5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А
.pdfявляясь преимущественно высокомолекулярными соединениями. Они выполняют роль основных индукторов астмы, вызывая воспаление и ги перчувствительность дыхательных путей. К ним относятся продукты рас тительного и животного происхождения, экскреты насекомых, рыб, кле щей и моллюсков, бактерии и различные виды плесневых грибов, многие органические соединения, антибиотики, гормоны, ферменты (детергенты, выделенные из Bacillus subtilis, пепсин, пиперазин, папаин и др.) биовитаминные концентраты (БВК), комбикорма, а также вещества, используемые
вфармацевтической, пищевой и косметической промышленности.
Книзкомолекулярным сенсибилизирующим веществам, индуцирую щим астму путем связывания гаптена с белком-носителем и образовани ем полного аллергена, относятся: соли платины, хрома, никеля, алюми ния, марганца, полимерные соединения (смолы, пластмассы, синтетиче ские каучуки, резины, волокна), органические растворители (формальде гиды, спирты, кетоны) и т.д., изоцианаты, особенно моно- и диизоцианат толуола, получившие широкое применение в различных производствах.
Профессиональные агенты, провоцирующие кратковременное сужение дыхательных путей, вызывают запуск различных патогенетических меха низмов. Агенты токсико-раздражающего действия чаще выполняют роль триггеров профессиональной астмы, провоцируя бронхоконстрикцию у лиц с гиперчувствительностью дыхательных путей.
Кним относятся сильные щелочи, кислоты, окислители (аммиак, хлор, хлористый водород, фосген, окислы азота, серы, хлористый цинк и др.), а также инертная (нефиброгенная и нетоксичная) пыль в очень высоких кон
центрациях. Однако эти же вещества при попадании в дыхательные пути в больших дозах могут вызвать острый бронхоспазм у любого человека в ре зультате прямого раздражения бронхов без каких-либо иммунологических механизмов. Следует заметить, что одни и те же агенты в одних условиях выполняют роль индукторов ПБА, являясь основным ее этиологическим возбудителем, а в других - выступают в качестве триггеров, то есть разре шающего фактора бронхоконстрикции. Обычно в воздухе рабочей зоны присутствуют и те и другие факторы. Их сочетанное воздействие способ ствует более раннему развитию заболевания, длительному бронхоконстрикторному эффекту и упорному прогрессированию воспалительного про цесса. Кроме того, известны взаимоусиливающие влияния комплекса низ комолекулярных соединений в формировании полного АГ и развитии аст мы со специфическим иммунным ответом.
Продолжительный контакт с производственными агентами способст вует постепенному нарастанию гиперреактивности бронхов к метахолину или гистамину, а также к любым поллютантам, вирусам, возбудителям ин
5* |
131 |
фекций и раздражающим стимулам. Это, в свою очередь, может снизить первостепенное значение профессиональных факторов в измененной ре активности дыхательных путей и усложнить оценку дозозависимого эф фекта бронхиальной обструкции (Bardana,1992).
Астма, вызванная кратковременной экспозицией химических раздра жителей в концентрациях, соответсвующих токсическим, получила за ру бежом определение “Синдрома реактивной дисфункции дыхательных пу тей” —сокращенно “RADS”. Своевременное и полное устранение этио логического агента, по многочисленным наблюдениям, не только снижа ет гиперреактивность бронхов, но и способствует полному исчезновению симптомов ПБА.
Однако у особо чувствительных лиц ГР может сохраняться на протяже нии длительного времени, независимо от прекращения контакта с возбу дителем аллергии. Прекращение воздействия триггеров существенно не влияет на развившееся аллергическое воспаление. Тем не менее, оно спо собствует уменьшению частоты и длительности астматических приступов.
Нередко в условиях производства приступы астмы провоцируют непри ятные резкие запахи, физические нагрузки, статическое напряжение тела и отдельных мышечных групп, неблагоприятный температурно-влажно стный режим и повышенная скорость движения воздуха.
Физическая нагрузка и неблагоприятные метеоусловия, в частности холодный воздух, дополнительно стимулируют выброс медиаторов тучны ми клетками.
Некоторые токсические аэрозоли, как например двуокись серы, оксилы азота, аммоний, хлор и др., вызывают ГР бронхов и приступы удушья за счет нарушения целостности эпителиальных клеток и воздействия на нервные рецепторы дыхательных путей (Parkers,1994).
