3 курс / Фармакология / Obschaya_farmakologia

аналгетики, снотворные, транквилизаторы), психостимуляторы (производные фенамина и сидномиметиков), галлюциногены (ЛСД-25, псилобицин, мескалин и др.).

Проблемы комбинированного применения лекарственных средств

Медицинским работникам необходимо быть очень внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение ЛС должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Нельзя также забывать о побочных действиях лекарственной терапии. Каждый врач, фельдшер должен быть достаточно информирован как о давно применяемых препаратах, так и о новинках в фармакологии. Это поможет избежать осложнений назначенного лечения.

Комбинирование лекарственных средств. Обычно используется для повышения терапевтической эффективности лечения назначением средств, действующих на разные звенья патогенеза. Например, комбинированное применение вазодилататоров, бетаадреноблокаторов и мочегонных при лечении гипертонической болезни позволяет добиться более высокого терапевтического эффекта, снизить дозы отдельных препаратов и тем самым уменьшить опасность осложнений. Вместе с тем, в практической деятельности врача распространено необоснованное одновременное назначение фармакологических средств. Это явление называется полипрагмазией (от греч. polys – многий, многочисленный и pragma – предмет, вещь). При возможности следует предпочитать монотерапию – лечение одним препаратом, либо комбинировать препараты на достаточно аргументированной основе.

Взаимодействие лекарственных средств –это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств при одновременном или последовательном их применении.

Механизмов взаимодействия ЛС очень много, различают два основных взаимодействия: фармакологическое и фармацевтическое. Под фармакологическим подразумевают взаимодействие ЛС, развивающееся после введения препаратов в организм, а под фармацевтическим - до введения в организм, например в процессе приготовления, хранения и т.п.

Лекарство-объект – это препарат, который меняет своё действие.

Лекарство-фактор – препарат, после назначения которого поменялось действие объекта.

Выделяют два основных вида фармакологического взаимодействия - фармакокинетическое (на различных стадиях фармакокинетики лекарственных средств, включая всасывание, связывание с белками, распределение, биотрансформация, выведение) и фармакодинамическое (на этапе взаимодействия лекарственного средства с рецепторами, в том числе конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности, влияние на нейромедиаторы). В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛВ говорят о синергизме или антагонизме.

Синергизм (от греч. synergos – вместе действующий) – однонаправленное действие двух и более лекарственных средств. Выделяют 4 типа синергических реакций.

Сенситизирующее действие (0+1=1,5) характеризуется тем, что один препарат по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого (например, инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку).

Аддитивное действие (1+1=1,75)– фармакологический эффект комбинации лекарственных средств выражен в большей степени, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы. Например, этот тип взаимодействия наблюдают при назначении нитроглицерина и бета-адреноблокаторов при ишемической

41

болезни сердца, фуросемида и тиазидов при лечении гипертонической болезни, бетаадреномиметиков и теофиллина при бронхиальной астме.

Суммация действия (1+1=2)– эффект комбинации лекарственных средств равен сумме эффектов каждого из компонентов), например, назначение фуросемида и урегита при сердечной недостаточности).

Потенцирование (1+1=3) – конечный эффект комбинации лекарственных средств по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента (например, назначение преднизолона и норадреналина при шоке, преднизолона и эуфиллина при астматическом статусе).

Условно разделяют прямой и непрямой синергизм. Прямой синергизм подразумевает, что комбинированные препараты имеют общие точки приложения (рецепторы) и одинаковый или очень сходный механизм действия. Непрямой синергизм характеризуется различными точками приложения и механизмами действия. К нему относят и функциональный, или физиологический синергизм, когда препараты действуют на разные системы передачи сигнала и даже на разные органы.

Антагонизм – взаимодействие лекарственных средств, приводящее к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких лекарственных средств. Например, бета-адреноблокаторы подавляют тахикардию, вызванную вазодилататорами, амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д. Антагонизм может быть частичным и полным. При частичном антагонизме один препарат лишь ослабляет действие другого, при полном антагонизме наблюдается устранение этого действия без остатка.

