3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

В многоклеточных организмах координация размножения клеток осуществляется центральной (нервной, гормональной) и тканевой системами регуляции, влияние которых реализуется посредством собственного генного механизма регуляции деления клеток. Генная регуляция приводит к делению клеток только тогда, когда в клетке обеспечен синтез нуклеиновых кислот, белков, процесс удвоения и расхождения хромосом и др. Нарушение тканевого роста чаще всего связано с изменениями в центральном механизме регуляции или внутриклеточного комплекса. Система геномной регуляции деления клетки остается не нарушенной и обусловливает восстановление нормального роста ткани. Процессы такого типа – гиперплазия и регенерация. При поломке генного механизма клетка начинает неадекватно отвечать на центральные и тканевые регуляторные влияния, нарушается обратная связь с эффекторными клеточными механизмами, клеточное деление становится нерегулируемым. Процесс такого типа – опухоль.

Процессы недостатка роста и размножения клеток и тканей называют гипобиотическими

(гипобластическими). К ним относятся:

1)атрофии – уменьшение объема клеток соответствующей ткани, органа и снижение их физиологической функции вследствие недостаточного питания или нарушения обмена веществ;

2)гипоплазия – недоразвитие ткани, органа, части тела или целого организма (в основе – нарушение эмбриогенеза);

3)дистрофии (характеризуются изменением морфологии клеток и тканей, их физикохимически свойств и функции вследствие нарушения обмена веществ) и дегенерации.

Процессы избытка роста и размножения клеток, тканей и органов называются

гипербиотическими (гипербластическими). К ним относят:

1)гипертрофию [(греч. hурег – над, сверх, trophe – питание) – увеличение объема ткани или органа вследствие изменения размера отдельных клеток при сохранении их количества] и гиперплазию [(греч. рlasis – образование) – увеличение объема ткани или органа за счет увеличения количества клеток];

2)регенерацию – восстановление тканей, органов, отдельных частей живых существ, подвергшихся разрушению или утрате;

3)опухоли.

Гипобиотические процессы

Атрофия (греч. а – отрицание; trophos – питаю) – уменьшение объема клеток вследствие их недостаточного питания или нарушения обмена веществ. По механизму развития различают:

Атрофия от бездействия (дисфункционирование). Если перерезать сухожилие у скелетной мышцы и лишить ее одной из точек прикрепления, произойдет уменьшение объема вследствие невозможности ее сокращений.

Атрофия от денервации органов (нейротическая атрофия). Нервы оказывают на ткани троякое влияние: а) регулируют кровоснабжение через вазомоторные нервы; б) оказывают трофическое влияние, активируя обмен веществ; в) вызывают возбуждение деятельности (сокращение, секреция и др.). В денервированном органе или ткани угнетается обмен веществ

иуменьшается объем.

Атрофия вследствие длительного сдавления органа или ткани, что нарушает нормальное питание и обмен веществ. Опухоль, оказывая давление на кость, может вызвать ее истончение

ипоследующее разрушение. При закупорке мочеточника моча скапливается в нем и в почечной лоханке, вызывая атрофию ткани почки (гидронефроз).

Атрофия от эндокринной недостаточности проявляется при нарушении функции эндо-

кринной системы. При дисфункции аденогипофиза может развиваться истощение организма

– кахексия, а при гипофункции щитовидной железы – тиреопривная кахексия. В результате нарушения эндокринной функции половых желез возможны местные атрофические процессы, например атрофия предстательной железы после кастрации, атрофия матки и молочных желез при удалении яичников.

161

Дистрофия клеток. Разнообразные патологические процессы сопровождаются нарушениями обмена веществ в клетках, которые называются дистрофией (дегенерацией, перерождением). Различают белковые, жиролипидные и углеводные дистрофии.

Гипербиотические процессы

Гипертрофия

Гипертрофия бывает истинная и ложная.

Истинная гипертрофия - увеличение объема ткани или органа и повышение их функциональной способности вследствие разрастания паренхиматозных клеток, а также и других элементов. Примером являются гипертрофия гладких мышц матки у беременных животных и увеличение железистых клеток в лактационный период, а также гипертрофия сердца при физической работе.

