5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

вдыхательных путях при введении ФАТ,аналогичны тем, которые имеют ме­ сто при введении аллергена сенсибилизированным животным (LellouchTubianaetal., 1987).

Механизм развития ФАТ-индуцированной резистентности дыхательных путей связывается со стимуляцией этим медиатором цепи последователь­ ных воспалительных реакций, приводящих в совокупности к таким изме­ нениям структуры дыхательных путей, которые могут быть основой их неспецифической ГР (Barnes, 1989).

ФАТ, подобно аллергену, стимулирует селективную аккумуляцию Эф в легких лабораторных животных после ингаляционного (Coyle et al., 1988; Amoux et al., 1985) и внутривенного (Lellouch-Tubiana et al., 1985) введе­ ния, а также в коже атопических пациентов после внутрикожного введе­ ния (Henocq, Vargaftig, 1986). ФАТ является, как показано in vitro, мощ­ ным стимулятором селективного хемотаксиса Эф человека (Tamura et al., 1987), а также обладает способностью стимулировать продукцию этими клетками провоспалительных медиаторов, в частности JITC4 (Tamura et al., 1988) и, что особенно важно, воспроизводство синтеза ФАТ (Lee etal., 1984).

Продукция ФАТ, как было отмечено ранее, большинством воспалитель­ ных клеток, наличие рецепторов для ФАТ на многих из этих клеток, в ча­ стности на Нф (Valone, Goetzl, 1983), Тр (Valone et al., 1982), Эф (Agrawal et al., 1989), Мц (Simon etal., 1994) крови, а также в легочной ткани (Hwang et al., 1985) человека, создают условия, при которых освобождение ФАТ вос­ палительными клетками может в свою очередь активировать эти же клет­ ки, что должно вести к эффекту положительной обратной связи (Townley et al., 1989), а следовательно, и к персистированию воспаления, т. е. его хронизации (Morley, Smith, 1989).

Свойственная ФАТ способность селективного хемотаксиса и активации Эф, потенциальная возможность последних к продукции этого медиатора и, следовательно, вовлечения новых Эф в воспалительный процесс; акку­ муляция Эф в лаважной жидкости при ингаляции ФАТ эксперименталь­ ным животным (Amoux et al., 1985), равно как и у больных БА в период аллергениндуцированной АРЗТ, ассоциирующейся с увеличением ГР ды­ хательных путей (De Monchy et al., 1985); увеличение концентрации мета­ болита ФАТ лизофосфатидилхолина в плазме крови больных БА при раз­ витии АРЗТ (Nakamura et al., 1987); освобождение активированными Эф основных белков (Kroegel et al., 1988), обладающих киллерной активнос­ тью и токсическим эффектом по отношению к клеткам бронхиального эпи­ телия (Gleich et al., 1985) —десенситизирующий эффект ФАТ на бета-ад- ренергическую функцию бронхов (Barnes et al., 1987) — все это в совокуп­

220

ности может служить объяснением способности ФАТ вызывать длитель­ ное увеличение реактивности дыхательных путей, являющееся ключевой чертой БА.

Быстрое увеличение количества Тр в легочных сосудах лабораторных животных после внутривенного введения ФАТ (Dewar et al., 1984), атакже столь же быстрая и пролонгированная аккумуляция Тр в лаважной жидко­ сти при ингаляции аллергена больным БА и его инстилляции в дыхатель­ ные пути сенсибилизированным животным (Metzger et al., 1987); ингиби­ рование предварительным введением антитромбоцитарной антисыворот­ ки аллерген- и ФАТ-индуцированной аккумуляции Эф в легких соответ­ ственно сенсибилизированных и нормальных животных (Lellouch-Tubiana, 1989), а также развития аллергениндуцированной АРЗТ и бронхиальной ГР у сенсибилизированных животных (Coyle et al., 1990); ингибирование предшествующей терапией лабораторных животных антагонистом ФАТ аккумуляции и агрегации Тр, индуцируемых внутривенным и интратрахеальным введением ФАТ (Casals-Stenzel et al., 1987), — являются сведениями, которые при комплексном анализе обосновывают точку зрения Morley и Smith (1989) о том, что ФАТ обеспечивает прототип общей схемы, связываю­ щей эозинофильное воспаление с активацией Тр и развитием ГР дыхатель­ ных путей.

