5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических

сти симптомов и синдромов на протяжении значительного исторического периода позволяет выдвинуть предположение о наличии в ЦНС патологически детерминированных нейрональных сетей. Однако, несмотря на успехи нейровизуализационных технологий, выделить такие сети до настоящего времени не удалось, также не установлена и нейрохимическая специфичность, связанная с развитием психопатологической симптоматики. По всей видимости, те же «вездесущие» нейропластические функции ЦНС являются фактором, затрудняющим объективную идентификацию таких нейрональных сетей в условиях объективно представленного симптома (симптомов) психического расстройства.

Возможно ли в такой ситуации повысить эффективность фармакотерапии, изучая нейрохимические реакции, опосредованные лекарственными препаратами, с одной стороны, а с другой — уточняя психопатологический статус пациентов для выделения персонифицированных мишеней в границах очерченных нозологий? Представляется, что подобная постановка вопроса будет носить риторический характер не только на сегодняшний день. Крайне сложно, если не невозможно вовсе, стандартизировать психическую патологию из-за крайнего полиморфизма симптомов, свойственных конкретной личности. Шкальной стандартизации доступны лишь «ядерные» симптомы патологии, но не личностные черты, которые также имеют свое представительство в нейрохимическом гомеостазе мозга и определяются активностью соответствующих нейрональных сетей.

В ходе терапии, как и аутохтонно, в определенной степени возможна флюктуация регистрируемых психопатологических симптомов, что связано с изменением нейрохимического гомеостаза. Подобная неустойчивая динамика психопатологических проявлений может наблюдаться при назначении препаратов, но должна сглаживаться при формировании устойчивого нейрохимического гомеостаза. Достижение равновесной концентрации препарата в плазме служит базовой составляющей развития «лекарственного гомеостаза» (нетрудно подсчитать, что от достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови до развития специфического эффекта тоже необходимо неопределенное время).

Учитывая сказанное, врачу следует с особой осторожностью относиться к назначению ПП, например, в условиях приемного покоя, поскольку в течение нескольких последующих дней клиническая картина психического заболевания может оказаться смазанной, что затруднит диагностику психического расстройства и выбор адекватного препарата для данного пациента. Даже в ургентных случаях в первый момент лучше использовать средства с коротким периодом полувыведения и сильными неспецифическими эффектами. Для коррекции симптомов возбуждения на этом этапе вполне оправдано использование производных бензодиазепина.

Доза — эффективность и безопасность терапии психотропными препаратами

Для эффективного оказания терапевтического пособия адекватность выбора доз имеет крайне важное значение. «Эффективная» и «адекватная» — основные

10

признаки, которыми врачи-психиатры характеризуют используемую дозу препарата, достаточную для обеспечения результативности фармакотерапии. При проведении лекарственной терапии психических нарушений понятие «доза» часто носит формальный характер, поскольку большинство руководств и стандартов ограничиваются исключительно формальной рекомендацией использования минимальных доз конкретного препарата. В то же время с понятием «доза» исторически связана тактика подбора и феномен «титрации». Несмотря на то, что препараты базовой терапии (АП и АД) последних поколений имеют фиксированные значения дозы, «историческая реальность» отражается еще и в современных подходах к лечению психических нарушений. И сказанное в полной мере соотносится с основами лекарственного лечения по Гиппократу — «не навреди».

В то же время экспериментальная психофармакология показывает, что одни эффекты АП и АД связаны с известным феноменом «дозозависимое действие», когда с увеличением концентрации вещества в плазме крови прямо пропорционально растет или падает выраженность регистрируемого эффекта. Однако другая часть эффектов не имеет подобной зависимости, причем для представителей АП и АД развитие основного специфического эффекта принято считать не зависимым от дозы (Leonard B. E., 1992; Мюллер М. и соавт. 2007). Вместе с тем окончательная точка в этом вопросе пока не поставлена (Preskorn S. H. et al., 1988; Sethi S. et al., 2010; Leucht S. et al., 2015; Leucht S. et al., 2020; Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