Ложная гипертрофия - увеличение объема органа при разрастании соединительной или жировой ткани. Количество паренхиматозных клеток при этом остается без изменений или даже уменьшается, а функциональная способность органа может снижаться: например, увеличение объема щитовидной железы при эндемическом зобе в результате разрастания ее соединительной ткани или гипертрофия молочной железы за счет жировой ткани. Патологическая гипертрофия - результат влияния неблагоприятных условий, ведущих к чрезмерной нагрузке органа: например, возникновение рабочей гипертрофии сердца в связи с изменениями его клапанного аппарата или вследствие гипертонии, при эмфиземе легких и др.

Усиленная работа и возникающее рефлекторное возбуждение механизмов, повышающих функциональную способность органа, его кровообращение, питание и трофику, обусловливают гипертрофию.

Различают несколько видов гипертрофий.

Рабочая гипертрофия. Наблюдают при повышенной функциональной нагрузке. Кроме процессов физиологических (тренинг лошадей и др.), могут быть и патологические, связанные с возникновением различных препятствий, которые приходится преодолевать работающему органу (при сужении пищевода, кишечника, мочеточников, при пороках клапанов сердца).

Заместительная (компенсаторная), или викарная, гипертрофия возможна после удаления одного из парных органов. Оставшийся орган, как правило, увеличивается в объеме: например, гипертрофия почки, надпочечников, гипертрофия одной доли печени при атрофии другой, гипертрофия одной доли легкого при патологии другой.

В непарном органе, особенно при патологии части органа, может также возникнуть компенсаторная гипертрофия. Примером может быть гипертрофия кроветворной ткани (костного мозга, лимфатических узлов) при поражении органа кроветворения – селезенки. Компенсаторная гипертрофия часто сочетается с гиперплазией клеток, что наблюдают при патологии как парных, так и непарных органов.

Регенерационная гипертрофия характеризуется тем, что клетки пораженного органа начинают усиленно размножаться (гиперплазия). Отмечают это после удаления части органа (печени, поджелудочной железы, селезенки).

Корреляционная гипертрофия возникает в органах, функционально связанных между собой; например, после удаления щитовидной железы происходит увеличение гипофиза. Рабочая, заместительная и регенерационная гипертрофии имеют компенсаторное значение. Под влиянием различных факторов процессы гипертрофии могут включаться относительно быстро. Выраженный тканевый рост уже наблюдают через несколько суток. Отмечается увеличение числа митозов. В зависимости от особенностей органа и существующих условий срок появления максимальной гипертрофии у животных наступает на 20-180-й день.

Эксперименты показали, что существенно на развитие гипертрофии влияют характер кормления животного и деятельность регулирующих систем. Например, значительная компенсаторная гипертрофия почки отмечается в результате повышенного употребления белка в корме. В некоторых случаях механизмом процесса гипертрофии, по-видимому, могут быть нервно-эндокринные воздействия. Имеется в виду гипертрофия здоровой почки при повреждении другой (пиелонефрит). Однако при недостатке соматотропного гормона передней доли гипофиза или при тиреоидэктомии компенсаторная гипертрофия почки задерживается.

162

Регенерация

Регенерацией называется тканевой рост, вызванный в организме повреждением или гибелью ткани и имеющий своим последствием полное или частичное восстановление ее. У позвоночных животных процессы регенерации выражены значительно слабее по сравнению с беспозвоночными.

Различают физиологическую и патологическую регенерацию. Первая – процесс постоянного восстановления клеток, погибающих в нормальных условиях (волосы, эпидермис, железистые клетки, клетки крови); вторая – процессы возрождения органов и тканей после их повреждения.

Процесс регенерации обусловливается рядом факторов:

Стимул для регенерации – повреждение. Именно продукты поврежденной ткани (протеазы, полипептиды и низкомолекулярные белки) выполняют роль стимуляторов размножения клеток.

Важнейший фактор заживления и регенерации – лейкоциты (моноциты-макро-фаги).