В патогенезе ГР дыхательных путей большое значение имеют последст­ вия повреждающих эпителий эффектов провоспалительных медиаторов. Повреждение эпителия может привести к потере предполагаемого релаксирующего эпителиального фактора, опосредующего бронходилатирующие эффекты бета-2-агонистов на гладкую мускулатуру дыхательных пу­ тей (Cuss,Barnes, 1987); к продукции воспалительных медиаторов 15-НЕТЕ и JITB4 (Barnes, 1987), а также к освобождению, особенно при воздействии специфических воспалительных стимулов (ФНО, ИЛ-1) и вирусной ин­ фекции, ряда других ЦК, в том числе ИЛ-6 и ИЛ-8 (Adler et al., 1994; Erger, Casale, 1995), обладающих значительным хемотаксическим и активирую­ щим эффектом на трансэндотелиальную миграцию Эф, Нф, Лф и Бф и инфильтрацию этими клетками слизистой дыхательных путей, вероятно за счет мобилизации внутриклеточного кальция, как это отмечено в отно­ шении ИЛ-8 (Prado et al., 1994).

Медиаторы и ЦК, освобождаемые при повреждении эпителия, могут действовать местно, оказывая влияние на соседние клетки и ткани, или через аутокринные и паракринные механизмы на структуру и функцию самих эпителиальных клеток (Adler etal., 1994). Разрушение реснитчатого эпителия при воздействии in vitro ЛТС4 и ФАТ приводит к нарушению ци­

221

лиарной функции (Fink et al., 1988). Экспериментальное удаление эпите­ лия сопровождается нарушением инактивации медиаторов, в частности тахикининов, что приводит к повышению чувствительности дыхательных путей к их эффектам (Frossard et al., 1989).

Нарушение целостности эпителия дыхательных путей может облегчить доступ и усилить воздействие неспецифических факторов на нервные окон­ чания, локализующиеся в гладкой мускулатуре, суб- и интраэпителиально, и связанные с так называемыми неадренергическими нехолинергическими ганглиями (Barnes, 1984). Воздействие провоспалительных медиа­ торов, а также химических веществ, промышленных ядов и поллютантов окружающей среды (Meggs, 1994) на нервные окончания этой “третьей” сигнальной нервной системы может вызвать, в силу запуска аксон-рефлек­ са (Barnes, 1986), освобождение нейропептидов, в частности субстанции Р (Lundberg et al., 1984), кальцитонин ген-связанного пептида (Lundbeig et al., 1985) и нейрокинина A (Hua et al., 1984). Свойственная этим пептидам способность оказывать стимулирующее влияние на тонус гладкой муску­ латуры (Lundbeig et al., 1983), микрососудистую проницаемость (Lundbeig et al., 1983), секрецию слизи (Coles et al., 1984), а также активацию воспа­ лительных клеток (Barnes, 1989) и холинергических механизмов (Tanaka, Grunstein, 1984) может способствовать активации и распространению вос­ палительного процесса.

Стимуляция обнаженных окончаний афферентных холинергических нервов вызывает освобождение ацетилхолина и развитие рефлекторной холинергической бронхоконстрикции (Barnes, 1987).

В механизмах формирования ГР дыхательных путей при БА большое внимание уделяется роли десенситизации бета-адренергической рецепции, так как последняя контролирует не только процессы, определяющие про­ ходимость дыхательных путей (Nijkamp, Henricks, 1990), но также участ­ вует в контролировании функциональной активности воспалительных кле­ ток, а следовательно, и продукции провоспалительных медиаторов, осо­ бенно метаболитов арахидоновой кислоты (Marone et al., 1986).

Вероятность развития частичной блокады бета-адренорецепции, в све­ те современных представлений о роли воспаления в генезе БА, обосновы­ вается сведениями об ингибирующем влиянии преинкубации с ФАТ,JITC4 и ЛТВ4 препаратов трахеи и периферической легочной ткани человека на количество бета-рецепторов и их аффинность (Agrawal, Townley, 1987), а также преинкубации лимфоцитов периферической крови (ЛПК) с этими медиаторами на концентрацию базального и стимулированного бета-аго­ нистом и агонистом ГТФ-связывающего стимулирующего белка уровней цАМФ (Raaijmakers et al., 1989).