Как известно, фармакодинамика АП и АД связана с синаптотропным действием разнородных по своему химическому строению соединений. С учетом сказанного, если основные терапевтические эффекты АП и АД не зависят от применяемой дозы, а сами препараты относятся к разным химическим производным, то правомочность их сопоставления в рамках оценки эквипотенциальности терапевтического действия ограничены (Davis J. M., 1974; Nosè M. et al., 2008), если не невозможны вовсе. При этом очевидно, что имеющиеся «отабличенные» варианты замен для ПП не предполагают их эквипотенциальности в рамках всех фармакоиндуцируемых эффектов (у отдельных препаратов одни эффекты отсутствуют, у других — выражены в большей или в меньшей мере). Уже исходя из этого неоднозначным представляется подход к «свободному» выбору и взаимозаменяемости препаратов (Davis JM., 1974; Leucht S. et al., 2015). При анализе выраженности аффинитета связывания АП с разными рецепторными мишенями было предложено следовать не пересчетам доз, основанным на малопонятных принципах оценки терапевтического действия, а исключительно на пропорциональном изменении доз препаратов в долях, приняв за эталон те, что заявляются производителями и определяются в ходе клинических исследований (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). К примеру, при условно равном антипсихотическом действии галоперидола в максимальной суточной дозе 60 мг и хлорпромазина в дозе 1500 мг сопоставление мощности антипсихотического потенциала будет невозможно из-за выраженности гипно-седативных эффектов хлорпромазина. Можно полагать, что и в отношении других фармакодинамиче-

11

ских эффектов при сопоставлении «эквипотенциальных доз» терапевтические ответы на терапию будут различаться столь же драматично (Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

Изменение дозы конкретного препарата скажется не столько на выраженности специфического ответа АП и АД, сколько на изменении интенсивности сопутствующих эффектов, индуцированных уникальным нейрохимическим профилем и формирующимися особенностями нейрометаболизма (Козловский В. Л., 2012), в результате и за счет вторичных внутриклеточных посредников действия медиаторов вслед за образованным лиганд-рецепторным комплексом (Krauss G., 2003; Энтони П. К., 2004). При таком гетерогенном влиянии оценка изменений функциональной деятельности нейронов в нейрональных сетях мало предсказуема (Козловский В. Л., 2016; Козловский В. Л., Незнанов Н. Г., 2016). Описанная ситуация осложняется еще и тем, что нейроны поличувствительны к действию биологически активных веществ, а их компараторные свойства меняются во времени (Николлс Дж. Г. и соавт., 2003) (см. выше).

Всоответствии с этим относительно константной величиной эффективности действия препаратов является лишь основной эффект, который для АП связан

сблокадой D2/D3 дофаминовых рецепторов (Stahl S. M., 2013) и изменением компараторной активности клеток в «патологических нейрональных сетях», подверженных нейромодуляции из-за межмедиаторных взаимодействий, на которые также распространяется действие молекул препарата.

Витоге, потентность антипсихотического действия разных препаратов связана с облигатной блокадой дофаминергической системы и сопутствующими изменениями синаптотропной активности в других нейрохимических системах (Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

Взависимости от величины дозы изменяется число молекул препарата, которые в соответствии с разным сродством к нейрохимическим мишеням распределяются с разной плотностью в регионах мозга. При этом моделирование процессов синаптической передачи показывает, что пресинаптическое окончание можно рассматривать как приоритетную мишень действия активной молекулы, меняющей мощность выброса синаптического пула медиаторов (Pineyro G., Blier P., 1999; Boehm S., Kubista H., 2002). При блокаде ауторецепторов выброс передатчика увеличивается, и если те же рецепторы локализованы постсинаптически, то от числа молекул/дозы антагониста принципиально может зависеть направленность эффекта. Заведомо высокие дозы определяют стабильную блокаду постсинаптических рецепторов, даже несмотря на усиленный выброс медиатора из пресинаптических окончаний, как через ауто-, так и через гетерохимические пресинаптические рецепторы.