Влияние на регенерацию оказывает состояние питания организма и его регулирующих систем. При голодании регенерация значительно ослаблена. Особое значение имеют витамины, в частности витамины С и А. У больных цингой заживление ран и переломов задерживается.

С увеличением возраста регенерирующая способность всех тканей понижается.

Важное значение имеют железы внутренней секреции. Тиреоид- и гипофизэктомия, удаление поджелудочной железы, кастрация снижают регенерирующую способность тканей. Минералокортикоиды стимулируют, а глюкокортикоиды угнетают регенерацию.

Большое значение в качестве стимулятора регенерации имеет нервная система. Экспериментальные повреждения коры головного мозга, разрушение вентромедиальных ядер гипоталамуса задерживали процесс заживления ран и приживления трансплантатов, перерезка или травмы смешанных периферических нервов сопровождаются образованием трофических язв.

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Следует заметить, что отличие вышеназванных видов тканевого роста от опухолевого заключается в том, что:

они возникают как реакция на повреждение ткани, изменение ее функции и строения;

рост ткани приостанавливается, как только перестает действовать раздражитель;

вновь появляющиеся клетки, дифференцируясь, приобретают свойства клеток той ткани, из которой они берут свое начало;

вновь образующаяся ткань сохраняет связь с окружающими тканями и подчиняется регулирующему влиянию со стороны организма.

Опухолевый (бластоматозный, неопластический) рост – особый вид патологи-

ческого тканевого роста, который возникает вследствие превращения нормальной ткани в опухолевую и характеризуется атипичностью строения и функции, относительной автономностью (неурегулированностью роста), беспредельностью роста и прогрессирующим развитием.

В отечественной литературе широко используют понятия русского, греческого и латинского происхождения: «опухоль», «новообразование», «tumor», «blastoma», «neoplasma», и производные от них: «опухолевый рост», «опухолевый процесс», «опухолевая болезнь», «бластомогенные факторы», «онкология», «онкогенные воздействия». Для обозначения злокачественных новообразований из эпителиальной ткани используют понятия: «рак», «cancer», «carcinoma», а из соединительной и других мезенхимальных тканей – «саркома». Для обозначения доброкачественных новообразований любой ткани к корню латинского названия прибавляют окончание «ома» – аденома, миома, остеома. Для обозначения злокачественных новообразований из эпителиальной ткани к ее названию прибавляют слово «карцинома» – аденокарцинома (толстой кишки, желудка, матки), а из мезенхимальных тканей

163

- «саркома» (хондросаркома, липосаркома, миосаркома). Термин «гемобластозы» объединяет опухоли кроветворной и лимфоидной ткани.

Опухоль образуется в организме в результате превращения нормальных клеток в опухолевые, в которых нарушается регуляция деления. В таких клетках отсутствует или недостаточно эффективно подавляется клеточное деление, что обусловливает неудержимое размножение опухолевых клеток, или в них начинается самоподдерживающаяся стимуляция деления (аутокринный механизм – деление клетки стимулирует фактор, производимый ею самой).

Опухолевая ткань отличается беспредельным ростом. Этот процесс заканчивается только со смертью организма. В культуре ткани рост поддерживается бесконечно долго в отличие от нормальной ткани, в связи с тем, что отсутствует «лимит Хейфлика». Способность опухолевых клеток беспредельно размножаться передается по наследству как доминантный признак соматической наследственности и проявляется не только в организме, но и в культуре опухолевой ткани, а также при трансплантации опухоли.

Опухоль растет «сама из себя», т. е. увеличивается в результате размножения даже одной единственной малигнизированной клетки.

Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим признакам. Эти изменения выражают анаплазию – возврат к эмбриональному состоянию, а также метаплазию – приобретение свойств другой ткани.

Принято различать доброкачественные и злокачественные (малигнизирующие) виды опухо-

лей. Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и состоят из дифференцированных клеток. Малигнизирующие опухоли, напротив, демонстрируют способность к быстрому и инвазивному росту и к метастазированию (образованию вторичных опухолей). В соответствии с происхождением опухоли различают примерно 100 различных видов опухолей. В Европе и Северной Америке смертность от онкозаболеваний составляет более 20% от общего числа летальных исходов.