222

Результаты приведенных исследований и демонстрируемое in vitro на препаратах трахеи и паренхимы легких экспериментальных животных со­ четанное влияние ФАТ на увеличение чувствительности к бронхоконстрикторному действию метахолина и уменьшение способности бета-аго­ ниста препятствовать метахолининдуцированной бронхоконстрикции (Agrawal et al., 1987) могут быть свидетельством влияния провоспалительных медиаторов на снижение цАМФ-опосредуемой и цАМФ-независи- мой бронходилатирующей чувствительности дыхательных путей.

Десенситизация бета-рецепторов может иметь, вероятно, неспецифи­ ческий характер, опосредуемый воздействием провоспалительных медиа­ торов не только на рецепторы, но и на пострецепторные механизмы — на аденилатциклазу (АД) и/или протеинкиназу, что и может быть основой развития неспецифической ГР дыхательных путей (Townley et al., 1989).

Реальность воздействия провоспалительных медиаторов на развитие ГР дыхательных путей при БА поддерживается обнаружением специфичес­ ких рецепторов для многих из них, локализованных на поверхности кле­ ток тканей бронхиального дерева, в том числе гладкой мускулатуры, подслизистых желез, эпителия, бронхиальных венул, воспалительных клеток (Barnes, 1987). Наличие рецепторов определяет чувствительность клетки к каждому медиатору, что в свою очередь позволяет рассматривать специ­ фические рецепторы как сигнальные образования для эффектов специ­ фических химических посредников, провоспалительных медиаторов, а также гормонов и нейтротрансмиттеров.

На гладкой мускулатуре дыхательных путей имеются Н ^рецепторы к гистамину (Barnes, 1986; Finney et al., 1985), а также рецепторы к JITC4 и ЛТД, (Grandordy et al., 1986), субстанции Р (Palmer et al., 1986). П Г02и nTF2a являются мощными констрикторами дыхательных путей человека, что опосредуется, вероятно, за счет активации специфических рецепто­ ров гладкой мускулатуры (Barnes, 1987). Рецепторы к ЛТ выявлены также в гомогенатах легочной ткани и трахеи животных (Kuehl et al., 1984). На нейтрофилах человека локализованы рецепторы к активатору хемотакси­ са ЛТВ4 (Goldman, Goetzl, 1982).

Эффекты ФАТ на дыхательные пути, в том числе тромбоцитозависи­ мую активацию бронхоспазма, микрососудистую проницаемость, секре­ цию слизи (Morley et al., 1985), связывают с влиянием на специфические рецепторы, расположенные, в частности, на Тр (Valone et al., 1982), Нф (O’Flaherty et al., 1986) и легочных мембранах (Huang et al., 1985) человека.

Активация клеточных рецепторов и реакция клеток бронхиального де­ рева и легочной ткани на эффекты медиаторов воспаления могут опосре­ доваться двумя главными сигнальными системами, включающими различ­

223

ные внутриклеточные вторичные посредники. Первая сигнальная система включает изменения внутриклеточной концентрации цАМФ, вторая — из­ менения концентрации внутриклеточного Са2+.

Вызываемая медиаторами, в частности ЛТД4 и активаторами мускариновых рецепторов, бронхоконстрикция обусловлена уменьшением внут­ риклеточного цАМФ, индуцированным связыванием активированного медиаторного рецептора с нуклеотидрегуляторным ингибирующим белком, подавляющим активность АЦ (Gilman, 1984).

Однако большинство воспалительных медиаторов стимулируют бронхоконстрикцию и оказывают другие эффекты на дыхательные пути путем активации фосфоинозитольного обмена, сопровождающейся увеличени­ ем концентрации внутриклеточного Са2+ (Berridge, Irvine, 1984). Об этом свидетельствуют, в частности, исследования, демонстрирующие тесную за­ висимость между связыванием гистамина с ^-рецептором (Barnes et al., 1986), а также ЛТС4 и ЛТД4, как и других медиаторов, с их рецепторами (Grandordy et al., 1986) на препаратах гладкой мускулатуры трахеи и па­ ренхимы легких экспериментальных животных, с активацией метаболиз­ ма фосфатидилинозитола, увеличением цитозольной концентрации Са2+ и констрикторной реакцией.

Биохимические пути, реализующие действия провоспалительных ме­ диаторов через вторую сигнальную систему, включают индуцированную связыванием воспалительного лиганда с его рецептором активацию спе­ цифического мембранного фермента фосфолипазы С (Verghese etal., 1987), последующий гидролиз мембранного фосфолипида фосфатидилинозитол дифосфата и образование двух вторичных посредников — инозитол-три- фосфата и диацилглицерина (O’Flaherty, Nishihira 1987).