Таким образом, меньшее число молекул антагонистов формирует повышенный тонус соответствующей медиации (не обязательно дофаминергической) в случае недостаточного блока постсинаптических рецепторов. Экстрапо­ лируя сказанное на класс АП, в особенности препаратов, с приоритетным дофаминергическим­ действием, можно сделать заключение, что в зависимости

12

от выбранной дозы препарата будут наблюдаться эффекты полярной направленности.

В этой связи известное положение о минимизации дозы и ее постепенном повышении — «титрации» — лишено всякого смысла, если ориентироваться на эффективность. Ставя во главу угла безопасность и используя минимальные дозы, в конце концов возникнет абсурдная ситуация, когда вся фармакотерапия может свестись к назначению плацебо. В такой ситуации становятся совсем непонятны рекомендации по минимизации доз особенно в отношении препаратов последнего поколения, исходно разработанных как безопасные. Достаточно абсурдной представляется и рекомендация «титраций». Для АП терапевтический ответ если и наступит, то через 6–8 недель. При этом, если титруется переносимость/безопасность препарата, то непереносимость может проявиться в любом диапазоне доз. Если наращивание дозы происходит слишком медленно, а достижение терапевтического эффекта наступит в среднем диапазоне доз, то расплачиваться за упущенные «терапевтические возможности» придется потерянным временем. На этапах еженедельного изменения доз у препаратов с периодом выведения около 24 часов через пятикратный период формируется специфический гомеостаз, но для конкретной дозы. Если же режим назначения препарата выбирается после 1–2-дневной оценки переносимости и быстром достижении средних значений дозы, заявляемых производителем, то потеря времени на подбор дозы минимальна. В режиме подбора дозы «сверху вниз» (от средней) поиск эффективной и безопасной дозы займет существенно меньше времени.

Диапазон действия терапевтически эффективных доз препарата в соответствии с законом нормальности распределения патологического состояния при верификации его на основе диагностических критериев показывает, что приблизительно 99,7% всех случаев математического ожидания патологии лежат в пределе трех сигм, а из них 68% случаев патологии — в пределах всего одной сигмы. 68% — это та часть пациентов с конкретной нозологией, которая a priori способна ответить на проводимую терапию, и в максимальной дозе все пациенты этой популяции способны формировать терапевтический ответ. Пациенты, составляющие 2/3 от одной сигмы, способны ответить на терапию в диапазоне средних и малых доз, но чуть более трети пациентов получает возможность позитивно отреагировать при назначении минимальных суточных доз. Это означает, что помимо пациентов с первичной резистентностью не более трети «потенциальных респондеров» способны ответить на малые дозы и почти 70% — на дозы в среднем терапевтическом диапазоне.

Следует подчеркнуть, что в рамках представленного на минимальные дозы могут ответить лишь те пациенты, клиническая симптоматика у которых наиболее полно отвечает нозологическому диагнозу, а избранный для терапии препарат воздействует на целевые нейрохимические мишени, ответственные за развитие патологических симптомов. В ситуации «размыва» нозологических границ эффективность препарата будет снижаться, что, возможно, в некоторой степени можно преодолеть увеличением дозы.

13

Ниже представлена графическая иллюстрация сказанного (рис. 1), отражающая относительное количество первичных пациентов, отвечающих на терапию в зависимости от величины дозы (минимальные, средние, максимальные).

99,7% 3σ

95% 2σ

68%

1σ

.

µ–3σ µ–2σ

µ–σ

µ

µ+σ

µ+2σ µ+3σ

Рис. 1. Плотность распределения популяции пациентов, гипотетически чувствительных к дозам препарата

Примечание. На графике симметричного нормального распределения в соответствии

справилом «трех сигм» (Смирнов А. В., Дунин-Барковский И.В., 1969) отражена плотность распределения популяции респондеров (площадь под графиком).

