5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА 1

61

Глава III. Взаимосвязи системы иммунитета и гемостаза при воспалительных заболеваниях

1.Механизмы защиты биологической индивидуальности

K h o j Z g_g b_ [ b h e h ] b q_k d h c b g ^ b \ b ^ m Z e v g h k l b\ b ^ h \ ^ e y j Z i j_^ k l Z \ b l_e_c ` b \ h ] h f b j Z b f_ _l i_j \ h k l_i i h k d h eg g h v d ma g Z q_g b h i j_^_e y_l _] h\ u ` b \ Z_f h k l vi j bb a k m s fg__g b k l b \ h \ Z g b y m k e h \ bQ c_e h \_d

b f_ _l k Z f m x k e h ` g m x h j ] Z g b a Z p b xk b k l af Z s b l g u o W l h k b k l_f Z b f f m g b l_l Z

k b k l_f Z ]_f h k l Z a Z n Z ] h p b l h a Zk b k l f Z k b k l d h f i ef Z_g l Z b ^ j m ] b_ M h j ] Z g b a f h \ k l h y s b og Z g b a r b o k l m i_g y o w \ h e x p b h g g h ] h j Z a \ b l b k e h ` g h c^ b n n_j_g p b j h \ d b g_ g Z [ e x ^ Z_l k y G Z h [ h j h l q Z k l h h d e_l d b \ u i h e g y x l j Z a g h h [ j Z a g u_ n m g d p b b ˛ m q Z k l \ m x l \ k \_j l u \ Z g b b ]_f h e b f n u l j \ u i h e g] m eyl h j g u x_n m g d p b bH d Z a u \ Z _l k y q l h k b k l_f u b f f m g b l_l Z b ]_f h k l Z a Zi jb ^ r f_x l h [ s b o k l \g g b d h \ G Z i j b f_j m

i j b Z i m e b ^ b f_q_o \ h k l Z ]Z f j Z g m e y j g u[ h p b l u ] j Z g m e h p b l u- ^ b g k l \_g g u c

l b i a Z s b l g u o d ek i h l h dk h [ g u_d n Z ] h p b l h a m b Z ] ] e x s lbg Z p b b m q Z\

h [ j Z a h \ Z gk b b] m k l d h \ d j h \ b W l b d e_l d b b f_x l ] j Z g m e u k h ^_j

n Z d l h j u g_h [ o h ^ b f u_^ e y k \_j l u \ Z g b y D j h fh [ g w l h ]Z j m ` h g u m b ] e h d k b k l_f u [_e d h \ u o f h e_d m e d j h \ bZ d l b \ b j m ]f h e b f n uf u d Z k d Z ^ g u f

i m l_f a Z k q_l q Z k l b q g h ] hZ geZih ]j h l b q g uh e b akZ b k l_f Z f k \_j l u \ Z g b y d j h \

b k b k l_f_d h f i e f e__g l Z d h i mb l Z x s b o > @

> h d Z a Z g h q l h i h e g h p_g g Z y b f f m g g Z y k b k l_f Z n h j i h a \ h g h q g u o H k g h \ m _ _ k h k l Z \ e y_l e b f n h b ^ g Z y l d Z g v

p_g l j Z e v g u_ h j ] Z g u b f f m g h ]- l b f m kg a Z b k m f d Zb m k Z n Z[ j b pb e b

e b f n Z l b q_k d Z y `_e_a Z_ _n m g d p b x m f ed hd k l g u c hibl Z x f h a ]s b o \ u i h e g

> @ H ^ g h \ j_f_g g h i j h b k o h ^ b l \ u ^_e ]__g f b hk l Z a Zk b k l_f u

k i_p b Z e b a b j h \ Z g g h c \ h l g h r_g b b a Z s b l ui h l j bh j ] Z g b a f` b ^ d h c Z n Z a uh l \ g m l j_g g_c k j_^ u h j ] Z g b a f Z b h l ] j Z g b qm q Z k l d h \ i h j Z g b y`g g h c l d Z g b > @