Рост опухоли может быть экспансивным и инфильтративным. При экспансивном росте окружающая здоровая ткань по мере роста опухоли раздвигается, при инфильтративном – опухолевые клетки прорастают между нормальными клетками и через сосудистую стенку. Попадая в лимфу или кровь, они переносятся в другие органы и могут образовывать новые очаги опухолевого роста (метастазы). Экспансивный рост характерен для доброкачественных опухолей, а инфильтрирующий с образованием метастазов – для злокачественных опухолей.

Клетки организма делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление известно как контактное торможение. Исключением составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (постоянная замена отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система) и опухолевые клетки. Неконтролируемая пролиферация считается важнейшим отличительным признаком опухолевых клеток.

Превращение нормальной клетки в опухолевую носит название трансформация. Нормальным клеткам присущи все свойства полностью дифференцированных клеток, вы-

полняющих в организме определенные функции. Они не делятся и обычно находятся в фазе покоя (G0-фазе). Эти клетки полиморфны и их форма определяется структурированным цитоскелетом.

Напротив, опухолевые клетки часто недифференцированны, по ряду свойств они напоминают эмбриональные клетки и делятся неограниченно; у них изменена клеточная мембрана и они нечувствительны к контактному торможению. Цитоскелет у опухолевых клеток также изменен, часто редуцирован, из-за чего они имеют более или менее округлую форму. Опухолевые клетки могут содержать несколько ядер, не типичных по форме и размерам.

Для клинической идентификации опухолей важно располагать опухолевыми маркерами. Обычно это белки, которые продуцируются опухолевой клеткой (группа 1) или синтезируются другими клетками, взаимодействующими с опухолевыми (группа 2). К опухолевым маркерам группы 1 относятся опухоль-ассоциированные антигены, секретируемые гормоны и ферменты (см. ниже).

Эпидемиология опухолевых заболеваний у человека

Рак приобретает все более значимую роль в структуре болезней. Среди причин смерти человека злокачественные опухоли занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным Американского общества рака и Международного агентства по изучению рака (МАИР), на сегодняшний день в мире живет 24,6 млн человек, больных раком. При этом ежегодно диагностируется более 12 млн новых случаев рака и около 7 млн человек умирают от опухолевых образований, что составляет приблизительно 20 тыс. смертельных исходов ежедневно. По прогнозу

164

ВОЗ, к 2020 г. число болеющих раком может возрасти на 50% (на 15 млн человек). Подсчитано, что в 2015 г. от рака умрет 9 млн человек, а в 2030 г. – 11,4 млн.

Актуальность опухолевых заболеваний определяется еще и тем, что они обнаруживаются во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин, и выявляются практически во всех тканях и органах человека. Исследователи отметили, что в экономически развитых странах три самые распространенные формы рака среди мужчин - это опухоль легкого, простаты и желудка, а среди женщин - рак груди, пищевода и легких. В развивающихся странах мужчины чаще всего болеют раком легкого, желудка и печени, а женщины - раком груди, шейки матки и желудка. Часто опухоли возникают у людей зрелого возраста на высоте их социальной и профессиональной активности. Опухолевая болезнь нередко завершается летальным исходом, иногда в относительно короткие сроки, и это формирует у пациентов сознание обреченности, во многом трансформирует свойства личности. Все это усугубляется физическими страданиями, связанными с болевым синдромом, кахексией, нарушением функции ряда органов, особенно при метастазировании опухолей.

Атипичность опухолей

Атипичность опухолевой ткани – изменение структуры и функции клеток опухоли по сравнению с той тканью, из которой возникла опухоль. В основе атипичности лежит анаплазия (катаплазия) – понижение дифференцировки ткани, как бы обратное ее развитие и возврат к эмбриональному состоянию (дедифференцировка).