На оси Y — число пациентов, отвечающих диагностическим критериям в соответствии

свыраженностью симптомов (ось X). Вся популяция пациентов в пределах «±3σ» распределена в площади фигуры под графиком нормального распределения. Площадь фигуры в пределах «±1σ» отражает число пациентов, чувствительных к фармакотерапии — 68%, что соответствует популяции пациентов, из которой исключены резистентные случаи. За пределами этой области, в диапазоне «±1σ—±3σ», располагаются пациенты, нечувствительные к действию лекарственных препаратов с резистентностью не менее 30%, а в зависимости от нозологии — до 40% и более (Балашов А. М., 2009; Бурчинский С. Г., 2010; Марута Н. А. и соавт., 2014; Abudy A. et al., 2011; Suzuki T. et al., 2011; Hamani C. et al., 2016; Dold M. et al., 2017). Отрезок на оси абсцисс в пределах «±1σ» пропорционально поделен в соответствии с гипотетической чувствительностью пациентов в рамках диапазонов доз от минимальных до максимальных. Площади фигур, очерченные фрагментами графика, отражают плотность распределения пациентов, чувствительных только к минимальным дозам — 26% (Мин.), что в сочетании с площадью следующей фигуры (Средние) в пределах интервала «±1σ» отражает число респондеров, получающих терапию в диапазоне средних терапевтических доз (почти в 50%).

Площадь фигуры под графиком (плотность распределения респондеров) в диапазоне «±1σ» отражает только популяцию «потенциальных респондеров» и определяется по формуле:

P (x <σ)=2Φ(1)=0,68, что согласуется с популяцией пациентов, резистентных к лекарственной терапии (32%).

14

P — математическая вероятность события;

x — критерии диагностики/выраженности симптоматики; µ — математическое ожидание (среднее); σ — среднеквадратическое отклонение; Φ— функция Лапласа.

Доля всей популяции пациентов, отвечающих на терапию в диапазоне средних доз составляет 49,5%:

	x		<	2			2		−0,495.
P				3	σ	=2Φ	3

При этом в малых дозах на терапию способны ответить только 26,1%:

	x		<	1			1		−0,261.
P				3	σ	=2Φ	3

При этом из числа потенциальных респондеров часть пациентов, отвечающая на малые дозы, составляет 38%:

0,2610,68 =0,38.

И в средне-терапевтическом диапазоне — 73%:

0,4950,68 =0,73.

Для представленного примера (см. рис. 1) расчет площади фрагментов фигуры по дозам на условной сетке (на график в графическом редакторе накладывали сетку) показывает близкие к расчетным значения: от всей площади фигуры доля пациентов, реагирующих на минимальные дозы, составляет лишь 39,3%; в средних дозах на терапию отвечают еще 33,3%. На максимальные дозы приходится 27,4% потенциальных респондеров (очевидно, что они будут отвечать и на минимальные, и на средние дозы).

Итак, применение малых доз предоставляет возможность ответить на терапию менее половины всех респондеров, что нельзя признать ни рациональным, ни адекватным. Безусловно, использовать максимальные дозы препаратов опасно в связи с высоким риском появления нежелательных явлений, в том числе серьезного характера. Поэтому оптимален выбор доз среднего диапазона, на которые реагируют пациенты, отвечающие и на минимальные дозы (39,3 + 33,3  =  72,6% от всех потенциальных респондеров).

Как известно, суточное дозирование препаратов определяется кратностью назначения и величиной разовой дозы. Для препаратов последнего поколения наиболее часто рекомендуется однократный прием, что в значительной мере способствует повышению лекарственной комплаентности. Препараты первого поколения рекомендовалось делить на 2–4 приема в сутки. Это в большинстве случаев может объясняться у них наличием неспецифических или центральных побочных, но желательных психотропных эффектов (снижение/повышение уровня когнитивного функционирования, седации или стимуляции), а также профилактикой развития периферических нежелательных явлений при однократном введении сразу

15

всей суточной­ дозы. В то же время понятно, что на наступлении специфического терапевтического действия режим суточного дозирования не отражается, так же как не сказывается и на изменении равновесной концентрации препаратов в плазме крови, формирующей специфический лекарственный гомеостаз. В этой связи безопасна альтернативная стратегия выхода на среднюю дозу путем быстрого наращивания (за двое-трое суток) при 2–3-кратном назначении минимальных частей дозы препарата до общей суммы средне-терапевтического диапазона.