Прямой антагонизм означает взаимодействие на уровне определенного рецептора агониста и антагониста. Непрямой антагонизм наблюдается при взаимодействии препаратов, влияющих на разные рецепторы. Вариантом непрямого антагонизма является десенситизация. Если непрямой антагонизм наблюдается при действии препаратов на разные системы передачи сигнала, то говорят о функциональном, или физиологическом антагонизме. Антагонизм широко используется в медицине для лечения отравлений лекарствами и ядами с помощью антидотов (от греч. antidoton – даваемое против). В этом случае используют как прямой антагонизм, например, налоксон при отравлении наркотическими аналгетиками, так и функциональный антагонизм, включающий, например, назначение дыхательных аналептиков при отравлении снотворными, транквилизаторами или опиатами.

Фармацевтическое взаимодействие ЛС

При изготовлении лекарственной композиции в виде одной из лекарственных форм (сложного порошка, растворов, микстуры, мази) возможно взаимодействие ингредиентов между собой еще до введения в организм. Это внеорганизменное (экстракорпоральное) взаимодействие лекарств может носить характер физического взаимодействия. Классическим примером физического взаимодействия ингредиентов лекарственной композиции служит образование так называемых эвтектических смесей. Условием их образования является сочетание веществ, обладающих высокими криоскопическими константами, с веществами, имеющими низкие температуры плавления. В результате происходит взаиморасплавление, смесь порошков, твердых веществ превращается в негодную для употребления мокрую массу. Об этом нужно помнить при выписывании в составе сложных порошков некоторых ЛВ – аскорбиновой кислоты, ментола, бромкамфоры.

Возможно физико-химическое взаимодействие препарата с раствором для внутривенных вливаний или двух препаратов в одном растворе. Такое взаимодействие приводит, как правило, к потере активности препарата-объекта.

42

Химическое взаимодействие, как и физическое, может происходить вне организма,

впредлагаемой сложной лекарственной форме. Результатом химического взаимодействия может оказаться либо терапевтическое обесценивание лекарственной композиции, либо извращение её эффекта, либо даже приобретение токсичности за счёт вновь образованных веществ. В процессе химического взаимодействия лекарств наиболее часто возникают реакции окисления, распада или гидролиза, взаимной нейтрализации, двойного обмена. Следует учитывать, что лактонное кольцо сердечных гликозидов также легко распадается

вприсутствии окислителей. Вместе с тем одновременное назначение гликозидов строфантиновой группы и раствора глюкозы распространено в практической медицине.

Установлено, что в жидких лекарственных формах (кроме настоек) сердечные гликозиды часто гидролизуются, что снижает их терапевтическую ценность. В водной среде быстро распадаются антибиотики.

Результатом экстракорпорального химического взаимодействия лекарств может быть выпадение осадка в жидких лекарственных формах. При выписывании микстур, содержащих алкалоиды, следует избегать сочетания их с натрия гидрокарбонатом или другими веществами, создающими щелочную среду: образуется осадок.

Между рецептурной прописью и больным стоит фармацевт, который в вопросах химической несовместимости разбирается лучше врача и может предупредить изготовление химически несовместимой композиции.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Фармокинетическое взаимодействие может развиваться на любом этапе фармакокинетики ЛС – их всасывании, транспорте, биотранформации или выведении их организма – в результате чего происходят количественные изменения активных фракций препаратов в чувствительных к ним тканях и органах. Этот тип взаимодействия определяется следующими параметрами: концентрацией в сыворотке, временем полужизни, связыванием с белками, количеством в крови свободного препарата, скоростью и количеством экскретируемого препарата.

Взаимодействие на этапе всасывания

ЛП могут изменять всасывание других ЛС несколькими способами: непосредственно вступая в химическое или физико-химическое взаимодействие, либо изменяя характеристики ЖКТ. Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасывания ЛП.

На всасывание ЛС могут оказывать влияние многочисленные факторы:

-изменения со стороны ЖКТ и его содержимого – изменения объёма, состава, вязкости и осмотического давления;

-физико-химические взаимодействия в ЖКТ – формирование комплексных соединений, хелатов;

-изменение проницаемости слизистой и активного транспорта. Например, неомицин и колхицин оказывают токсическое действие на слизистую кишечника, что приводит к ухудшению всасывания дигоксина, препаратов железа, фолатов и витамина В12.