В большинстве случаев ПБА развивается в ответ на комплексное воз действие аллергенов и низкомолекулярных агентов, присутствующих в воздухе рабочей зоны. Их экспозиция вызывает, по определению Пирке, “состояние приобретенной специфически извращенной реактивности ды хательных путей”, индуцированной внедрением чужеродного белка.
Большинством наблюдений показано, что бронхиальная астма разви вается обычно у небольшого числа рабочих, подвергающихся воздействию специфического агента. Часто между эпизодом экспозиции пыли и разви тием болезни проходит длительное время —от 2 до 7 и более лет. Клиниче ские признаки астмы, как правило, появляются после бессимптомного пе риода сенсибилизации. При контакте с веществами высокой аллергенной и токсической активности, как например изоцианаты, двуокись серы, соли
132
платины, шерсть и экскреты животных, БВК и др., болезнь развивается ужевпервые 1,5-2 года непрерывной экспозиции (Chan-Yeungetal., 1993).
По данным W.Parkers и соавт. (1994), риск развития ПБА у тех работни ков, которые благополучно миновали 2-летний период контакта с аген том, сравнительно низок. Для сенсибилизированных лиц характерным яв ляется проявление астматической реакции в ответ на ингаляцию специ фического агента в той концентрации, которая не вызывает подобных из менений у здоровых лиц. Как правило, в прошлом у них отсутствовала повышенная чувствительность к данному агенту даже при экспозиции его в больших количествах.
Присутствие в атмосферном воздухе или в воздухе непроизводственных помещений микродоз вещества, которое в прошлом уже вызывало аллергизацию организма, также может спровоцировать приступ удушья.
Экспозиция АГ вызывает как немедленную, так и позднюю астматиче скую реакцию. Первая развивается в течение нескольких минут или одно го часа. Вторая - через 4—12 часов, а иногда и более, и нередко сопровож дается внелегочными аллергическими проявлениями. Большинство иссле дователей считают, что поздний ответ на воздействие АГ также, как и ран ние аллергические реакции, опосредован IgE и поддерживается клетками иммунного ряда-базофилами, эозинофилами, полинуклеарами. Базофилам крови и тучным клеткам приписывается специфическая гетероген ность в восприятии чужеродного агента и индуцировании различного им мунного ответа.
Превалирование поздних астматических реакций замечено в 40—60% случаев профессиональной астмы, что, как правило, связано с высокой дозой АГ и сопровождается повышенным уровнем IgE.
Обнаружена также местная продукция IgE в носовом секрете больных астмой, вызванной белками животных, рыб растительными или микроб ными АГ (Bardana, 1992; Parkers, 1994).
Специфические IgE, хотя и в небольшом проценте случаев, выявляют ся при астме, вызванной низкомолекулярными химическими соединени ями, а именно: ангидридами кислот, солями платины, красителями, изо цианатами, кислотой, выделенной из красного кедра и т.д. (Chan-Jeung, 1993; Moscatoetfl., 1993).
Рядом исследований показано, что в поздних ответах участвуют такие медиаторы, как нейтрофилхемотаксический фактор, гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены. У лиц с двойным и поздним иммун ными ответами уровень IgG и присутствие Т-хелперов в крови и лаважной жидкости оказались значительно выше, чем при немедленных аллергиче ских реакциях. Это позволило авторам предположить вероятность моби
133
лизации легкими Т-супрессоров после вторжения АГ и развития немед ленного иммунного ответа.
Имеются данные об обнаружении сравнительно высоких количествлим фоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в крови как при поздней фазе им мунного ответа, так и у пациентов с одновременными ранними и поздни ми аллергическими реакциями. Высказано, мнение о том, что присутст вие эозинофилов со сниженной плотностью лучше отражает тяжесть ПБА, чем количество всех эозинофилов в периферической крови.
Довольно часто астма, вызванная низкомолекулярными соединениями, индуцирована неимунными механизмами: гистаминлиберирующим эф фектом или активацией комплемента по классическому пути (Chan-Jeung, 1993; Parkers, 1994).
TDI ингибирует in vitro выработку лимфоцитами аденилатциклазы под воздействием изопреналина в дозозависимом эффекте. Существует пред положение, что TDI способен вызвать астму ингибицией Р-адренорецеп- торов (Maestrelli et al., 1993).).