К сожалению, в эпоху существования множества генерических препаратов дозы, заявляемые разными производителями, нередко различаются и столь же нередко эти дозы отличны от рекомендованных ведомственными нормативными документами. Представляется, что в спорных ситуациях приоритет следует отдавать показателям, приводимым в официальной инструкции к препарату, представленной разработчиком и утвержденной отраслевым ведомством к применению в клинической практике.

Безусловно, доза и эффекты, индуцированные препаратами, связаны с их специфической фармакодинамикой и развитием, помимо базового действия, неспецифических реакций, которые различны даже у представителей одной фармакологической группы (см. выше). Зачастую именно эти различия определяют выбор конкретного препарата для лечения. Выше отмечалось, что антипсихотическое

иантидепрессивное действие, по-видимому, не связаны с уровнем плазменной концентрации препарата и назначаемой дозой. При этом у разных пациентов специфическое действие формируется при различных дозах. Само по себе это указывает на то, что при известной фармакодинамике препаратов высокая или низкая терапевтическая активность определяется способностью молекул препарата взаимодействовать с биологическими мишенями, на которые направлено их действие в регионах мозга с высокой или низкой плотностью распределения. При этом неспецифические эффекты (влияние на когнитивные функции, седация, стимуляция) оказываются связаны в основном с абсолютной величиной дозы применяемого препарата и системной нейромодуляцией. Та же зависимость определяет и развитие прогнозируемых побочных эффектов со стороны ЦНС

ивегетативной системы (Iwamoto Y. et al., 2012).

Вфармакологических группах бензодиазепиновых АЛ, противосудорожных

иснотворных основное действие препаратов прямо связано с применяемой дозой. Это обусловлено особенностями фармакодинамики в рамках рекомендованных значений доз, не вызывающих диссоциативных эффектов при взаимодействии нейронов в нейрональных сетях.

Таким образом, суммируя сказанное, следует подчеркнуть, что ориентация практикующих врачей на применение исходно минимального диапазона доз препаратов не оправдана ввиду ложных представлений об опасности назначения

иих декларируемой равноэффективности. Ультрабыстрое наращивание (дробное введение малых доз за сутки) или назначение препарата непосредственно в среднем диапазоне доз с последующим снижением при появлении побочных эффектов следует признать приоритетным, особенно для средств нового поколения.

16

При переходе в амбулаторную фазу терапии коррекция дозы препаратов в сторону понижения при хорошей переносимости лечения не представляется целесо­ образной так же, как и любые вариации дозы, способные нарушить стабильность равновесной концентрации препарата в плазме крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные методические рекомендации предназначены для врачей-­ психиатров. Они посвящены определению границ проведения эффективной фармакотерапии при лечении психических расстройств. В рекомендациях подробно рассматриваются два аспекта проблемы, связанной с проведением фармакотерапии: нейромодуляции психических функций, индуцированные назначением ПП, и фармакотерапевтические особенности развития психотропного эффекта (как результат применения разных доз).

В рамках первого направления теоретически обоснованы множественные эффекты действия ПП, которые способны вызывать диссоциативные изменения

вработе активных нейрональных сетей через изменение синаптического взаимодействия между нейронами при включении механизмов системной нейромодуляции. Обосновано, что собственно участие фармакогенных влияний в реализации терапевтического ответа при лечении психически больных вряд ли может превысить пороговое значение в 20%. Возможности лекарственной терапии ограничены индивидуальными особенностями пластических функций каждого пациента. Максимальным диссоциативным эффектом на констелляции нейрональных сетей обладают АП как препараты прямого нейролитического действия, близко

вэтом отношении к ним располагаются АД рецепторного действия. Аналогичное действие для АЛ бензодиазепиновой структуры часто связано с применяемой дозой и сопутствующей терапией стимулирующего действия.