L_f g_f_g_ _\ h k g h \ g u o i Z l h e h ] \ h k ib q Zd eb o g b i jhlp k k Z oj Z \ f Z

b^ j m ] b_b f f m g g Z yk b k l]f Z f h bk l Zk ab Z kl^f Zc k l \ m x l\ f_k l_ k \ y a Z g f g h ] h q b k e_g g u f b h [ s b f fo Z g b a f Z f b j_Z e b a Z p b b b o n m g d p b b

n h j f_g g u_ w e_ d j h \fg l bu b ] m f h j Z e v g u_ n Z d l h j u W l b ^ \_ k b k l

h [ t_^ b g_g u h [ s_c -a Z ^ Z qk h o j Z cg_g b_ ] h f_h k l Z a Z \ g m l j_g g_c h j ] Z g b a f Z i h w l h f mg h \ h fg Z m j h \ g_ h j ] Z g b a Z p b b ^_c k l \ m

62

специализированные рецепторы и сигнальные факторы, обеспечивающие их взаимодействие. Тонкая регуляция этих многочисленных схем кооперации обеспечивается лимфоцитами, вырабатывающими вещества (лимфокины),

активирующие клеточные и гуморальные механизмы гемостаза и иммунитета, а

также системы обратной связи, тормозящие развитие каскадных реакций [68].

У человека прослеживаются тесные функциональные взаимосвязи между системой иммунитета и гемостаза практически во всех физиологических состояниях и патологических процессах. Сегодня не вызывают сомнения факты,

подтверждающие роль тромбоцитов в воспалительных реакциях, а нейтрофилы принимают участие в свертывании крови и фибринолизе. Как реакция стресса,

так и воспаление сопровождаются содружественной реакцией всех систем биологической защиты человека - системы иммуниета, гемостаза, комплемента,

фагоцитов, кининовой и других. Поэтому причиной разнообразия течения воспалительных реакций является то или иное соотношение активности факторов систем биологической защиты.

Тромбоциты

Тромбоциты по праву называют воспалительными клетками. Их активная работа не только сопровождает воспаление и иммунный ответ, но способна также изменить течение заболевания. Показано, что активируемые малыми дозами тромбина, АДФ, коллагена, иммунными комплексами, они прилипают к стенкам сосудов с формированием первичного тромба, и запуская каскад свертывания крови и воспалительной реакции (Рис. 12) [10, 68]. В

окружающую среду высвобождаются осколки мембраны тромбоцита,

содержимое специфических гранул и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - тромбоксан А2 и простагландины. Тромбоциты синтезируют факторы хемотаксиса для лейкоцитов, фактор, повышающий проницаемость сосудистой стенки, фактор, стимулирующий секрецию гистамина тучными клетками и базофилами. Благодаря наличию на клеточной мембране тромбоцита рецепторов к Fc- (константному) и F(ab)2- (связывающему антиген) фрагментам иммуноглобулина класса G, тромбоциты проявляют зависимость от действия циркулирующих иммунных комплексов. Обнаружены также специфические рецепторы к тромбину. Взаимодействие тромбина с рецептором на поверхности тромбоцита позволяет тромбину участвовать в активации системы комплемента

63

i h d e Z k k b q_k d h f m i m l b = j Z g m e u l j h fj h l[ h ph bg l Z b g khl \ ^__j ` qZl x s b c

a Z k h k m ^ b k l u_ j_Z d p b b i j bg Z q Z e v g u o\ h k i Z e g b bi j h pb _k k Z o k \_j l u \ Z g b

d j h \ b D Z l_i k b g w e Z k l Z a Z e b abhf p[ - e b a b g u l Z b ^ j m ] b_ n_j f_g l u \ u i h e g y x l [ Z d l_j b pj h eb^ gv m xa Z s b s Z y l j h f [ h l b g n b p b j h \ Z g b y H i k i h k h [ g h k l j h f [ h p b l h \ v h [ j Z a h \ u \ Z l v Z ] j_] Z l u f b d j h [ g u o d e_