-изменение кровотока через ЖКТ. ЛП могут менять кровоток через внутренние органы (обычно они его снижают).

-изменения метаболизма в системе воротной вены, пресистемного метаболизма в печени или слизистой кишки, или в результате переработки ЛП кишечной флорой, изменения фракции препарата в системном кровотоке до и после прохождения через печень.

-изменения рН жидкостей ЖКТ.

-изменения скорости опорожнения желудка – большинство препаратов плохо всасывается в желудке. Поэтому замедление эвакуации содержимого из желудка может оказать определенное влияние на скорость всасывания;

43

- изменения моторики ЖКТ могут оказывать влияние как на скорость абсорбции, так и на количество препарата, попавшего в кровь. Усиление моторики обычно приводит к увеличению скорости всасывания, но это не распространяется на конечное количество попавшего в кровь препарата. Очень резкое усиление моторики, например, при поносах и назначении трудно всасывающихся ЛС, может существенно снизить как скорость всасывания, так и концентрацию препарата в крови. Замедление моторики снижает скорость всасывания и не влияет на количество препарата, попавшего в кровь.

Лекарственные взаимодействия, изменяющие всасывание ЛС, обычно не приводят к клинически значимым побочным и токсическим действиям, однако изредка влияют на фармакокинетические параметры. Возможность клинически значимых эффектов возрастает, если препарат имеет короткий период полувыведения или для достижения его терапевтической активности требуется быстрое нарастание его терапевтической концентрации в плазме. Это верно для анальгетиков и снотворных средств. Препараты с длинным временем полувыведения обычно никак не меняют своих свойств при изменениях всасывания, пока не будет значительно изменена биодоступность. Например, Изменения абсорбции могут быть вызваны связыванием препарата в просвете кишки, ускорением или замедлением перистальтики и сдвигами рН содержимого кишки. Связывание препаратов в просвете кишки может происходить, когда препарат принимают вместе с другими, имеющими способность инактивировать любые соединения, как например, активированный уголь или антациды, поскольку эти вещества имеют большую площадь поверхности и обволакивают стенку кишки.

Как пример взаимодействия – тетрациклин, который связывается с множеством агентов, в том числе любой пищей, антацидами, содержащими Al, Ca, Zn,Mg, солями Вi, Fe и со всеми двух- и трёхвалентными катионами, образуя нерастворимые хелаты. Как известно, активированный уголь назначают при передозировка ЛС.

Если непосредственного взаимодействия ЛП, изменяющих всасывание других лекарств, легко избежать, выбрав различные пути введения ЛС или увеличив интервал между приемами этих препаратов до 4 ч, то системные взаимодействия препаратов разделением времени приема обычно устранить не удается.

Увеличение скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарство быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Общая биодоступность обычно не меняется. Уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопромидом, поскольку метоклопромид – это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается, если одновременно принимают труднодоступные препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопромидом.

Если моторика ЖКТ ещё более ускоряется, то препараты проходят по нему так быстро, что может наступить резкое снижение их всасывания и биодоступности. Моторику ЖКТ могут усиливать метоклопромид, электролитный раствор полиэтиленгликоля, домперидон (мотилиум) и эритромицин. Клинический пример такого рода взаимодействия

– применение электролитного раствора полиэтиленгликоля для снижения биодоступности железа или плохо всасываемых медикаментов при их передозировке. Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка – приведет к замедлению всасывания большинства применяемых через рот препаратов. Пример препаратов, способных вызвать подобный эффект – это антихолинергические вещества и наркотические аналгетики.

Изменения нормальной кислотности желудка при использовании антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов второго типа, блокаторов протонной помпы и сукральфата также может влиять на биодоступность ЛП, поскольку это меняет их растворимость в желудочном содержимом. Некоторые препараты, например, кетоназол, практически не всасываются (90% препарата), если принимаются вместе с циметидином. В

44

противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышают всасывание глибутида примерно на 25%.