Инозитол-трифосфат стимулирует освобождение Са2+ из внутриклеточ­ ных депо (Berridge, Irvine, 1984), что увеличивает внутриклеточную кон­ центрацию Са2+; при достижении его критической концентрации активи­ руется кальцийсвязанный белок кальмодулин, который в свою очередь ак­ тивирует специфические протеинкиназы клетки. Это приводит к актива­ ции специфических клеточных белков. В случае гладкой мускулатуры ды­ хательных путей происходит активация миозинкиназы, фосфорилирование миозина, что и ведет к мышечному сокращению.

Диацилглицерин стимулирует активацию цитозольного фермента про­ теинкиназы С, которая в качестве специфической протеинкиназы клетки может участвовать в фосфорилировании клеточных белков, опосредую­ щих клеточные эффекты (Nishizuka, 1984).

Весьма интересно, что и прямая активация протеинкиназы С, и стиму­ лируемая гидролизом фосфатидилинозитола, сопровождается in vitro сни­ жением количества и аффинности бета-адренорецепторов гладкой муску­

224

латуры дыхательных путей животных (Grandordy et al., 1987). Кроме того, отмечено сочетание увеличения активности этого фермента с уменьше­ нием количества бета-адренорецепторов и активности АЦ в лимфоцитах периферической крови у больных атопической БА после ингалирования специфического аллергена (Meurs et al., 1987).

Свидетельством влияния активации фосфоинозитольного обмена на десенситизацию бета-адренергической рецепции являются полученные in vitro данные о снижении изопротеринолстимулированного прироста уров­ ня цАМФ в препаратах эпителия дыхательных путей кроликов после преинкубации с брадикинином и другими активаторами ПКС (Mardini et al., 1994).

Врегуляции чувствительности системы бета-рецептор—АЦ важное зна­ чение придается фосфорилированию белковых молекул, образующих бетаадренорецептор. Этот процесс определяет механизм гетерологической десенситизации рецептора, характеризующий нарушение его связывания с АЦ (Sibley, Lefkowitz, 1988). Фосфорилирование бета-рецептора может осу­ ществляться поддействием ряда протеинкиназ, в том числе и типа С (Nambi et al., 1985). Десенситизация бета-рецептора наблюдается in vitro как при действии активатора протеинкиназы С (Sibley et al., 1984), так и, что осо­ бенно значимо, при действии самого фермента (Bouvier et al., 1987).

М ногие провоспалительные медиаторы, в том числе и ФАТ (O’Flaherty, 1988), оказывают свое действие через активацию фосфои­ нозитольного обмена, а следовательно, и протеинкиназы С. Наряду с гидролизом фосфатидилинозитола, механизм активации ФЛС при дей­ ствии ФАТ (Avdonin et al., 1985), как, вероятно, и при активации мускаринового рецептора (Horwitz, 1989), включает также связывание ре­ цептора с гуаниннуклеотидрегуляторным ингибирующим белком, ве­ дущее к снижению активности АЦ и продукции цАМФ. В свою оче­ редь цАМФ оказывает, как показано in vitro на модели Тр, ингибирую­ щее влияние на гидролиз фосфатидилинозитола (Nishizuka, 1984). В связи с этим десенситизация бета-адренорецепции может способство­ вать активации метаболизма этого фосфолипида, а следовательно, и всех процессов, связанных с активацией фосфоинозитольного обме­ на, в том числе воспаления и бронхоконстрикции.

Предполагается, что биохимические изменения, сопровождающие эффекты медиаторов воспаления, являются механизмами нарушения функционального состояния бета-адренергической рецепции, которые могут определять развитие ГР дыхательных путей при БА (Barnes, 1989; Kaliner et al., 1982).

225

Заключение

Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о вероятной зависимости развития ГР дыхательных путей у больных БА от воспалительного процесса в бронхах и десенситизации бета-адренергиче- ской рецепции. Необходимо отметить констатацию взаимозависимости двух предполагаемых причинных факторов развития ГР — воспаления и блокады бета-рецепции. При этом воспаление, которое, вероятно, явля­ ется основным причинным фактором развития десенситизации бета-ре- цепции, должно в свою очередь усиливаться последней в силу значимости бета-рецепции в контролировании активности воспалительных клеток. Спонтанное течение этих двух взаимоусиливающих процессов может спо­ собствовать увеличению неспецифической реактивности дыхательных путей (схема 1).