Различают следующие виды анаплазии:

1.Морфологическая анаплазия выражается в том, что паренхима опухолей отличается разнообразием величины (гигантские и карликовые клетки) и формы клеточных элементов, увеличением числа хромосом, явлениями гиперхроматоза, увеличением центросом и аппарата Гольджи, несоответствием между массой протоплазмы и массой увеличенного и богатого хроматином ядра, крупным ядрышком, уменьшением числа митохондрий и изменением их структуры, атипичностью митозов. Значительные изменения претерпевает цитоскелет опухолевых клеток, его микротрубочки. В опухолевых клетках резко уменьшается количество межклеточных контактов, что облегчает метастазирование. Исчезает контактное торможение клеточного деления.

Сосуды опухоли не содержат сократительных элементов, величина их просвета не регулируется организмом. Пролиферация эндотелиальных клеток сильно отстает от пролиферации раковых клеток, поэтому по мере роста опухоли уменьшается капиллярная сеть, особенно в центре, который становится некротизированным. Ткань злокачественных опухолей в большинстве случаев не иннервируется. Нервные окончания располагаются в строме, однако и здесь иннервация недостаточна.

Кроме того, морфологические изменения сочетаются с функциональными (функциональная анаплазия).

Функциональная анаплазия – это особенности функционирования опухолевых клеток по сравнению с исходными нормальными клетками. Возможны следующие ее варианты:

1.Снижение либо полная утрата специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки не способны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы печени утрачивают способность синтезировать альбумины.

2.Сохранение функции. Но она выполняется монотонно, некоординированно с организмом, не соответствует его потребностям (например, в глюкагономе или феохромоцитоме идет постоянный синтез гормонов независимо от уровня этих гормонов в крови; при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) развивается болезнь Иценко-Кушинга).

3.Появление новой несвойственной функции: белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез α-фетопротеина при первичном раке печени). В клетках опухоли могут синтезироваться белки, гормоны, не характерные для исходной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез аномальных иммуноглобулинов при макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опухолей. Синтез аномальных белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений регуляции жизнедеятельности. Например, так называемый белок Бенс-Джонса, синтезируемый клетками опухоли при миеломе, обладает низкой молекулярной массой, поэтому проходит через клубочковый фильтр почек и определяется в моче как маркер заболевания. Усиленный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. При мелкоклеточном раке легкого трансформиро-

165

ванные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны. В результате в организме развивается параэндокринный синдром – это ситуация клинической картины гиперфункции эндокринной железы на фоне ее атрофии из-за синтеза гормонов опухолевыми клетками. Параэндокринный синдром – один из вариантов паранеопластических синдромов.

2. Биохимическая анаплазия.

Фенотипические особенности поведения злокачественных клеток (способность к неограниченному росту, инвазии и метастазированию) регистрируются сравнительно легко с помощью биохимических и молекулярно-биологических маркеров. Значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухолевой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергетического и углеводного обменов, которые проявляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале ХХ в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кислорода в нормальные клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани, в отличие от нормальной, кислород и тканевое дыхание не ослабляют гликолиз (отрицательный эффект Пастера). Некоторые исследователи считают, что усиленное потребление опухолевой тканью глюкозы и активация гликолиза ослабляют тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослабление тканевого дыхания прогрессивно нарастают по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозомонофосфатный шунт и использование в нем глюкозы, что приводит к повышенному образованию рибозы и НАДФН2, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот и размножения клеток. Вследствие атипизма энергетического и углеводного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ловушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приобретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраняют способность к инвазивному росту и метастазированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменяются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная локализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором, который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачественных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфичные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обнаруживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отметить чрезвычайно высокую вариабельность активности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого происхождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного состава опухолей человека и разной степенью их прогрессии. В злокачественных опухолях происходят изменения преимущественно тех ферментов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активности ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы, лактатдегидрогеназы – ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), ферментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, γ-глутамилтрансфераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается нарушением представительства изоформ с унификацией их спектра, выражающейся для ЛДГ в преобладании М-субъединиц при раке желудочно-кишечного тракта, легкого, яичников, предстательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах.

Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липолизом, при этом особенно интенсивно синтезируются липиды и липопротеины, которые в дальнейшем идут

166

на построение мембран вновь образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина, триацилглицеролов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными, под-

час неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено много серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких, как метионин, цистеин, глутатион, а также соединений основного характера - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продуктов распада пуриновых и пиримидиновых оснований) и образования de novo из остатков глюкозы при переаминировании с генерацией оснований нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля.

При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+ и снижением уровня Са2+, что способствует ограничению межклеточных связей, инвазивному росту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие гиперонкии ткани и гипоонкии крови.

3. Физико-химическая анаплазия. Опухолевая ткань характеризуется увеличением содержания воды, образования молочной кислоты, кислотности среды, содержания ионов калия и натрия, набухания коллоидов, снижением содержания кальция и магния, изменениями коллоидных свойств цитоплазмы (увеличением дисперсности коллоидов, понижением их поверхностного натяжения). Повышена осмотическая концентрация внутренней среды, электропроводность, увеличен отрицательный заряд опухолевых клеток (увеличение количества отрицательных радикалов нейраминовой кислоты в мембране клеток), который приближается к заряду лимфоцитов. Наблюдается повышение проницаемости клеточных мембран.

В совокупности все виды анаплазии характеризуют ту атипичность, которая отличает опухолевую ткань от других тканей. Степень атипичности выражена тем больше, чем злокачественнее опухоль.

Рост опухоли возможен только в результате ускользания ее клеток от иммунологического надзора, что объясняется:

антигенным упрощением (утрата антигенов, характерных для нормальной ткани);

появлением эмбриональных антигенов, к которым имеется иммунологическая толерантность (антигенная реверсия);

антигенной дивергенцией (появление у опухолевых клеток антигенов различных нормальных клеток и тканей);

маскированием антигенов (клетки хорионэпителиомы имеют нейтральную полисахаридную капсулу);

наличием антигенных детерминант, стимулирующих Т-супрессоры, что приводит к торможению иммунных реакций;

угнетением иммунной системы (иммунодепрессия).

Автономность опухоли

По сравнению с другими видами тканевого роста опухоли характеризуются автономностью роста. Неурегулированность опухолевых клеток тем больше, и, следовательно, опухоль растет тем быстрее, чем менее дифференцированы ее клеточные элементы. Вместе с тем автономность опухоли является, безусловно, относительной.

Беспредельность роста опухоли

Опухоли характеризуются относительной беспредельностью роста, т.е. потенциальной способностью к росту без видимого предела. При злокачественных опухолях организм погибает раньше, чем опухоль достигнет больших размеров.

167

Беспредельность роста основана на том, что вышедшие из-под нормального контроля генетической и нейрогуморальной регуляции опухолевые клетки не соблюдают принцип контактного торможения и лимит клеточных делений Хейфлика.

Опухолевая прогрессия

В настоящее время является общепризнанным наличие двух вариантов развития опухолей – моноклонального и поликлонального. Большинство известных опухолей развиваются из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-клеточные лимфомы), возникшей вследствие ее соматической мутации, и характеризуются моноклональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хромосома), в начале своего развития растут из одного узла (уницентрический рост). Опухоли поликлонального происхождения характеризуются ростом из нескольких клеток (мультицентрический рост) и образованием нескольких зачатков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени).

Одна трансформированная клетка производит сначала один клон подобных себе клеток с одинаковым генотипом и фенотипом – это моноклоновая стадия. Затем вследствие нестабильности генетического материала опухолевых клеток возникают мутации, и в определенный момент из одного клона появляется несколько вторичных клонов, отличающихся по генотипу и фенотипу, – это поликлоновая стадия. Таким образом, в опухолевом узле появляются гетерогенные клоны клеток - потомков одной трансформированной клетки. При этом основа поликлоновости – генетическая нестабильность. Она вызвана многими факторами, в том числе и супрессией гена р53.

