3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

давления, внутриорганной потере плазмы, локальной гемоконцентрации с последующим возникновением микротромбозов. Синхронно про­ исходит раскрытие претерминальных артерио-венозных шунтов, что еще более усугубляет ишемию слизистой оболочки.

	Рис. 5.2. а)	Макропрепарат: множественные острые язвы желудка
с	состоявшимся	кровотечением; 6) Микропрепарат острой язвы желуд­
ка,	осложненной	кровотечением: некротические массы	дна язвы, неизме­
	ненная	мышечная оболочка, солянокислый	гематин

120

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Интересные факты представлены в экспериментально-клиническом исследовании Р.А. Ашрафова (2000), установившем возникновение и сте­ пень изменений спланхнического кровотока в ответ на оперативное вме­ шательство по поводу различных нозологических форм абдоминальной патологии. Оказалось, что в первые сутки послеоперационного периода периферическое сосудистое сопротивление целиако-мезентериального ре­ гиона повышалось, в среднем, на 50%, во вторые сутки - на 52%, достигая

.нормальных значений только к пятым суткам послеоперационного перио­ да. Кроме того, операционная травма сопровождается ограничением веноз­ ного оттока. В первый день послеоперационного периода показатель веноз­ ного кровотока снижался на 26%, во второй день - уже на 37% и возвращал­ ся к норме на 4-5 сутки. Еще более выраженные изменения висцеральной гемодинамики были выявлены у пациентов на фоне распространенного перитонита: объемная скорость мезентериального кровотока уже в первые сутки наблюдения при токсической стадии перитонита оказывалась на 55% ниже нормального значения и снижалась до 70% от нормы на вторые сутки. При целиакографии отчетливо отмечались пролонгирование артериальной фазы и укорочение времени начала венозной фазы, что свидетельствует о наличии выраженного висцерального артериолоспазма и активном сбросе крови в портальную систему по артерио-венозным шунтам.

Б.Р. Гельфанд и соавт. (2004) полагают, что наиболее выраженные нару­ шения микроциркуляции у больных в критических состояниях возника­ ют именно в проксимальных отделах пищеварительной трубки вследствие наибольшего содержания в их артериях а-адренорецепторов. В этой связи основными причинами возникновения гастродуоденальных стресс-язв являются локальная ишемия, активация свободно-радикального окис­ ления при недостаточности систем антиоксидантной защиты, снижение содержания простагландина Ev которые реализуются возникновением очагов типичных ишемических некрозов. Восстановление регионарного кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзионному нарушению спланхническогокровотока, что, приводя к реперфузионному синдрому, еще больше усугубляет повреждение слизистой гастродуоденальной зоны.

121

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

С другой стороны, ряд авторов придерживается несколько иной точки зрения на патогенез стрессовых эрозий и язв гастродуоденальной зоны. Так, В.А. Кубышкин и К.В. Шишин (2005) полагают, что основным пато­ генетическим механизмом образования эрозивно-язвенного поражения является усиление факторов внутрижелудочной агрессии по отношению к факторам защиты. Комплексная оценка кислотообразующей функции желудка с помощью нескольких методов (титрования, внутрижелудочной и прицельной рН-метрии) показала, что в первые 10 дней после операции происходит максимальная стимуляция кислотообразующей функции желудка, при этом ее «пик» приходится на 3-5 сутки, то есть на период наиболее вероятного язвообразования. При этом наибольшее повышение протеолитической активности регистрируется в области дна - места, наи­ более часто подверженного эрозивно-язвенному процессу. Исследование ночной секреции, являющейся частным случаем базальной секреции и от­ ражающей, главным образом, вагусную фазу, позволило установить мак­ симальное повышение кислотности желудочного сока в первые 4 ч ночи. Интересен факт, что повышение продукции свободной соляной кислоты наблюдается даже в тех случаях, когда накануне операции регистрируется ахлоргидрия. Авторы утверждают, что указанная реакция пищеваритель­ ной системы на хирургический стресс лежит в основе образования ранних истинных стрессовых язв, на долю которых приходится примерно 80% всех изъязвлений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, образующихся в послеоперационном периоде. В остальных 20% случаев язвы возникают в фазе дистрофии слизистой оболочки в более отдаленные сроки после операции при осложненном течении послеоперационного периода в виде сердечно-сосудистой, почечной и дыхательной недостаточности, а также гнойных и септических осложнений, приводящих к развитию полиорган­ ной недостаточности, одним из проявлений которой как раз и являются язвы. Возникновение острых изъязвлений слизистой оболочки желудка на таком фоне уже не зависит от кислотно-пептической агрессии.

Вполне логично было бы усомниться в самой возможности желудочной гиперсекреции в условиях стрессовой активации симпато-адреналовой системы при угнетении вагальных влияний. Но, как часто случается,

122

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

механизмы патогенеза оказываются для нас вначале отнюдь не так оче­ видны, а очевидность впоследствии возрастает прямо пропорционально нашей информированности о предмете изучения. Так, в контексте насто­ ящего сообщения, следует отметить, что косвенным морфологическим подтверждением правомочности точки зрения об определяющей роли кислотно-пептического фактора является факт наличия в дне острых язв (далеко не всегда) участков фибриноидного некроза, что свидетельствует об участии в ульцерогенезе острых язв кислотно-пептического фактора. Еще в 1957 году N. Nechels и М. Kirsten в эксперименте показали, что кислотопродукция находится в прямой связи с уровнем гиперкапнии и выра­ женностью метаболического ацидоза, то есть является компенсаторным в отношении нарушений кислотно-щелочного равновесия механизмом. Было установлено, что при острой дыхательной недостаточности выра­ женная гиперсекреция может провоцировать пилороспазм и острое рас­ ширение желудка.