Изменения бактериальной флоры, возникающие в результате действия антибиотиков, могут влиять на всасывание некоторых ЛС, которые не полностью всасываются в тонкой кишке, или препаратов, которые после всасывания секретируются обратно в тонкую кишку. Так могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов. Снижение бактериального синтеза витамина К при использовании некоторых антибиотиков также уменьшает антисвертывающую активность варфарина.

Сложные взаимодействия между одновременно применяемыми ЛВ возникают на первом этапе распределения – при связывании ЛВ с белками крови и тканями.

Как нам известно, после того, как лекарство всосалось, оно должно добраться до рецепторов – мишеней в органах и тканях. Множество препаратов имеют большое сродство к белкам. В связанном виде препараты неактивны и не оказывают фармакологического действия. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается препарат с более высоким сродством к белкам, что приводит к увеличению свободной или активной фракции того препарата, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его действие. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками.

Возможность развития взаимодействия с отрицательным эффектом возрастает, когда один из препаратов имеет небольшой объем распределения. Низкую терапевтическую дозу или начинает быстро действовать. Чем меньше объем распределения препарата, тем больше повышение его концентрации в плазме. Это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку препарат быстро подвергается метаболизму и экскреции. В качестве примера можно привести взаимодействие варфарина и фенилбутазона, при котором фенилбутазон вытесняет варфарин с белка и ингибирует метаболизм более мощного S-изомера варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени и повышает риск клинически значимого кровотечения. Вальпроевая кислота также может вытеснять фенитоин из комплекса с белками плазмы и ингибировать его метаболизм, что может приводить к токсическим концентрациям фенитоина, особенно если пациент получает препарат в высоких дозах. Примеры препаратов, которые имеют очень высокое сродство к белкам: фенитоин – 90%, толбутамид – 96%, варфарин – 99%. Препараты, способные вытеснять их с белков – это сульфаниламиды, аспирин, и фенилбутазон.

Другой пример изменения распределения – это случай с хинидином, который назначают больному, получающему дигоксин. В результате значительно повышается концентрация дигоксина, поскольку хинидин вытесняет его из периферических тканей и снижает клиренс. В терапевтических целях такого рода взаимодействия используются. Например, для снижения кардиотоксичности трициклических антидепрессантов с помощью бикарбоната натрия, поскольку это меняет распределение таких препаратов.

Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении ЛП. Так, кофеин и аминофиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.

Ведённые парентерально или внутрь ЛС в основном поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме ЛВ большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, гипотензивные, антиаритмические препараты, диуретики), могут влиять на распределение других ЛС, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.

45

Взаимодействие на этапе биотранформации

Биотранформация (метаболизм) ЛП часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в более полярные и, наконец, водорастворимые. Эти метаболиты менее биологически активны, биотрансформация облегчает их экскрекцию с мочой или желчью. Некоторые вещества претерпевают биотрансформацию и становятся более активными, чем до неё. Итак, если взаимодействие приводит к ускорению метаболизма лекарства-объекта, то вероятнее всего уменьшится время биологического действия препарата; если активен именно метаболит препарата, то точно такое же взаимодействие может вызвать усиление его действия. Большинство процессов биотрансформации происходит в микросомах печени и является несинтетическими реакциями, например окисление, восстановление и гидролиз.

Имеются препараты, повышающие (индуцирующие) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, гризеофульвин и др.). На фоне действия этих ЛС повышается биотрансформация многих веществ, приводящая к снижению их фармакологического эффекта и продолжительности действия (также, как и самих индукторов фермента). Однако в клинических условиях это проявляется достаточно отчетливо только при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточное по продолжительности время, от 4-6 дней до нескольких недель.

Также возможно взаимодействие ЛС, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства-объекта. Так, известен ингибитор ксантиноксидазы – противоподагрический препарат аллопуринол, который повышает токсичность противоопухолевого средства 6-меркаптопурина – усиливает его угнетающее действие на кроветворение. Тетурам, применяемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.

Путь введения ЛП влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее.

Угнетение биотрансформации одного ЛВ другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно не изучено.