n Z ] h p b l b j h \ Z l v q Z k l b p u [ Z d l_j b c

Рис. 12. Роль тромбоцитов в воспалении

< i h k e_^g b] h ^ u \ g b f Z g b_ m q_g u o \ k_ q i Z s j h [ e _i j b \ e f Z_d Z_l m q Z k l b y l j h f [ h p b l h \ \ j Z a \ b l b b Z e e_W l b i j h p j ]b qk d b o j ku Z d p b c k \ y a Zg u k g Z e b q b_f g Z l j h f [ h p b l Z ob f fj p m g h ] e h [ m e b g mi l h j \ d ( > ˙ @ ; h e v r

j h e v h l \ h ^ b l k y k l b f m e \ eb j b y g b xm x sf mn Z d l h j Z Z d j h f [ h l b \ Zp bl h \ b

64

высвобождаемому многими клетками, включая тромбоциты. Предполагают, что нарушение микроциркуляции способно превратить аллергическую реакцию в локальный васкулит и изменить течение патологического процесса. Эти же механизмы способны включать тромбоциты при бактериальном воспалении и других патологических состояниях [68, 203].

Исходя из перечисленных данных можно сделать вывод о том, что одновременное параллельное включение свертывания крови и иммунного ответа имеет большой биологический смысл, поскольку содружественное участие двух систем позволяет быстро отграничить участок пораженных тканей, изолировать чужеродные объекты любой природы, сохранить постоянство внутренней среды организма и обеспечить процессы репарации тканей.

Система комплемента

Система комплемента также играет важную роль регулятора межклеточной кооперации. Система комплемента представляет собой совокупность белковых факторов крови (около 20 белков), объединенных общим механизмом каскадной активации, основанной на частичном протеолизе молекул. Выделяют девять компонентов системы комплемента (С1-С9),

которые, будучи активированными, обладают высокой биологической активностью - выполняют функцию хемотаксических факторов (С3а, С5а),

опсонинов (С3b), перфоринов (С5-С9) [15, 156].

Отмечено, что система комплемента активируется как при иммунных реакциях, так и при свертывании крови. Факторами классического пути активации могут выступать: иммуноглобулины, С-реактивный белок, фактор Хагемана, тромбин, плазмин, другие растворимые факторы. Альтернативный путь включается: липополисахаридами клеточных стенок бактерий,

эндотоксинами, иммуноглобулинами, тромбином, фактором Хагемана и кининами (Рис. 13). Компоненты системы комплемента способны вызывать нарушение сосудистой проницаемости, привлекать в очаг воспаления иммунокомпетентные клетки, облегчать фагоцитоз, регулировать синтез иммуноглобулинов, разрушать микробные клетки, входить в состав патогенных иммунных комплексов, выполнять некоторые другие функции [14].

65

Рис. 13. Схема активации системы комплемента

I j b q b g g u_n Z

K o_f Z d Z k d Z ^ g h c Z

F_^ b Z l h j u

n Z d l h j h \ k b k l_f u d h f

\ h k i Z e_g b y

KZ

²

O_f h d b g

Классический путь:

B f f m g g u_d h f i e

_d k u



N Z d l h jXII O Z ]_f Z g Z

С1

С4b

С2a

L d Z g_\ u_i j h l_Z a u

С3-конвертаза

K-j_Z d l b \ g u c [

_e h d



K2b

²

D b g b g

Альтернативный путь:

С3-

KZ

E I K [ Z d l_

j b b

конвер-

C3

²

O_f h d b g

W g ^ h l h d k b g u

таза

D b g b g u

B,D,P,C3b

С3b

H i k h g b g

С5

K˘ Z ²

O_f h d b g

С5b — C9

Мембраноатакующий комплекс

 

< H K I : E ? G B ?