Опухолевая прогрессия – это качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. С момента появления поликлоновой популяции в действие вступает естественный отбор между клонами – движущая сила опухолевой прогрессии. Естественный отбор отдает предпочтение наиболее агрессивным, приспособленным клонам, наиболее устойчивым к противоопухолевой терапии, к иммунной системе организма. Идет клональная селекция наиболее злокачественных для организма клонов опухолевых клеток.

Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности, характер распространения и др., которые могут сохраняться неопластическими клетками во многих генерациях. Однако эта стабильность не абсолютна, и время от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия – это необратимое

качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластической тканью и характеризующееся рядом общих правил:

Независимая прогрессия множественных опухолей: независимая прогрессия разных опухолей, возникших у одного и того же организма.

Независимая прогрессия признаков: независимая прогрессия разных свойств одной и той же опухоли.

Прогрессия не зависит от роста: прогрессии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановился. Важным следствием этого правила является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека опухоль, не зависит от ее величины или длительности клинического течения.

Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.

Прогрессия может идти несколькими альтернативными путями.

Прогрессия не всегда доходит до конца раньше, чем наступает смерть организма, в котором развивается опухоль.

Вцелом правила Л. Фулдса констатируют лишь одно: отсутствие всяких правил в прогрессии, невозможность предсказать время или характер изменений, которые наступят в данной неоплазии. Поэтому эволюция каждого новообразования сугубо индивидуальна и предсказать судьбу отдельного новообразования нельзя. Так называемое независимое формирование и присоединение опухолевых признаков исследователи объясняют неодномоментным включением комплементарных онкогенов. В практической онкологии неблагоприятные условия, создаваемые лечебными воздей-

168

ствиями (химио-, лучевая терапия), могут приводить к селекции клеток и появлению более устойчивого злокачественного клона.

В настоящее время признано моноклоновое происхождение подавляющего большинства опухолей, т.е. тот факт, что опухолевый очаг состоит из потомков одной-единственной трансформированной клетки (рост опухоли «из самой себя», т.е. без вовлечения в опухолевый рост нормальных соседних клеток). Такая клетка производит первоначально клон подобных себе клеток с одинаковым фенотипом. Однако вследствие повышенной генетической изменчивости трансформированных клеток в определенный момент из одного клона возникает несколько клонов, различающихся по своему фенотипу (популяционная гетерогенность опухоли). Такая поликлоновая популяция становится объектом действующего во внутренней среде организма направленного естественного отбора, который отдает предпочтение наиболее быстро размножающимся, резистентным к иммунной защите организма, агрессивным клонам, т.е. совершается переход к малигнизации.

Механизмы метастазирования

Метастазирование – один из критериев злокачественности опухоли. Это появление вторичных новых очагов опухолевого роста, удаленных от первичного опухолевого узла. Механизмы инфильтрирующего роста и метастазирования во многом совпадают. Поэтому можно сказать, что метастаз – это отдаленное в пространстве и во времени последствие инфильтрирующего роста.

Метастазирование является главной проблемой в лечении злокачественных опухолей. Раковые клетки отрываются от первичного опухолевого узла, мигрируют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантируются и дают начало новым опухолям в различных органах и тканях. Однако, как правило, когда удается обнаружить первичную опухоль, часть клеток уже покинула ее и осела в других органах. Около 30% пациентов со злокачественными опухолями имеют клинически выявляемые метастазы в период установления диагноза. У 30-40% пациентов метастазы являются скрытыми и проявляются в дальнейшем.

Формирование метастатических очагов является продолжительным процессом, который начинается на ранней стадии развития первичной опухоли и усиливается со временем. Опухолевые клетки из метастатических очагов сами обладают способностью метастазировать; часто существование крупного и клинически идентифицируемого метастаза осложняется наличием большого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и размеров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура препятствуют полному хирургическому их удалению и ограничивают эффективность многих системных противоопухолевых препаратов.

Выделяют следующие стадии метастазирования:

Отрыв одной или нескольких опухолевых клеток от первичного узла и их интравазация – проникновение в кровеносные и лимфатические сосуды и последующая циркуляция по сосудам.

Имплантация опухолевых клеток в том или ином органе.

