстрее после внутривенного введения иммуноглобулина, высокой дозы метилпреднизолона или их сочетания. При сильном кровотечении в комплекс неотложной терапии следует включить переливание тромбоцитарной массы (см. выше).

Считают, что эффект кортикостероидов заключается в ингибировании взаимодействия между тромбоцитами, покрытыми IgG, и Fc-рецепторами макрофагов селезенки, что нарушает фагоцитоз. При длительном применении кортико-стероиды подавляют, по-видимому, и образование антитромбоцитарных аутоантител. Вводимый внутривенно иммуноглобулин, насыщая Fc-рецепторы селезеночных макрофагов, также эффективен, что связано со снижением скорости фагоцитоза тромбоцитов.

Реакция на эти методы лечения наблюдается обычно в пределах нескольких дней или 1-3 недель. При ее отсутствии следует прибегнуть к альтернативному методу терапии — спленэктомии. Ответ на внутривенно введенный иммуноглобулин может быть временным, и фактически во всех случаях для поддержания необходимого количества тромбоцитов требуется постоянный пероральный прием преднизолона. Стероиды, как правило, продолжают применять в течение 2-3 месяцев, постепенно уменьшая дозу, поддерживая при этом количество тромбоцитов на уровне 30 000-50 000/мкл. У10-20 % больных таким образом достигается ремиссия и лечение стероидами прекращают. Даже при умеренной хронической тромбоцитопении можно не принимать стероиды, если течение заболевания бессимптомно и функция тромбоцитов нормальна. К сожалению, примерно у 80 % взрослых больных с ИТП возникают рецидивы при уменьшении дозы стероидов и в конце концов требуется выполнение спленэктомии.

По реакции на кортикостероиды и, вероятно, на внутривенное введение иммуноглобулина можно прогнозировать эффективность спленэктомии (рис. 5-5). К сожалению, в случае отрицательного результата после спленэктомии пока не разработана схема дальнейшей терапии. Однако всегда необходимо учитывать возможность присутствия остаточной селезеночной ткани (спленоз или добавочная селезенка). На это могут указывать отсутствие телец Хауэлла-Жолли в мазке периферической крови или результаты сканирования коллоидной серой, меченной 99шТс (глава 3). Некоторым больным с рефрактерной ИТП помогает постоянный или через день прием стероидов в низкой дозе и периодическая внутривенная иммуноглобулиновая терапия. В рефрактерных случаях можно назначить дана-зол, алкалоиды барвинка, сс-интерферон и иммуносупрессивные препараты: цик-лофосфамид, азатиоприн, циклоспорин. Несмотря на неудачи в лечении рефрактерной ИТП, длительное наблюдение показывает, что большинство больных чувствует себя неплохо в течение продолжительного времени.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура детей (острая ИТП). Хотя клиничес-

кие проявления ИТП у детей такие же, как у взрослых, патогенез и течение болезни существенно отличаются, что обусловливает разный подход к лечению. Острая ИТП, как правило, наблюдается у детей в возрасте 2-9 лет с максимальной частотой в 3-5 лет. Заболеванию в равной степени подвержены мальчики и девочки. Обычно нарушение возникает после вирусной инфекции (через 1-3 нед). Чаще всего на фоне хорошего самочувствия внезапно возникают петехии и пурпура. Как и у взрослых, у детей ИТП проявляется характерной картиной крови (тромбоцито-пения, отсутствие других цитопений или аномальных циркулирующих клеток кро-

Переливание тромбоцитарной массы

177

ви). При физикальном обследовании не обнаруживаются ни лимфаденопатия, ни гепатоспленомегалия. Дифференциальная диагностика изолированной тромбоци-топении у детей значительно проще, чем у взрослых: ИТП составляет более 95 %. Поэтому необходимость исследования костного мозга для подтверждения диагноза является предметом дискуссии. При тромбоцитопении у детей следует также учитывать возможность ВИЧ-инфекции, системной красной волчанки, врожденного гуморального иммунодефицита (особенно IgA). Однако при отсутствии характерных клинических признаков этих заболеваний обычное исследование периферической крови позволяет установить лишь гуморальный иммунодефицит.