Основными факторами, предрасполагающими к развитию профессио нальной астмы, являются: запыленность и загазованность воздушной сре ды, наличие атопии и курение. Профессиональная астма пекарей, по на блюдениям Mark et al.(1992), встречалась вдвое чаще среди работников, которые проживали в экологически неблагоприятных районах. Однако ни одно исследование не зафиксировало с точностью количество вдыхаемой пыли, необходимое для провоцирования приступа удушья. Атопия играет первостепенную роль в развитии профессиональной астмы. Это наглядно представлено в результатах обследования лиц, работающих с лаборатор ными животными, с энзимами B.subtilis, солями платины, аммонийной и гексахлорплатиновой солью.В тоже время нетдостоверных сведений отом, что атопия способствует развитию БА от изоцианатов или кислоты крас ного кедра. Также не замечено значимой связи аллергического професси онального ринита, конъюнктивита и крапивницы с атопией. Установле но, что развитие профессиональной астмы меньше зависит от атопии, чем от курения. Имеются сообщения о влиянии курения на выработку Ig Е и развитие БА в условиях воздействия производственных агентов. Так на пример, среди курящих лиц, работающих с зернами зеленого кофе и в кон такте с тетрахлорфталиевым ангидридом, в 4-5 раз чаще были обнаружены специфические Ig Е и положительные кожные тесты с указанными агентами по сравнению с некурящими работниками.
Адъювантный эффект курения на выработку Ig Е был обнаружен в экс перименте на животных. Вдыхание табачного дыма и других ирритантов, как например двуокись серы, озон, окись азота, потенцируют выработку
134
IgE в респираторном тракте так же, как соли платины, белок морской свин ки и другие аллергены. При этом увеличивается проницаемость слизистой дыхательных путей, вызванная как раздражающим действием аэрозолей, так и комплексом АГ + АТ со скоплением иммунокомпетентных клеток.
Наиболее частой причиной ПБАявляются: зерновая пыль, мука, волок нистые пыли, табачная и древесная пыль. Выраженными антигенными свойствами обладают такие зерновые культуры, как пшеница, рожь и яч мень. В пшенице выделены 3 основные белковые фракции антигенной активности: альбуминовая, глобулиновая и глютениновая. Гиперчувстви тельность к одной из них или к комплексу всех трех может явиться причи ной астмы. Этиологическими агентами заболевания, наряду с самой зер новой пылью, являются также бактерии, их эндотоксины, споры сапро фитной флоры и другие вещества, загрязняющие воздух рабочего поме щения. По составу загрязнителей различают зерновую пыль от уборочных работ и пыль складских помещений, где хранится зерно. В уборочной пыли содержатся опасные для здоровья споры таких грибов, как Cladosporium heibarum и Didymella exitalis. Попадание их вдыхательные пути может сти мулировать выработку Ig Е и приступ астмы. Около 1/4 случаев всей ПБА от зерновой пыли приходится на период жатвы, когда количество спор патогенных грибов достигает 108 кол/м3. Основным контингентом рабо чих, подверженных заболеванию, являются работники элеваторов, води тели уборочных комбайнов, работники бункеров (Parker., 1994).
Складская пыль отличается большим количеством проросшей плесе ни, присутствием насекомых и клещей. При обследовании фермеров швед ские ученые отметили у 6,2% рабочих превалирование респираторных симптомов, вызванных аллергией к складским насекомым. Около 1/5 слу чаев всей ПБА было вызвано складской пылью. Отдельные авторы счита ют, что обструкция дыхательных путей при вдыхании зерновой пыли вы звана двумя различными механизмами: ирритативным с формированием бронхита и иммунологическим с развитием астмы и ЭАА. Есть мнение, что зерновая пыль в первую очередь поражает бронхи и только затем па ренхиму легкого, несмотря на то, что частицы зерна могут иметь размеры менее 5 микрон и проникать в глубьлежащие отделы. Это подтверждено отсутствием изменений на рентгенограммахлегких работников с выражен ными нарушениями функции внешнего дыхания. Зерновая пыль может также содержать до 7,4-8,6% свободной двуокиси кремния (Si02). Однако эти количества Si02 не способны вызвать развитие силикоза (Chan-Yeung, 1993).