Механизмы отрыва опухолевых клеток от первичного опухолевого узла совпадают с механизмами инфильтрирующего роста (отрицательный заряд мембраны опухолевых клеток, снижение уровня ионов кальция в них, ослабление сил сцепления между опухолевыми клетками, наличие молекул адгезии к межклеточному веществу).

Механизм интравазации опухолевых клеток опосредован:

выделением протеаз;

наличием молекул адгезии к межклеточному веществу;

активацией неоангиогенеза (в опухолевой ткани повышен синтез позитивных факторов ангиогенеза).

Все указанные механизмы позволяют опухолевым клеткам проникать в сосуды.

1.Опухолевые протеазы. Одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические ферменты и регулирующие их активность вещества. Опухолевым клеткам необходимо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, разрушающие основные составляющие мат-

169

рикса. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные белки – коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяемые опухолевыми клетками протеазы разрушают эти белки, чем облегчают продвижение клеток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют протеаз, а каким-то образом привлекают к инвазивной зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофилы, которые выполняют за них эту функцию.

В настоящее время известны четыре класса протеаз, участвующих в процессах опухолевой инвазии: металлопротеиназы – коллагеназы, желатиназы и стромелизины; цистеиновые протеазы – катепсины B и L; аспартиловая протеаза – катепсин D; сериновые протеазы – плазмин, активаторы плазминогена тканевого (t-PA) и урокиназного (u-PA) типа.

Некоторые из этих протеаз выделяются опухолевыми клетками во внеклеточное пространство (например, коллагеназа или эластаза), другие оказываются связанными с поверхностью клеток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых протеаз обнаружен рецептор на поверхности клетки, и поэтому они могут находиться как в связанном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (u-PA).

Кроме веществ, активирующих протеолиз, в ткани опухоли и в плазме обнаруживаются вещества, специфически ингибирующие действие этих ферментов, такие, как тканевые ингибиторы металлопротеиназ или ингибиторы активаторов плазминогена. В настоящее время уже известны два ингибитора активатора плазминогена – PAI-1 и PAI-2. С повышением уровня первого типа ингибитора связан риск возникновения метастазов и рецидива опухоли, а повышение содержания PAI-2 в ткани коррелирует с благоприятным прогнозом развития злокачественного новообразования. Это явление объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защищает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.

2. Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным веществом, адгезия (кон-

тактное взаимодействие) клеток. Организмы млекопитающих состоят из серии тканевых компартментов, разделенных внеклеточным матриксом. Базальная мембрана вместе с подлежащей интерстициальной стромой является главным звеном, соединяющим паренхиматозные компартменты органов. В ходе превращения из in situ в инвазивную карциному опухолевые клетки пенетрируют базальную мембрану эпителия и внедряются в подлежащую интерстициальную строму. Непрерывная базальная мембрана представляет собой сеть коллагена IV типа, протеогликанов, гликопротеинов, таких, как ламинин и фибронектин, и в норме не содержит пор, достаточных для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клетки также должны пенетрировать субэндотелиальную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигрировать через периваскулярную интерстициальную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.

Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три

этапа:

1-й этап. В случае циркулирующих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхности базальной мембраны посредством связывания белков клеточной поверхности с гликопротеинами базальной мембраны. Примером основного белка, необходимого для присоединения злокачественных клеток к базальной мембране, является ламинин. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с молекулярной массой 64 кД. Второй тип матриксных рецепторов, необходимых для связывания с компонентами внеклеточной среды, представлен интегринами – семейством гликопротеинов клеточной поверхности. Кадхерины являются внеклеточными кальций-зависимыми молекулами клеточной адгезии. Кадхериновые молекулы адгезии обеспечивают разрыв межклеточных контактов, необходимый для выхода опухолевых клеток из первичного места расположения и метастазирования.

2-й этап. После присоединения опухолевые клетки нарушают целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолитические ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к поверхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество естественных ингибиторов, находящихся в плазме и матриксе или синтезируемых окружающими клетками.

3-й этап. Происходит переход опухолевых клеток через поры в базальной мембране, возникшие в результате местного протеолиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо веществами, продуцируемыми са-

170