	Десенситизация
Воспаление	Р-адренергичес-
дыхательных -----------------------------	ких рецепторов

Схема 1. Патогенез развития ГР дыхательных путей при БА

Таким образом, в условиях действия факторов, индуцирующих воспа­ лительный процесс в дыхательных путях (аллергия, вирусно-бактериаль­ ная инфекция, профессиональные яды и поллютанты окружающей сре­ ды), может создаваться порочный круг взаимного потенцирования (уси­ ления) воспаления и десенситизации бета-адренергической рецепции, ведущий к развитию и прогрессированию ГР дыхательных путей, а следо­ вательно, и тяжести течения БА.

226

ЛИТЕРАТУРА

Анаев Э.Х. Морфофункциональная характеристика эозинофилов у больных бронхиаль­ ной астмой и ее связь с клинической картиной заболевания в процессе лечения. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996.

Новиков Ю.К., Базилевич Н.В. Состояние симпатоадреналовой системы при развитии адек­ ватного иммунного ответа.

Национальный конгресс по болезням органовдыхания. Москва, 1994:79.

Пужко С.Г., Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Горячкина Л.А., Ненашева Н.М. Участие нейтрофилов в патогенезе аллергического воспаления: ингибиторно-протеазный индекс в оценке и прогнозировании атопических заболеваний. Вопр. мед. хим. 1994,40 (5): 37-42.

Татарский А.Р., Эмирова А.С., Бобков Е.В., ЧучалинА.Г. Применение тромбоцитафереза в лечении бронхиальной астмы. Тер. архив. 1991, 3: 90-93.

Aalbers R., Kauffman H.F., Vrugt В. et al. Alleren-induced recruitment of inflammatory cells in lavage 3 and 24 h challenge in allergic. Chest. 1993, 103 (4): 1178-1184.

Adler K.B., Fischer B.M., Wright D. T. et al. Interactions between respiratory epithelial cells and cytokines: relationships to lung inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 725:128-145.

Agrawal D.K., Byorth P., Townley R.G. Effect of platelet-activating factor (PAF) on isoproterenol (ISO) induced relaxation in the airways. J. Allergy. 1987, 79 (1, A187): 171.

Agrawal D.K., Townley R.C. Effect of platelet-activating factor on beta-adrenoceptors in human lung. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987,143 (1): 1-6.

Alam R., Wyczolkowska J. Action of the human lymphokine histamine releasing factor on mouse peritoneal mast cells. Immunol. Lett. 1985,11 (2): 111-115.

Alam I., SilverM.J. Acetyltransferase activity in human platelet microsomes and washed platelets. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 884 (1): 67-72.

Alam R., Kuna P., Roznieski J., Kuzminska B. The magnitude of spontaneous production of histamine-releasing factor (HRF) by lymphocytes in vitro correlates with the state of bronchial hyperreactivity in patients with asthma. J. Allergy. 1987, 79 (1): 103-108.

Anderson G.P., Coyle A.J. TH2 and TH2-like cells in allergy and asthma: pharmacological perspectives. Trends Pharmacol. Sci. 1994,15 (9): 324-332.

AmouxB., DuvalD., BenvemsteJ. Release ofplatelet-activating factor (PAR-acether) from alveolar macrophages by the calcium ionophore A23187 and phagocytosis. Eur. J. Clin. Invest. 1980,10 (6): 437-441.

Amoux B., Denjean A., Page C.P., Benveniste J. Pulmonary effects ofplatelet activating factor in a primate are inhibited by ketotifen. Am. Rev. Respir. Dis. 1985,131 (4): A2.

AubierM., CockcroftD. W. Hyperreactivites bronchiques autres que cells rencontrees dans l’asthme. Rev. Mai. Respir. 1994,11 (2): 179-187.

Avdonin P.V., Svitina-Ulitina I.V., Kulikov VI. Stimulation of high-affinity hormone-sensitive GTPase ofhumanpleteletsby l-0-alkyl-2-0-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphocholine (platelet activating factor). Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985,131 (1): 307-313.

Balmes J.R. The role ofozone exposure in the epidemiology ofasthma. Environ. Health. Perspect. 1993,101 (Suppl.4): 219-224.

Barnes P.J. The third nervous system in the lung: physiology and clinical perspectives. Thorax. 1984, 39 (8): 561-567.