Рекомендации к применению малых доз терапевтического диапазона основаны исключительно на соображениях безопасности в ущерб эффективности. При этом устаревшая тактика «титраций» дозы по-прежнему рекомендована к применению для некоторых препаратов. С учетом того, что для базовых средств (АП и АД) эффект формируется на протяжении нескольких недель, такой режим назначения позволяет только выявить порог переносимости препарата, но бесполезен для достижения терапевтического действия при формировании лекарственного гомеостаза. С использованием математической модели на основе «нормальности» распределения пациентов с психической патологией установлено, что терапевтический ответ при использовании малых рекомендуемых доз позволяет достигнуть положительного результата менее чем у 40% потенциальных реакторов, в то время как при назначении доз среднетерапевтического диапазона тот же результат отмечается свыше чем у 70% респондеров. Предложена методика «ускоренного наращивания дозы» — дробные суточные введения, позволяющие за 2–3 суток выйти в среднетерапевтический диапазон доз, значимо сократив продолжительность достижения эффективного лекарственного гомеостаза.

17

Таким образом, представленные методические рекомендации направлены на расширение навыков рационального практического использования арсенала ПП:

•• Гипотетически определены границы эффективного применения препаратов, показана роль фармакогенного фактора в развитии эффектов АД и АП при проведении терапии.

•• Опровергнут принцип «равноэффективности действия» базовых ПП.

•• Предложена методология выбора эквипотенциальных доз препаратов по базовым эффектам и назначаемой дозе.

•• Предложена практически ориентированная схема быстрого наращивания доз ПП до достижения терапевтического диапазона.

Список литературы

1.Аведисова А. С., Чахава В. О., Люпаева Н. В. Плацебо-эффект в психиатрии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6 (2): 57–60.

2.Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных (руководство для врачей).

М.: Медицина, 1981. 496 с.

3.Балашов А. М. К вопросу о резистентности к фармакотерапии. Журнал неврологии

ипсихиатрии им. C. C. Корсакова. 2009; 109 (1): 90–91.

4.Бурчинский С. Г. Проблема фармакорезистентности при лечении антидепрессантами

ивозможности ее преодоления. Таврический журнал психиатрии. 2010; 14 (50): 7–10.

5.Данилов Д. С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические

методы ее преодоления. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2008; 108 (10): 81–86.

6.Козловский В. Л. Клиническая фармакология — основа адекватной фармакотерапии антипсихотиками и антидепрессантами. Сборник статей научно-практической кон-

ференции, посвященный 50-летнему юбилею 5 ГПБ-ГПНДС-7. СПб., 2010: 99–103.

7.Козловский В. Л. Кризис психофармакологии, или куда ведет нейрохимическая парадигма ХХ столетия? (реферат). Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2011; 3: 4–7.

8.Козловский В. Л. Рациональная фармакотерапия в психиатрии. Врач. 2012; 12: 21–26.

9.Козловский В. Л. Нейроэволюционный подход в психофармакологии (к пониманию

фармакодинамики психотропных препаратов). Психическое здоровье. 2016; 14 (10):

56–60.

10.Козловский В. Л., Незнанов Н. Г. Комбинированная терапия антипсихотиками и анти-

депрессантами (рациональность, стратегия, тактика). Часть 2. Обозрение психиатрии

имедицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2008; 4: 4–7.

11.Козловский В. Л., Незнанов Н. Г. Эволюционные аспекты психопатологии и перспекти-

вы развития психофармакологии в свете представлений о модульной организации работы мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2016; 116 (2):

116–123.

12.Лапин И. П. Плацебо и терапия. СПб.: Лань, 2000. 222 с.

13.Лапин И. П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб.: Деан, 2001. 416 с.

14.Малин Д. И. Эффективность кветиапина (сероквеля) в лечении острых психозов при адекватном дозировании. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (3): 149–151.

15.Марута Н. А., Явдак И. А., Колядко С. П., Череднякова Е. С. Резистентные тревожно-­

фобические расстройства (факторы формирования и методы коррекции). Таврический журнал психиатрии. 2014; 18 (66): 5–12.