Взаимодействие на этапе экскреции

ЛС могут взаимодействовать и на стадии их выведения их организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения ЛВ – почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение лёгкими, грудное молоко) несущественны.

Большинство ЛП является слабыми электролитами. А их растворимость зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое значение оказывает кислотность раствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выведение барбитуратов и салицилатов. Этот эффект используется на практике лечения отравлений этими препаратами.

Многие лекарственные вещества, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалосплоринов. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют

46

канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период полувыведения и повышают концентрацию в крови. Фуросемид снижает клиренс гентамицина, и хлорамфеникола.

Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорит аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек.

Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизмененном виде или виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т.д. С желчью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапии заболеваний печени и желчных путей. Эти препараты целесообразно использовать для лечения холецистита и холангита.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС основано на особенностях локализации

имеханизмов действия препаратов, а также их основных эффектов. При этом один из препаратов может усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие другого. Синергизм ЛС выражается либо простым суммированием, либо потенцированием эффектов. Примером фармакодинамического потенцирования может служить потенцирование нейролептиками действия средств для наркоза, снотворных и анальгезирующих средств. Вариантом фармакодинамического взаимодействия ЛС является синергоантогонизм, при котором одни эффекты комбинируемых препаратов усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне действия α-адреноблокаторов стимулирующее влияние адреналина на α-адренорецепторы уменьшается, а на β- адренорецепторы повышается.

Кфармакодинамическому типу взаимодействия относятся случаи, когда одно вещество вызывает изменения концентрации другого вещества в местах его действия посредством изменения проницаемости клеточных мембран. Посредством угнетения нейронального захвата, трициклические антидепрессанты могут усиливать эффект экзогенного норадреналина. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне рецепторов при одновременном назначении агонистов и антагонистов одного и того же типа рецепторов (например, предупреждение или ослабление эффектов м-холиномиметиков м-холиноблокаторами). В некоторых случаях ЛС взаимодействуют, влияя на разные этапы синаптической передачи. Так резерпин, уменьшая содержание норадреналина в адренергических синапсах, ослабляет эффекты симпатомиметика эфедрина, действие которого обусловлено стимуляцией выделения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических нервов. Кроме того, при совместном применении один из препаратов нарушает взаимодействие соспецифическими рецепторами медиатора, опосредующего действие другого препарата. По этому принципу м-холиноблокаторы (например, атропин) ослабляют эффекты антихолинэстеразных средств (неостигмина и др.) в отношении сердца, гладкой мускулатуры внутренних органов

иэндокринных желез, т.к. м-холиноблокаторы препятствуют действию ацетилхолина, накапливающегося в результате ингибирования ацетилхолинэстеразы антихолинэстеразными средствами, на м-холинорецепторы указанных органов.

В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении неостигмина, галантамина и других препаратов из этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению

47

миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.

Разновидностью фармакодинамического взаимодействия ЛС является влияние комбинируемых препаратов на разные стадии того или иного биохимического процесса в клетке (например, эффект сульфаниламидных препаратов, угнетающих образование дигидрофолиевой кислоты, усиливается триметапримом, который нарушает переход последней в тетрагидрофолиевую кислоту, блокируя дигидрофолатредуктазу). Совместно применяемые препараты могут изменять функцию органа, действуя на разные структуры одних и тех же эффекторных клеток (например, влияние β-адреномиметиков и холиноблокирующих средств на гладкие мышцы бронхов).

Как фармакодинамическое обозначают взаимодействие ЛС и в тех случаях, когда комбинируемые препараты, действуя на разные исполнительные органы какой-либо физиологической системы, изменяют выраженность фармакологического эффекта друг друга. По такому принципу взаимодействуют сердечные гликозиды и диуретики при сердечной недостаточности, гипотензивные средства с разной локализацией действия при гипертонической болезни и т.д.

Изменения чувствительности рецепторов. Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим ЛС. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушения ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия исследованы гораздо хуже, чем фармакокинетические. Хотя этот тип взаимодействий часто используется в терапевтических целях, могут быть и нежелательные результаты.