Barnes P.J. Asthma as an axon reflex. Lancet. 1986,1: 242-245.

Barnes P.J. Neural control of human airways in health and disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134(6): 1289-1314.

Barnes P.J., Cuss F.M., Grandordy B.M. Spasmogens and phosphatidylinositol turnover in bovine tracheal smooth muscle. Br. J. Pharmacol. 1986, 87 (Suppl): 65P.

227

Barnes P.J. Inflammatory mediator receptors and asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 135 (6 Pt2): S26-S31.

Barnes P.J. Autonomic control ofairway function in asthma. Chest. 1987,91 (5 Suppl.): 45S-48S. Barnes P.J. Neuropeptides in the lung: localisation, function, and pathophysiologic implications.

J. Allergy. 1987, 79 (2): 285-295.

Barnes P.J., Grandordy B.M., Page C.P. et al. The effect ofplatelet activating factor on pulmonary beta-adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 1987, 90 (4): 709-715.

Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma. J. Allergy. 1989, 83 (6): 1013-1026.

Bartell T.E., Busse W. W. Effect ofbordetella pertussisvaccination in mice and the isolated tracheal response to isoprenaline. Allergy. 1980, 35 (4):291-296.

Bascom R , Pipkom U., Lichtenstein L.M., Naclerio R.M. The influx of inflammatory cells into nasal washings during the late response to antigen challenge. Effect of systemic steroid pretreatment. Am. Rev. Respir. Dis. 1988,138 (2): 406-412.

Bascom R., Wachs М., Naclerio R.M. et al. Basophil influx occurs after nasal antigen challenge: effects of topical corticosteroid pretreatment. J. Allergy. 1988, 81 (3): 580-589.

BaurX., Marek W., Ammon J. etal. Respiratory and other hazards ofisocyanates. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1994, 66 (3): 141-152.

Beaubien B.B., TippinsJ.R., Morris H.R. Platelet-activating factor stimulation ofpeptidoleukotriene release: inhibition by vasoactive polypeptide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984, 125 (1): 105108.

BentleyA.M., Menz G., Storz C. etal. Identification ofT lymphocytes, macrophages, and activated eosinophils in the bronchial mucosa in intrinsic asthma. Relationship to symptoms and bronchial responsiveness. Am. Rev. Respir. Dis. 1992,146 (2): 500-506.

Benveniste J., Henson P.M., Cochrane C.G. Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils, and a platelet-activating factor. J. Exp. Med. 1972, 136: 13561377.

Berridge M.J., Irvine R.F. Inositol triphosphate, a novel second messenger in cellular signal transduction. Nature. 1984, 312: 315-321.

Blanchard B. Infections a virus respiratoire syncitial chez l’enfant. Arch. Pediatr. 1994,1(8): 738745.

Blank M.L., Lee T.C., Fitzgerald V., SnyderF. A specific acetylhydrolase for l-alkyl-2-acetyl-sn- glycero-phosphocholine (a hypotensive and platelet-activating lipid). J. Biol. Chem. 1981, 256 (1): 175-178.

Block L.H., ImhofE., Emmons L.R. etal. PAF-dependent phosphatidylinositol turnover in platelets: differences between asthmatics and normal individuals. Respiration. 1990. 57 (6): 372-378.

Bonini S., TomassiniМ., AdrianiE. etal. Markers ofeosinophilic inflammation in allergic diseases. Allergy. 1993, 48 (17 Suppl.): 133-137.

Boulet L.P., Bouter М., Laviolette M. et al. Airway inflammation after removal from the causal agent in occupational asthma due to high and low molecularweight agents. Eur. Respir. J. 1994,7 (9): 1567-1575.

Boushey H A., Holtz/nan M.J. Experimental airway inflammation and hyperreactivity. Searching for cells and mediators. Am. Rev. Respir. Dis. 1985, 131 (3): 312-313.

BouvierМ., Leeb-LundbergL.M., BenovicJ.L. etal. Regulation ofadreneigic receptor function by phosphorylation. 2. Effects ofagonist occupancy on phosphorylation ofalpha 1- and beta 2-adrenergic receptors by protein kinase С and the cyclic AMP-dependet proteine kinase. J. Biol. Chem. 1987, 262 (7): 3106-3113.

Bramley A.M ., Thomson R.J., Roberts C.R., Schellenberg R.R. Hypothesis: excessive bronchoconstriction in asthma is due to decreased airway elastance. Eur. Respir. J. 1994, 7 (2): 337341.