В противоположность ИТП у взрослых, когда основной патогенетический процесс — выработка антитромбоцитарных аутоантител, острая ИТП у детей вызвана, как полагают, антителами, направленными против антигенов вирусных белков. Процесс сенситизации циркулирующих тромбоцитов происходит за счет адсорбции на их мембране или вирусного антигена (который впоследствии связывается с антителом), или иммунных комплексов вирус-антитело. Поскольку антигены вируса непременно элиминируются, острая ИТП является самоограниченным заболеванием, которое у 80 % пациентов проходит спонтанно в течение 2 месяцев. Спленэктомия показана редко, так как у 95 % больных количество тромбоцитов достигает приемлемых величин в пределах нескольких месяцев. У детей по сравнению со взрослыми несколько чаще возникает внутричерепное кровоизлияние, нередко без признаков кровотечения, что оправдывает лечение практически всех заболевших с количеством тромбоцитов менее 20 000/мкл. Рекомендуется парентеральная терапия большими дозами стероидов и/или внутривенное введение иммуноглобулина. Из-за высокого риска постспленэктомическо-го сепсиса удаление селезенки у детей относят как можно на более поздний срок.

Рис. 5-5. Варианты исходов хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры увзрослыхпациентоввзависимостиотреакцииналечениепреднизолономи

178	Глава 5. Тромбоци'

Иммунная тромбоцитопения, вызванная лекарственными препаратами. Разв:

тие этого вида тромбоцитопении обусловлено взаимодействием принимаема лекарственного препарата, антител к этому препарату и мембраны тромбоц В результате возникает опсонизация и/или активация тромбоцитов. Поэтом] индуцированная лекарственным средством тромбоцитопения развивается чере 2-3 недели после первичного его приема, т. е. во время пика гуморального иммун ного ответа. При повторном воздействии препарата тромбоцитопения может раз виться значительно быстрее из-за присутствия уже наработанных антител к л карственному препарату или мобилизации иммунной памяти. Поскольку д. связывания антител с мембраной тромбоцита необходимо наличие препара: то время купирования тромбоцитопении определено кинетикой выведения эти лекарства из организма. Практически в большинстве случаев тромбоцитопен сохраняется еще несколько дней после элиминации вызвавшего ее препарата,

Наиболее часто тромбоцитопения индуцируется гепарином (нарушение развивается у 3-5 % пациентов, получавших гепарин в терапевтической дозе). Обьгс но это слабая или умеренная тромбоцитопения со средним содержанием тромбо] цитов 50 000/мкл. Однако вотдельных случаях количество тромбоцита снижается до 20 000/мкл, а иногда вызываемая гепарином тромбоцитопения при-' водит к образованию у больных венозных и артериальных тромбов. Хотя степей! риска возникновения связанного с гепарином тромбоза точно не определена, оче-1 видно, что фактически у всех пациентов первым признаком этого грозного осложнения является тромбоцитопения. Учитывая тяжесть течения и высокую леталь-1 ность при индуцированной гепарином тромбоцитопении, осложнившейся тромбозом, рекомендуется мониторинг количества тромбоцитов у всех больных,] получающих гепарин, а при выявлении тромбоцитопении — немедленное прекращение использования этого лекарственного препарата.

В основе механизма развития гепарининдуцированной тромбоцитопении лежш1 связывание специфических антител с комплексом гепарина и одного из компонентов тромбоцита, который, согласно последним данным, идентифицирован как тромбо-цитарный фактор 4. В результате Fc-участок молекулы IgG приближается к Fc-pe-цептору мембраны тромбоцита и как следствие возникают активация и агрегация тромбоцитов и наблюдается прокоагулянтный эффект. Агрегированные тромбоцита удаляются ретикулоэндотелиальной системой, что приводит к тромбоцитопении, Но если активация и агрегация тромбоцитов выражены достаточно сильно, может иметь место тромбоз. Гепарининдуцированная тромбоцитопения подтверждается при лабораторном исследовании, когда антитела плазмы больного активируют нормальные тромбоциты при терапевтической концентрации гепарина (глава 6).