K b k l_f Z d h f i e_f_g l Z \ e b y_l g Z ]_f h k l Z a ˛3 m k b e b \ Zd h f i h gl_g l K i j h b a \ h ^ k l \ h l d Z g_\ h ] h l j h f [ h i e Z k l b i e Z a fg Zb b g h ]Z d l b \ Z lg Z h jZ l Z d `_ i j h k l Z p b d e b g Z k h k m ^ b k l h c j m ]k hl k l h j h g u c g d h cKd h f i h g ^_g l u k b k l_f u d h f i e_f_g l Z m k d h j y x lZ i j hd l p b\ Z p b b k ku d Z k d Z ^ Z n Z d l h j h \ k \_j l u \ d j h \ b D h f i h g_3g l Z u b KK3E \ u a u \ Z x l \ u k \ h [ h ` ^_g b_ b a f Z d j h n Z l j h f [ h d k Z g2 Z :q l h \ j i h_f_g b k h \ i Z ^ Z_l k i j h p_k k Z f b Z d l b \ g h ] h n Z ]

< h a g b d g h \_g ]bi_j d h Z ] m ef y p b bh ` g h k \ y a Z l v k m q Z k l b_f k b k l_f d h f i e_f_g l Z i j b f g h ] b o d e b g b q_k d b o k h k l h y g b y o j h f g Z i j b f_ ] e h f_j m e h g_n j b l_Z j l_j b b l_^ j mK m s ] b o kl \ mh k l h l y g \ bu yk oh d Z y k l_i_g v

66

корреляции между ускорением свертывания крови и активацией системы комплемента при травматическом шоке [68].

Считается, что система комплемента выступает связующим звеном между иммуногенезом и процессами гемокоагуляции. В этой связи заслуживает внимания способность системы комплемента влиять на функции не только гранулоцитов и макрофагов, но и на лимфоидные клетки. Так, С4 стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов, переключение синтеза иммуноглобулина класса М на синтез иммуноглобулина класса G плазматическими клетками.

Компонент С2 стимулирует функцию В-лимфоцитов. Отмечено негативное влияние компонента С3а на способность Т-лимфоцитов продуцировать лимфокины и на синтез антител В-клетками. Возможно, что на баланс факторов системы комплемента влияет способ ее активации - классический или альтернативный [200]. Большое значение имеет также участие иммуноконглютининов, так называют специфические антитела к компонентам комплемента, участвующие в их инактивации [14,68].

Калликреин-кининовая система

Важную роль в обеспечении взаимодействия системы свертывания крови и системы комплемента играют кинины, известные влиянием на сосудистый тонус. Активность кининов регистрируется на самых ранних этапах коагуляции.

Причиной этого является влияние фактора Хагемана, вступающего во взамодействие с высокомолекулярным кининогеном - фактором Фицжеральда.

В комплексе с фактором Хагемана высокомолекулярный кининоген влияет на образование кинина и способствует превращению плазминогена в плазмин [10,

232].

Предшественник калликреина (прекалликреин) называют фактором Флетчера. Доказано, что последний способен к активации XII и VII факторов свертывания крови, осуществляя связь между внутренним и внешним механизмами свертывания [56]. При этом сам прекалликреин активируется под влиянием фактора Хагемана и высокомолекулярного кининогена.

Калликреин способен активировать комплемент по альтернативному пути [192].