228

Brogan T.D., Ryley H. C., Neale L. et al. Soluble proteins of bronchopulmonary secretions from patients with cystic fibrosis, asthma, and bronchitis. Thorax. 1975, 30 (1): 72-79.

Broide D.H., Paine M.M., Firestein G.S. Eosinophils express interleukin 5 and granilocyte macrophage-colony-stimulating factor mRNA at sites ofallergic inflammation in asthmatics. J. Clin. Invest. 1992,90(4): 1414-1424.

Bush R.K., Busse W., Flaherty D. et al. Effects of experimental rhinovirus 16 infection on airways and leukocyte function in normal subjects. J. Allergy. 1978, 61 (2): 80-87.

Busse W. W. Decreased granulocyte response to isoproterenol in asthma during upper respiratory infections. Am. Rev. Respir. Dis. 1977, 115 (5): 783-791.

Busse W.W., Cooper W , Warshauer D.M. etal. Impairment of isoproterenol, H2 histamine, and prostaglandin El response ofhuman granulocytes after incubation in vitro with live influenzavaccines. Am. Rev. Respir. Dis. 1979,119 (4): 561-569:

CadetB., RobineJ.M., Leibovici D. Dynamique de la mortaline asthmatique en France: fluctuations saisonnieres et crise de mortalite en 1985-1987. Rev. Epidemiol. Sante Publique. 1994, 42 (2): 103118.

Calhoun W.J., Dick E.C., Schwartz L.B., Busse W.W. A common cold virus, rhinovirus 16, potentiates airway inflammation after segmental antigen bronchoprovocation in allergic subjects. J. Clin. Invest. 1994, 94 (6): 2200-2208.

Camussi G., Aglietta М., Malavasi F. et al. The release of platelet-activating factor from human endothelial cells in culture. J. Immunol. 1983,131 (5): 2397-2403.

Carroll N., Elliot J., Morton A., James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1993,147 (2): 405-410.

Casale T.B., WoodD., RichersonH.B. etal. Elevated bronchoalveolar lavage fluid histamine levels in allergic asthmatics are associated with methacholine bronchial hyperresponsiveness. J. Clin. Invest. 1987, 79(4): 1197-1203.

Casals-StenzelJ., Muacevic G., WeberK.H. Pharmacological actions ofWEB 2086, a new spiciflc antagonist of platelet activating factor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241 (3): 974-981.

Chanez P., Dent G., Yukawa T. et al. Generation of oxygen free radicals from blood eosinophils from asthma patients after stimulation with PAF or phorbol ester. Eur. Respir. J. 1990,3 (9): 987-988.

Chanez P., Vignola A.M., Lacoste P. et al. Increased expression of adhesion molecules (ICAM-1 and LFA-1) on alveolar macrophages from asthmatic patients. Alleigy. 1993,48 (8): 576-580.

Chihara J., Plumas J., Gruart V. et al. Characterization of a receptor for interleukin 5 on human eosinophils: variable expression and induction by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J. Exp.Med. 1990,172 (5): 1347-1351.

Chihara J., KurachiD., Yamamoto T. etal. Induction ofbeta 2 integrin expression on an eosinophilic cell line (EoL-1) by the supernatant of mononuclear cells stimulated with specific allergen from asthmatic patients. Immunol. Lett. 1994,42 (1-2): 25-29.

Chilton F.H., O’FIaherty J.T., Walsh C.E. et al. Platelet activating factor. Stimulation of the lipoxygenase pathway in polymorphonuclear leukocytes by l-0-alkyl-2-0-acetyl-sn-glycero-3- phosphocholine. J. Biol. Chem. 1982, 257 (10): 5402-5407.

Cockcroft D. W , Ruffin R.E., Frith P.A. et al. Determinants of allergen-induced asthma: dose of allergen, circulating IgE antibody concentration and bronchial responsiveness to inhaled histamine. Am. Rev. Respir. Dis. 1979,120 (5): 1053-1058.

Coles S.J., NeillK.H., Reid L.M. Potent stimulation ofglycoprotein secretion in canine trachea by substance P. J. Appl. Physiol. 1984, 57 (5): 1323-1327.

Collins D.S., Dupuis R., Gleich G.J. et al. Immunoglobulin E-mediated increase in vascular permeability correlates with eosinophilic inflammation. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147 (3): 677683.

229