Несмотря на то, что механизм воздействия зерновой пыли на органы дыхания недостаточно изучен, ученые признают первостепенную роль ал
135
лергии в патогенезе легочных заболеваний. Это подтверждено немедлен ной астматической реакцией и последующей динамикой бронхоспазма в ответ на экспозицию зерновой пыли, идентичной антигенной провока ции. Поданным одних наблюдений, ингаляционные тесты с нативной зер новой пылью вызывают двойные аллергические ответы: немедленные и отсроченные по времени. По-видимому, это обусловлено присутствием микроорганизмов —бактерий и грибов. Экстракты заплесневелых зерно вых культур чаще провоцируют немедленные реакции. Результаты других исследований прямо противоположны и свидетельствуют о преимуществе замедленных иммунных ответов на кожную и ингаляционную провокации.
Основным продуктом переработки зерна является мука, которая неред ко содержит те же загрязнители, что и зерно. Вдыхание больших концент раций мучной пыли чаще вызывает немедленную астматическую реакцию. Выделено 40 белковых молекул из пшеничной муки. 20 из них дают пере крестные аллергические реакции с ржаной мукой, антигенные свойства которой значительно ниже. Астму, ринит и конъюнктивит у пекарей чаще связывают с IgE-механизмом, индуцированным антигеном альбуминовой фракции пшеничной муки. Специфика свойств каждого антигена, входя щего в мучную пыль, объясняет различный характер реакций организма в ответ на экспозицию пыли. Наряду с увеличением сывороточного IgE воз растают и циркулирующие иммунные комплексы. Типичные признаки астмы развиваются у сенсибилизированных рабочих в течение 1-2 часов. Данные о влиянии стажа работы на развитие астмы противоречивы. По наблюдениям Mark et al. (1992), ГЧ к АГ пшеницы у работников пекарен возрастает по мере увеличения срока экспозиции, в то время как частота положительных реакций на другие АГ, содержащиеся в производственной пыли, нередко снижается с длительностью стажа работы. Возможно, это связано, с одной стороны, со спецификой свойств АГ, с другой —с разви тием иммунной толерантности. Назальные симптомы аллергии, как и гиперреактивность бронхов, как правило, прогрессируют при продожительном контакте с мучной пылью. Неспецифическая ГР бронхов зависит и от уровня запыленности рабочего помещения. Убедительных данных о роли возраста в развитии астмы пекарей нет.
Зерно входит в состав комбинированных кормов, которые в настоящее время широко используются в сельском хозяйстве. Комбикорм обладает высокой аллергоопасностью за счет содержания биовитаминных концен тратов (БВК). Составной частью БВК является белок паприн, которому принадлежит основная роль в сенсибилизации организма и индуцировании бронхиальной гиперреактивности. Способны вызвать аллергические реак
136
ции и другие компоненты комбикормов, а именно: витамины, гормоны, ферменты, антибиотики, кормовые дрожжи, рыбная и костная мука и др.
Согласно результатам проведенного эксперимента на животных, ком бикормовая пыль при ингаляционном введении вызывает в организме бе лых крыс выраженные иммунные сдвиги. В бронхолегочной системе об наружены изменения, характерные для БА —аллергическое воспаление с десквамацией эпителия, утолщением базальной мембраны, эозинофиль ной и гистиоцитарной инфильтрацией с присутствием большого количе ства нейтрофилов и тучных клеток (Спирин и соавт., 1992). Эпидемиоло гические исследования с проведением медицинских осмотров и аллерго тестирования работников комбикормовых заводов центральных районов России и стран ближнего зарубежья позволили установить основные при чинные факторы высокой заболеваемости органовдыхания, в частности аст мой. Вубывающей последовательности этиологическими агентами явились: БВК, комбикорм, зерно, пыль, собранная со стен и полов в цехах комбина тов. Экспозиция производственной пыли вызывала у 1/3 работников бронхоконстрикторные реакции, отсроченные по времени на 2-4 часа.