67

L Z d b f h [ j Z a h f d Z-d b g b g h \e eb d j Z y g k b k l_f Z j i j h p] m e k k u b j m_l

k \_j l u \ Z g b y d j h \ b n b [ j b g h e b a Z b kb f \f y a v ] m g g u f b f h k l oZ Za gZ b a f Z f b k a Z s b l u q_j_a k b k l_f m d h f i e_f_g l Z

Сосудистый эндотелий

K h k m ^ b k l Z y k l_g d Z h i j_^_e y_l j_] m e y p bk bx k l\ a Z b f h h l g h rf u

d j h \ b b l d Z g_c I j_` ^_ \ k_] hw l h dl Z k Z j Z g k i h j ll k y Zi j h p i b lZ k k h \le v g u o

\_s_k l \ ` b ^ d h k l_c k h e_w c e d e fg l h \l h q g Iu j b i h \ j o_` ^_g b b k h k m ^ b k l

k l_g d b i j h b k o h ^ b l\ d e x q_g b_ f_o Z g b a f h \ y l k l \ m x si j ib o d j h \ h i h l_j b b i j h g b d g h \_q m ` g b x_j h ^ g u o k m [ k l Z g p b c \ d j h \ h l h d b b o ^ b k k_f

h j ] Z g b a fl h l ] j Z g b q_g b_ i Z l h e h ] b q_k d h ] h i j h p_k k Z W l h

\ h a f h ` g u f i j b \ a Z b f h ^_c k l \ b b k b k l_f u b f f m g b flh lf Z b ] g l Z_f h k l Z a \ d e x q_g b y Z d l b \ Zo Zl h j gu b a f h \f a Z s b l u k d j u l u \ k e h y o] e m [ h d b o

k h k m ^ b k l h c k l_g d b i h ^ w g ^ h l_e b_fh l \I h k el k l \^ g bg cg u yf \ e y a Zl k y h [_k i_q_g b_k i_p b n b q_k d h ] h j] m e yZ ] b j h \ Zp b b g ] b y bf h k l Z a Z > ˇ ˙ @

B a \_k l g h q l h w g ^ h l_e b h p b l Z g l b ] \ u i h e- gi jgyalg l b j m x s j h e v_c

d e_l d b G Z _] h i h \_j o g h k l b g Z c ^ jp i l h j ug u -] h d e Z k k Z

] b k l h k h \ f_k l b f h k l b q l h i h a \ h e yd e l d Z f w l b f m q Z k l \ h \ Z l v \ i j_a_g l Z p

q m `_j h ^ g h c b g n h j f Z p bL-o e i bj Z f W l Z j_Z d p b y l j_[ m_l \ u k \ h [ h ` ^

b g l_j e_c d b g Z-1, d h l h j u c l Z d `_k b g l_a b j m_l k y w g ^ hlb e bj m h l k yp b l h f b k_

h ^ g h \ j_f_g g h k \ u k \ h [ h ` ^_g b_f l j h f [ h i e Z k l bk \ g Z j l u \ Zb gZ bd y l b \ Z p b_

d j h \ b ; e Z ] h ^ Z j y g Z e b q b x \ w g ^ h l_e b b k h j [ b j h \ Z g g h ] h \ u k h d h f h e_d m e y j g h ] h d b g b g h ]_g Z i j h b k o hl h f ^ b lq b k eZ d l b \ Zb p b y \ g m l j_g g_] h f_o Z g b a f Z k \_j l u \ Z g b y d j h \ b > ˇ ˙ @

A g Z q b l_e v g Z y j h e v w g ^ h l_e b h p b l h \ \ i h ^ ^ k h k l h y g b yj ` Z g b b ` b ^ d d j h \ b h [ m k e h \ e_g Z k i h k h [ g h k l v xi j h i k l Zj h ^ m p b jp b d e b g h \ Z l vW l h l i j h ^ m d l

h [ f_g Z Z j Z o b ^ h g h \ h c d b k e h l\ uZ g l Z\k l] h g b km i Zlb q_k d b_ h l g h r_g b y l j h f [ h d k Z g h f2 : i j_b f m s_k l \_k b g l g g h_a b j m_f u f h f[ h p b l Z f b l j < j_a m e v l Z l_ i h \ j_` ^_g b y b e bw g ^ h l \ h a ^e b yc k l \ b y f_^ b Z l h j h \ \ h k i Z e_

d b g b g u d h f i e_f_g l3Z Z K5Z K b ^ j m ] b_ k h h l g h r_g b_ i j h k l Z p b d e b g l j h f [ h d k Z g2 a d h b a f :_g y_l k y K e_^ k l \ b_f y \ e y_l k

i j b e b i Z g b_ l j h f [ h p b l h \w g ^ h ld _e b x b o Z ] j_] Z p b y e^ m x sk_c i h k j_Z e b a Z p b_c l j h f [ h ]i h l__g g h ] h g p b Z e Z > @