Тромбоцитопению вызывают и другие лекарственные препараты за счет связывания мембраны тромбоцита со специфическими антителами, обычно класса IgG. Хотя точный механизм этого процесса неясен, для развития тромбоцитопении необходимо взаимодействие между лекарством и неким компонентом тром-боцитарной мембраны, в большинстве случаев — одним из гликопротеинов. Такое взаимодействие делает гликопротеин, препарат или комплекс гликопротеин-препарат иммуногенным. Последующее связывание специфических антител с мембраной тромбоцита в присутствии препарата или опсонизирует тромбоциты для удаления РЭС, или приводит к активации комплемента с внутрисосудистым разрушением тромбоцитов. Фактически во всех случаях лекарственной тромбоцитопении существенно повышается уровень связанного тромбоцитами IgG.

Переливание тромбоцитарной массы______________________________________ 179

У некоторых больных также можно обнаружить связывание тромбоцитами антител к лекарственному препарату. Однако нередко причиной развития тромбоци-топении является не сам препарат, а его метаболит, поэтому не всегда определяютсяспецифическиеантитела.

Хинин и хинидин — типичные лекарственные препараты, индуцирующие тромбоцитопению (вероятность возникновения — 1 на 1000 случаев приема). Клиническое начало тромбоцитопении, вызванной хинином, может быть резким, а сама тромбоцитопения тяжелой. Из-за того, что многие лекарственные средства содержат хинин, необходим тщательный сбор анамнеза, чтобы дифференцировать хинининдуцированную тромбоцитопению от ИТП. Довольно часто наблюдается тромбоцитопения, вызванная препаратами золота (примерно у 2 % больных). Предполагается, что существует генетическая предрасположенность к этому осложнению, так как у большинства пациентов с этим видом тромбоцитопении выявляется антиген гистосовместимости HLA-DR3. Заболевание протекает вяло и проходит в пределах нескольких недель, что, возможно, обусловлено продолжительным периодом полураспада золота, а также тем, что золото стимулирует образование аутоантител к тромбоцитам. Тромбоцитопению могут также вызвать дигоксин, рифампицин, сульфаниламиды.

При лечении прежде всего необходимо идентифицировать и удалить этиологический фактор. Если больной получает лекарства нескольких наименований, необходимо прекратить прием всех препаратов или заменить их, за исключением наиболее важных. Особое внимание следует обратить на перечисленные выше лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению. Большинство клиницистов полагает, что тяжелую тромбоцитопению, индуцированную лекарственными препаратами, следует лечить умеренными дозами кортикостероидов. Рациональной альтернативой может служить и внутривенное введение иммуноглобулина. При тромбоцитопении, возникшей вследствие приема гепарина, переливание тромбоцитарноймассынерекомендуется.

Другие причины иммунной тромбоцитопении. Посттрансфузионная пурпура представляет собой редкую, но тяжелую форму иммунной тромбоцитопении в результате аллоиммунизации. Обычно это нарушение развивается через 1 неделю после гемотрансфузии и проявляется тяжелой рефрактерной тромбоцитопенией и кровотечением. Высокая летальность при посттрансфузионной пурпуре обусловлена внутричерепными кровоизлияниями. В связи с этим большое значение имеют ранняя диагностика и рациональная терапия. Как правило, заболевают повторно родящие женщины или те пациенты, которым ранее переливали кровь или ее компоненты. Это редкое нарушение встречается у людей с отсутствием тромбо-цитарного антигена PlA1 (приблизительно 2 % населения) после переливания продуктов крови, положительных по Р1А1. Происходит выработка эндогенных антител к Р1А1-антигену, которые разрушают не только аллогенные тромбоциты, но и собственные тромбоциты больного, отрицательные по PlA1. Причина аутореак-тивности этих анти-Р1А1-антител неясна. По последним данным, эффективным оказывается раннее лечение внутривенным введением иммуноглобулина, котороеможетспастижизньбольного.

Аутоиммунная тромбоцитопения новорожденного. Заболевание может раз-ииваться у младенцев в результате трансплацентарной передачи материнских ан-гител, вступающих в реакцию с тромбоцитами плода. Полагают, что наиболее ве-