Высокий уровень общего и специфического IgE к компонентам комби кормов, как и повышенное содержание ЦИК, встречали у 78,5% лиц с симптомами астмы и/или аллергическими внелегочными реакциями, а так же у 47,6% работников с латентной гиперреактивностью бронхов. Изуче ние иммунного статуса позволило заключить, что в основе астмы от ком бикормовой пыли лежит как IgE -, так и Т-зависимый механизмы, запуск которых осуществляется благодаря различным алергенным свойствам ком понентов пыли.По нашим наблюдениям (Васильева и соавт.,1992), дли тельность стажа работы на развитие астмы от смешанных растительных пылей, в частности зерновой и комбикормовой, существенного влияния не оказывает. Однако для развития сенсибилизации организма и возник новения астматических реакций необходим контакт с пылью на протяже нии 2-3 лет.
Анализ частоты вновь выявленных случаев астмы от профессионально го стажа показал, что стремительный рост заболеваний характерен для пер вых 2-5 лет контакта с органической пылью. В более поздние сроки рабо ты (от 7 до 12 лет) наблюдается стабилизация и даже снижение числа слу чаев астмы с последующим их подъемом по достижении 15-летнего стажа. Объяснить этот факт можно следующим образом. В первые годы работы массивные дозы аллергенов способны сенсибилизировать не только лиц с атопией, но и работников с невысокой реактивностью организма. При увеличивающейся продолжительности экспозиции и возрастании дозы АГ
137
аллергизируется большая часть работников, проявляя гиперергическую реакцию и на малые количества аллергенов.
Отсутствие в последующие годы роста больных от контакта с пылью, по-видимому, означает иммунную толерантность. Ее проявления обуслов лены либо непрерывной экспозицией АГ в небольших дозах, либо дли тельным его персистированием в тканях. Нельзя исключить и обратный эффект введения больших доз за короткий период времени.
Возможен и неиммунный путь развития астмы от воздействия зерно вой пыли. При этом у больных на фоне нормального уровня lg Е отсутст вуют аллергические реакции на зерно. Вто же время достаточно выражена ГР бронхов при экспозиции зерновой пыли, которая нередко сопровож дается характерным клиническим симптомокомплексом бронхиальной астмы. Проведение специфических иммунологических тестов показывает прямое воздействие активных компонентов зерновой пыли на тучные клет ки с последующим высвобождением гистамина. Бронхоконстрикторный эффект может быть также обусловлен нейрогенными механизмами в ре зультате раздражения дыхательных путей частицами зерна.
Астма от волокнистых пылей (хлопковой, льняной, джутовой и т.д.) индуцирована не столько растительными АГ, сколько микрофлорой: со держащейся в пыли, в частности Enterobocater agglomerans. Chan-Yeung (1993) показал, что бактериальные эндотоксины участвуют в активации системы комплемента с реализацией медиаторов аллергии, включая гис тамин. Липополисахариды Ent.agglomer. способны повреждать сурфактант легких. Высказано предположение об их участии в патогенезе нарушений легочной функции.
Дополнительным фактором, вызывающим бронхоконстрикцию у лиц, работающих в контакте с волокнистыми пылями, является присутствие в сырье таннина. Рядом исследований показано, что таннин является поли клональным активатором Т-лф in vitro, проявляя действия, схожие с РНА и Con А —хорошо известными Т-клеточными митогенами (Taylor et al., 1994).
Астма, вызванная древесной пылью, в основном связана с IgE механиз мом. Идентифицированы специфические антитела к экстракту красного кедра и кислоте, содержащейся в его древесине. Аллергизирующее дейст вие кислоты (plicatic acid) проявляется в результате ее конъюгации с аль бумином. У лиц, работающих с древесной пылью, по истечении 3-4 лет выявляются ГР бронхов на метахолин и обструктивные нарушения венти ляционной функции легких, которые имеют тенденцию к нарастанию с увеличением профессионального стажа. Нативная пыль кедра провоци
138
рует 3 типа аллергических реакций: немедленную, отсроченную и двой ную. Бронхиальная астма развивается, по данным различных исследова ний, в течение 4-9 лет работы.
Астма от смолы хвойных деревьев возникает у лиц, работающих с ее производными —клеем, канифолью, флюсом, красками, лаками, резиной и другими веществами, в состав которых входит смола. Постоянное вды хание паров флюсового припоя или канифоли служит причиной латент ного бронхоспазма, выявленного при медицинских осмотрах у работни ков электронной промышленности. Однако специфические АГ в сыворот ке больных астмой от сосновой смолы не найдены.