68

Эндотелий участвует и в обеспечении фибринолиза, продуцируя активатор плазминогена и тромбомодулин. Эти процессы зависят от влияния лимфокинов, компонентов комплемента (С3а), тромбина и других факторов

[68].

Пограничное состояние эндотелия определяет его уникальную роль во взаимосвязи и пересечении всех систем защиты и регуляции. Эндотелиоцит принимает участие как в быстроразвивающихся реакциях

(гиперчувствительность немедленного типа, травма и другие), так и в регуляции относительно медленных процессов иммуногенеза, в которых он испытывает существенное влияние со стороны лимфоцитов. Последние вырабатывают факторы, стимулирующие синтез активатора плазминогена, или, напротив,

синтез тромбопластина, а также получают информацию от растворимых посредников эндотелиального происхождения. Такая тонкая регуляция позволяет координировать активность эффекторных механизмов защиты и обеспечивать трофику тканей [41, 68].

Лейкоциты

Белые кровяные тельца, открытые Левенгуком в XVII веке, сегодня считаются основными участниками воспаления, регенерации, пролиферации и атрофических процессов. Первые фундаментальные знания о функциях лейкоцитов были заложены И.И.Мечниковым, раскрывшим в 1892 году роль фагоцитоза в защите организма [113]. За прошедшее столетие изучен сложный популяционный и субпопуляционный состав лейкоцитов, среди которых выделяют полиморфноядерные лейкоциты и мононуклеары. Раскрыта функциональная роль основных субпопуляций. Лейкоциты называют главным звеном иммунной системы [98].

В периферической крови мы чаще встречаем: нейтрофилы, лимфоциты,

моноциты, эозинофилы и базофилы. Лимфоцит выполняет регуляторные и эффекторные функции, обеспечивая самую высокую точность реагирования всего каскада защиты организма. Нейтрофил выступает главным звеном экссудативной фазы воспаления - клеткой "быстрого реагирования", моноцит мигрирует в ткани и превращается в макрофаг. Базофилы и эозинофилы участвую в патохимической стадии воспаления, регулируя этапы взаимодействия защитных систем и определяя изменения в тканях на

69

i Z l h n b a b h e h ] b q_k d h c k l Z ^ b b H ^ g Z d h ^ h i h k eh [^ g_] h \ j_f

m q Z k l b b e_c d h p b l h \ \ k \_j l u \ Z g b b d j h \ be b l_\ j Z f lm j^ b p b g k d h c[ u e b j_^ d h k l v x E b r v b g l_g k b \ g h_b a m q]__f h k gbl Z a Z g Zj] m e y q Z l h l h j h \_k d h g q

60-o ] h ^ h \ i h a \ h e b e h k ^h l e dZ jl uv l b y \ Z ` g u_

E_c d h p b l u g Z ^_e_g u [ h e v r b f i j h d h Z ] m e y p b h g g

n b [ j b g h e b l b q_k d b f i h l_g p b Z e h f B o Z d l b \ Z pi j h p b y\ k k\ h k i Z e b l_

b a f_g y_l k h h l g h r_g b_ \ u j Z [ Z l u \ Z_f u o b f b Ec d h p b ln Z d u l h j h \

\ u k \ h [ h ` ^ Z x l l j h f [ h i e Z k l b q s_kd b l \ Z \l j h f [ h d k Z g: 2 l j h f [ h d k Z g4, <