18

16.Мосолов С. Н., Калинин В. В., Еремин А. В. Сравнительная эффективность и пере­

носимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений

шизофрении (метаанализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона,

кветиапина, клозапина и галоперидола). Новые достижения в терапии психических

заболеваний. Под. ред. проф. С. Н. Мосолова. М., 2002: 82–94.

17.Мюллер М., Регенбоген Б., Саш Ж. и соавт. Гендерные аспекты в терапии стационарных

пациентов с шизофренией амисульпиридом: терапевтическое исследование с реги-

страцией побочных эффектов лекарственных средств. Социальная и клиническая

психиатрия. 2007; 17 (3): 66–71.

18.Николлс Дж. Г., Мартин А. Р., Валлас Б. Дж., Фукс П. От нейрона к мозгу. Пер. с англ. М.: Едиториал УРСС, 2003. 672 с.

19.Попов М. Ю., Козловская П. В. Является ли «эквивалентная хлорпромазиновая» доза

в психофармакотерапии отражением хорошей клинической практики? Обозрение

психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2016; 2: 15–20.

20.Смирнов А. В., Дунин-Барковский И. В. Курс теории вероятностей и математической статистики для технических приложений. М.: Наука, 1969. 512 с.

21.Смулевич А. Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов. Психиатрия

и психофармакотерапия. 2003; 5 (1): 2–4.

22.Энтони П. К. Секреты фармакологии. Пер. с англ.; под ред. Д. А. Харкевича. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 384 с.

23.Abudy A., Juven-Wetzler A., Zohar J. Pharmacological management of treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. CNS Drugs. 2011; 25 (7): 585–596. doi: 10.2165/11587860-

000000000-00000.

24.Boehm S., Kubista H. Fine Tuning of sympathetic transmitter release via ionotropic and metabotropic presynaptic receptors. Pharmacol. Rev. 2002; 54 (1): 43–99. doi: 10.1124/pr.54.1.43.

25.Chiu Y. H., Hsu C. Y., Lu M. L., Chen C. H. Augmentation strategies for clozapine-resistant patients with schizophrenia. Curr. Pharm. Des. 2020; 26 (2): 218–227. doi: 10.2174/1381612

826666200110102254.

26.Davis J. M. Dose equivalence of the antipsychotic drugs. J. Psychiatr. Res. 1974; 11: 65–69. doi: 10.1016/0022-3956(74)90071-5.

27.Dean C. E. Psychopharmacology: A house divided. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011; 35 (1): 1–10. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.08.028.

28.Dold M., Kasper S. Evidence-based pharmacotherapy of treatment-resistant unipolar depres­- ­s­ion. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 2017; 21 (1): 13–23. doi: 10.1080/13651501.2016.1248852.

29.Gulyaeva N. V. Molecular mechanisms of neuroplasticity: An expanding universe. Biochemistry

(Mosc.); 2017; 82 (3): 237–242. doi: 10.1134/S0006297917030014.

30.Hamani C., Holtzheimer P., Lozano A. M., Mayberg H. (editors). Neuromodulation in

Psychiatry, First Edition. John Wiley & Sons, Ltd., 2016. 482 p.

31.Iwamoto Y., Kawanishi C., Kishida I. et al. Dose-dependent effect of antipsychotic drugs on autonomic nervous system activity in schizophrenia, B.M.C. Psychiatry. 2012; 12: 199. doi:

10.1186/1471-244X-12-199.

32.Javitt D. C., Kantrowitz J. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Springer,

2009. 400 p.

33.Krauss G. Biochemistry of Signal Transduction and Regulation, 3rd, Completely Revised Edition. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 541 p.

34.Leonard B. E. Fundamentals of psychopharmacology. John Wiley & Sons, Chichester, 1992.

267 p.

35.Leucht S., Crippa A., Siafis S. et al. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia Am. J. Psychiatry. 2020; 177 (4): 342–353. doi: 10.1176/appi.ajp.

2019.19010034.

19