Несмотря на указанное обстоятельство, генез заболевания связывают не столько с ирритативным эффектом паров канифоли, сколько с аллер гией (Bardana et al., 1992).
Наряду с вышеперечисленными агентами, частой причиной развития профессиональной астмы являются соли платины, различные энзимные препараты, диизоцианаты и др. Соли платины используются преимуще ственно в качестве антикоррозийного металла. Характерным является тот факт, что аллергические реакции и астматические приступы провоциру ются путем ингаляции солей платины без участия адъювантов. Присутст вие специфических антител, относящихся к классу IgE, было доказано с помощью пассивной сенситизации обезьян сывороткой больных астмой (De-Marro et al.,1993).
Риск развития астмы особенно велик в первый год работы и возрастает у курящих. После перерыва контакта с солями платины ГР бронхов не ис чезает. Энзимные препараты повсеместно используются в различных от раслях промышленности и сельского хозяйства. Протеолитические энзи мы в виде пудры являются основным источником развития аллергии. По мимо них, в формировании ПБА, большая роль принадлежит грибковой а-амилазе, которая используется в качестве пищевых добавок в кондитер ские и хлебные продукты, а также папаину - консерванту мяса, рыбы и др. Энзимы являются белковыми препаратами и вызывают аллергию как самостоятельный антиген. Кроме того, сенсибилизация организма разви вается при экспозиции В. subtilis, содержащихся в алкалазе энзимных пре паратов. Данные исследований, проведенных за рубежом, показали пря мую корреляционную связь между положительными кожными тестами к алкалазе и длительностью контакта с энзимами у атопиков и курящих. Описаны случаи профессионального ринита и астмы у фармацевтов, вды хающих пудру бромелина —протеазного фермента ананаса. Специфичес кие IgE были выявлены не только у больных, но и здоровых работников, имевших контакт с ферментными препаратами (Mark et al., 1992).
139
Изоцианаты, о чем упоминалось выше, являются высокоактивными низкомолекулярными химическими соединениями, которые используются в полиуретановой промышленности и сельском хозяйстве. Основными соединениями являются: толуен-диизоцианат (ТДИ), метилен-дифенил- диизоцианат (МДИ) и гексаметилен-диизоцианат (ГДИ). Они получили известность как вещества, вызывающие развитие бронхолегочных забо леваний. Патогенное воздействие изоцианатов определяется тремя основ ными эффектами: 1)токсико-раздражающим с развитием ГР бронхов; 2) сенсибилизирующим с формированием астмы; 3)вызывающим хрониче ское воспаление бронхолегочной системы по типу гиперчувствительного пневмонита. В высоких концентрациях экспозиция изоцианатов вызыва ет острый токсический бронхит и астму с выраженной гиперчувствитель ностью бронхов, получившей название синдрома реактивной дисфункции дыхательных путей (“RADS”). Показано, что острые симптомы возника ют в течение 4-8 часов после экспозиции, в то время как бронхиальная астма с признаками хронического воспаления развивается в период 2-лет него стажа работы с изоцианатами (Moscato et al., 1993).
Ингаляционные тесты с ТДИ показали высокую сенсибилизацию улиц, подвергающихся воздействиям даже самых низких доз препарата в тече ние длительного периода работы. Поздние астматические реакции, спро воцированные ингаляцией изоцианатов, коррелируют с нарастанием не специфической гиперреактивности бронхов и увеличением содержания нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Установлено, что астма, ин дуцированная ТДИ, всегда связана с аллергическим механизмом, который обеспечивает как немедленные, так и поздние иммунные ответы.
Обобщая данные исследований отечественных и зарубежных авторов, и на основании собственных результатов, можно заключить, что в основе ПБА лежат два патогенетических механизма: аллергический и неиммун ный. Возможно и одновременное их участие, от которого зависит харак тер развития и тяжесть заболевания.
Клиническое течение и критерии диагностики
Клиническое течение профессиональной астмы во многом зависит от свойств тех факторов, которые вызвали заболевание - причинного, пред располагающих и провоцирующих. Влияние причинного фактора прояв ляется, прежде всего, в четко очерченных симптомах экспозиции и эли минации производственной пыли. Появление чувства дыхательного дис комфорта на работе с последующей бронхоконстрикторной реакцией и улучшение самочувствия вне производства - ранний и ведущий симптом профессиональной бронхиальной астмы.
140