\ u j Z [ Z l u \ Z x l Z d l b \ g u_ d b k e h j h ^ g uk lb j Z ^ b df m e b j m x l Z e u i j h p b_k k u i_j_d b k g h ] h h d b k e_g b y e b i b ^ h \ i j h lk_Z a u d jl b j m xk i h k h [ g u l_

Z d l b \ b j h \ Z l v n Z d l h j O Z ]_f Z g ZZ d l b \ Z p b bn Z d l h jl j h f [ h p b l h \ d h l h j u c

\ u a u \ Z_l \ q bZ k l gk h k li Z a f] e Z ^ d h c f m k d m e Z l m j u [ j h g o h \ b m \_e i j h g b p Z_f h k l vk h k m ^ b k l h ck l_g d bI j h p_k k uk b g l_a Z\e_c d h p b l

g Z d h i e_g b x \ b l Z- a Z \f b g b kD b f u o n Z d l h j h \ k \_j l u \ Z g b yVII, IX,d j h \ b , ,

X), VIII-] h n Z d l h j Z b n b [ j b g Z a u < i h k ei h d Za Z g h^ g \ jq l hf y

b g l_j e_c d b- gh l \_l k l \_g g u c a Z b g b p b Z b f f m g g h ] h pb x h l \_l Z k l b f m e b j m_l e b f n h p b l u d \ u k \ h [ h ` ^j ] m e b j m x s b og b x n Z d l h j h \ i j h d h Z ] m e y p b h g

i h l_g p b Z e Z Z i j hl Z d ` ^ m d p b x n b [ j b g h ]_g Z b i h \ u r_g b_ _] h k h ^_j `

d j h \ b[68, 138].

H k h [ Z y i j h l j h f [ g hZ ] yg j h e v i j b g Z ^ e_` b l Z d l b \ b j h \ Z g g u

f h g h g m d e_Z j g u f n Z ] h p b l Z f ; B D m a g b dm d Z a u \b k h Z \ l Z x l ˝ ˙ ˝ q l h > ˇ ˙

l j h f [ h i e Z k l b g y \ e y_l k y f Z j d_j h f ^ b nf n hg j h p b lg p bh j h \ d b\k b g l_a d h l h j h ] h m k b e b \ Z_l k y i h ^ \ e b y g bk l b f m e b jf e b f n h\ Z g g u o p b l h \ N = :

n b l h ]_f Z ] ] g bex g h f l b w g ^ h l h d k b gl m [ h f_j d m e b g h f b e b Z l Z d `_ i h ^ \ e b y g b_f b f f m g g u o d h f i ed h f i h gd k h \g l Z d h f i e3E f g l Z K q b l Z_l k y q l h i j h p_k k u n Z ] h p b l h ak h \ i Z ^ Z x l k i_j b h ^ h f i h \ u r_g g h c i j h d h Z ] m e y

Z d l b \ g h k l bf h g h p b l h \

J_] m e y p b y n m g d p b b e_c d h p b l gh b\ a f u\ d e x qh [ j Z l g hl k\ y a b f co Z h k m s_k l \ e y_f u_ q_j_a j_p_i l h j uf_f [ j Z g udd ed h f i h gl d b g l Z f Z i j b f_j

d h f i e_f_g l Z3 K3 KE5 KZ -) F n j Z ] f_g l mb f f m g h ] e h [ m e b g h \ K l b f m e y p b y

n Z ] h p b l h a Z k h i j h \ h ` ^ Zi h \ u rl k yg b_f \ u k \ h [ h ` ^_g b y Z d l b \ Z l h j Z

i e Z a f b g h ]_g Z bki ijhk h [lZoga uj Z k s_i e y l v n b [ j b g b j Z k l \ h j y l v k ] m k

d j h \ b H i b k u \ Z_l k y	l Z d `_		\ u k \ h [ h ` ^_g b_		f h g h g m d e_
n Z ] h p b l b j m x s b f bd e_l d Z f b		i j h k l Z ] e Z g ^ b g Z2		N_ g h f (_g
					70