Химическое и физико-химическое взаимодействие препаратов в средах организма наблюдается при их соответствующем (химическом или физико-химическом) сродстве друг другу. Этот вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении ЛС. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание вещества из пищеварительного тракта. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот – протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счёт электростатического взаимодействия с ним. Это пример физико-химического взаимодействия.

Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминотетрауксусной кислоты (трилон Б, Na2ЭДТА); ионы свинца, ртути, кадмия, кобальта, урана – тетацин-кальций (СаNa2ЭДТА); ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция – пеницилламин.

Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия веществ весьма разнообразны. В практическом отношении взаимодействие ЛС может быть желательным и нежелательным. Как желательное и терапевтически целесообразное взаимодействие ЛС рассматривается в тех случаях, когда применение нескольких ЛС сопровождается усилением их лечебного эффекта или уменьшением выраженности побочного и токсического действия препаратов. На различных принципах взаимодействия ЛС основаны многие методы комбинированной фармакотерапии (например, современные методы комбинированной общей анестезии, лечение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и ряда др. заболеваний), а также методы предупреждения и ослабления побочных эффектов (например, применение центральных холиноблокаторов при экстрапирамидальных расстройствах, вызываемых нейролептиками; препаратов калия для коррекции вызываемой салуретиками гипокалиемии и т.п.) В основе терапии отравлений с помощью соответствующих антидотов и антагонистов также лежат принципы взаимодействия ЛВ и ядов.

48

Нежелательным является такое взаимодействие ЛС, в процессе которого происходит ослабление или потеря лечебного эффекта комбинируемых препаратов, либо усиление их побочного и токсического действия. Такое взаимодействие обозначают как

несовместимость ЛС.

Факторы, влияющие на лекарственное взаимодействие

При изучении лекарственных взаимодействий необходимо принимать во внимание существование большого количества факторов, влияющих на эти процессы. Это может быть время развития взаимодействия, дозы препаратов, длительность их действия, пути введения и присутствие активных метаболитов.

Время развития взаимодействия

Если определить время максимального взаимодействия, то можно наблюдать за пациентом и предотвратить развитие нежелательных явлений. Время, необходимое для развития взаимодействия, может варьироваться от нескольких минут до нескольких месяцев. Чем короче это время, тем более вероятно, что это взаимодействие нужно учитывать при назначении препаратов. В общем взаимодействия, возникающие вследствие изменения всасывания или распределения, развиваются быстрее, поскольку начинаются ещё до того, как лекарство достигло точки приложения. Когда взаимодействия появляются из-за конкурентного ингибирования ферментов, времени тоже нужно немного. С другой стороны, ингибирование ферментов может быть довольно долгим процессом, если это происходит в результате синтеза ингибиторных белков. Взаимодействия вследствие изменения экскреции ЛП больше зависят от времени полу-жизни лекарств, однако обычно они возникают быстро.

Фармакодинамические взаимодействия – одни из самых быстрых. Поскольку суммация или антагонизм развиваются практически сразу же после того, как агонист или антагонист попадают в кровь. В большинстве случаев время полу-жизни лекарства-объекта и провоцирующего фактора позволяют предсказать время развития взаимодействия. Большинство препаратов достигают постоянной концентрации в крови только после того, как пройдёт три-пять периодов полужизни. Таким образом, вещества с коротким периодом полужизни проявляют свои фармакокинетические свойства быстрее, чем вещества с длинным периодом полужизни. Например, взаимодействие между фенобарбиталом и фенитоином развивается не раньше, чем через неделю, так как оба препарата имеют длинный период полу-жизни. А вот теофиллин, время полу-жизни которого невелико, обычно проявляет свои свойства во взаимодействиях в течение первых 48 ч после назначения.

Доза лекарственных препаратов

Для развития некоторых взаимодействий требуется определённая доза ЛС. Если препарат-объект дается в дозе, близкой к высшей терапевтической, даже совершенно мизерные дозы препарата – провоцирующего фактора может изменить действие этих веществ. С другой стороны, если концентрация лекарства-объекта близка к низшей терапевтической дозе, то взаимодействие разовьется не так скоро или вообще не появиться. Чем больше доза препарата, вызывающего взаимодействие, тем более оно будет выражено. Например, ингибирование омепразолом активности диазепама зависит от дозы. Это также наблюдается в случае циметидина и флуконазола, изониазида и верапамила.

Метаболиты

Как уже говорилось, большинство препаратов имеют активные метаболиты, которые также могут вовлекаться в процессы лекарственных взаимодействий. Такого рода взаимодействия чаще всего бывают отсроченными. Время, необходимое для развития взаимодействия, тем больше, чем меньше скорость образования метаболита. Например, метаболиты эритромицина вступают в реакцию с теофиллином, но клинические признаки этого взаимодействия проявляются только через 2-3 дня.

49

Путь введения

Путь введения также может влиять на время и степень выраженности взаимодействия. Если препараты даются через рот, то взаимодействие обычно развивается довольно медленно. А вот если они обладают высокой биодоступностью или их вводят внутривенно, то взаимодействие возникает практически мгновенно.

Последовательность назначения ЛС также имеет определённое значение при изучении лекарственных взаимодействий. Если пациент уже принимает лекарство – провоцирующий фактор, то при назначении лекарства-объекта возможность взаимодействия нужно держать в голове и после отмены первого препарата.

Факторы риска

Как известно, группы пациентов, получающих тот или иной ЛП, неоднородны, поэтому на развитие лекарственных взаимодействий в таких группах могут оказать влияние сразу несколько факторов. Это могут быть, например, возраст, тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания, количество принимаемых больным ЛП,и сами эти препараты.

Взаимодействия чаще случаются в так называемых «крайних» возрастных группах, то есть у стариков и у младенцев. Это можно объяснить с точки зрения особенностей метаболизма и экскреции лекарств в этих возрастных группах. Механизмы биотрансформации у недоношенных детей несовершенны, а у стариков эти процессы замедленны – у них хуже почечный клиренс, функция печени и синтез белка. Также у пациентов пожилого возраста повышен рН желудочного содержимого и замедлена его эвакуация. Их ЦНС более чувствительна к наркотикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к антихолинергическим препаратам. У таких пациентов также больше сопутствующих заболеваний и больше количество назначаемых медикаментов. В связи с этим у стариков и младенцев необходимо более тщательное наблюдение, чтобы не пропустить развитие опасных нежелательных лекарственных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания также могут влиять на развитие лекарственных взаимодействий. Существует три основных вида таких влияний:

1.Сама по себе болезнь может повлиять на развитие взаимодействия (непосредственное действие);

2.Болезнь может влиять на дозу и продолжительность действия препарата;

3.Если препарат обладает несколькими терапевтическими воздействиями, то он

может влиять сразу на несколько болезней и, соответственно, изменять действие и других препаратов (фармакологическая селективность)

Непосредственный эффект наблюдается тогда, когда препарат-объект подвергается метаболизму в печени до неактивных веществ, а препарат-фактор изменяет активность печеночных ферментов. В результате, если фермент ингибирован, повышается концентрация активного препарата-объекта в организме, что может повлечь за собой передозировку. Если, однако, то же самое происходит у больного с печеночной патологией, то действие препарат – фактора практически нивелируется. Такой тип взаимодействия ЛС встречается очень часто и врач должен всегда их в виду. Примером второго типа взаимодействий может служить, например, изменение длительности действия рифампицина. Когда его используют в качестве профилактического средства при менингококковом менингите, рифампицин обычно не даёт никаких взаимодействий из-за краткости своего действия. Если же рифампицином лечат долго, как это делают у больных туберкулёзом, возникает максимальная индукция микросомальных ферментов печени.

При некоторых болезнях весьма высока вероятность развития лекарственных взаимодействий. Это судорожные синдромы, болезни сердца, почек, печени, ЖКТ, соединительной ткани, инфекционные и психические заболевания, а также хронические обструктивные болезни легких.

Терапевтическая широта лекарственного средства

Вероятность развития опасного лекарственного взаимодействия больше, если препарат имеет небольшую терапевтическую широту, - то есть меньше разброс от высшей

50