Следует заметить, что концепции приоритета ишемического или кислотно-пептического генеза стресс-язв не являются взаимоисключаю­ щими. Вполне логичным представляется положение, согласно которому ишемическое повреждение слизистой гастродуоденальной зоны является предрасполагающим фактором, а соляная кислота и пепсин - фактором производящим. Как указывают А.Л. Костюченко и соавт. (2000), в усло­ виях ишемии слизистой оболочки естественная нейтрализация соляной кислоты становится недостаточной, и даже при обычном уровне кислот­ ной продукции развивается ацидоз слизистой оболочки, которая легко подвергается переваривающему действию пепсина. Эти изменения усугу­ бляются под влиянием солей желчных кислот (дуоденогастральный рефлюкс при нарушениях моторики желудка), к которым ишемизированная слизистая особенно чувствительна в фундальном отделе желудка. К ише­ мии присоединяется активация внутрипариетального и внутрипросветного протеолиза, что ограничивает возможность формирования полно­ ценных тромбов в аррозированных сосудах дна язвы (рис. 5.3).

Таким образом, очевидным становится целый ряд обстоятельств. Вопервых, учитывая высокую частоту эрозивно-язвенного поражения гастро-

123

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

дуоденальной зоны у больных в критическом состоянии, фатальные послед­ ствия кровотечения из стресс-язв и практически полное отсутствие клини­ ческих симптомов острых язв, единственным методом решения проблемы является профилактика эрозивно-язвенного поражения. Каждому хирургу и реаниматологу известен далеко не один печальный клинический случай, когда на фоне таким трудом достигнутой стабилизации состояния пациен­ та, перенесшего не одну релапаротомию, «внезапно» развивается трудно корригируемая гипотония, несколько позднее по назогастральному зонду начинает поступать «кофейная гуща» с неизмененной кровью, эндоскопи­ сты разводят руками («плачет» вся слизистая), и оперировать больного по тяжести состояния нельзя. Во-вторых, принимая во внимание значимость кислотно-пептического фактора для возникновения острого эрозивноязвенного повреждения гастро-дуоденальной слизистой, патогенетически обоснованным будет превентивное применение у больных в критических состояниях антисекреторных препаратов. В-третьих, патогенетически обо­ снованным методом профилактики стрессового повреждения гастродуоде­ нальной слизистой будет применение лекарственных препаратов, улучша­ ющих гемоперфузию, способствующих увеличению доставки кислорода, компенсирующих активацию свободнорадикального окисления. В данном контексте хотим еще раз напомнить о различном влиянии антисекретор­ ных препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в тканях гастродуоденальной зоны и необходимости примене­ ния именно тех лекарственных препаратов, которые не усугубляют локаль­ ную ишемию и окислительный стресс в условиях «компрометированной» слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (см. раздел II).

Закономерным с точки зрения практического врача является вопрос: кому и когда показано профилактическое применение антисекреторных препаратов? То есть, каковы объективные критерии риска возникновения стресс-язв в послеоперационном периоде и у больных в критическом со­ стоянии? Согласитесь, что ретроспективные данные о том, что «острые изъязвления слизистой выявляются у 20-50% умерших после различных абдоминальных операций», являются малым подспорьем в решении еже­ дневных клинических вопросов.

124

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Рис. 5.3. Патогенез гастродуоденальных стресс-язв

На сегодняшний день доказанными являются следующие факторы ри­ ска возникновения острого эрозивно-язвенного повреждения гастродуо­ денальной слизистой у больных в критических состояниях: длительная искусственная вентиляция легких, длительная гипотензия различно­ го генеза, сепсис, нарушения гемокоагуляции (гиперкоагуляционный и ДВС-синдромы), печеночная и почечная недостаточность, а также пожи­ лой и старческий возраст, злокачественные опухоли, острый панкреатит, гиповолемия, перитонит, сердечно-сосудистая недостаточность, истоще­ ние. В.А. Кубышкин и К.В. Шишин (2005) указывают, что частота возник­ новения кровотечения из острых язв многократно возрастает при прове­ дении обширных травматичных вмешательств и, по сообщениям некото­ рых авторов, достигает 60%. Подавляющее большинство послеопераци­ онных кровотечений из верхних отделов ЖКТ развивается у пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства по поводу тяжелых заболеваний органов гепатопанкреатобилиарной зоны (опухоли и рубцовые стриктуры желчных протоков, первичные и метастатические опухоли

125

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

печени, опухоли поджелудочной железы, псевдотуморозный панкреатит, желчнокаменная болезнь, осложненная желтухой, холангитом и холедохолитиазом, панкреонекроз и др.). Тем не менее, очевидной является це­ лесообразность выделения конкретных факторов риска развития острых гастродуоденальных стресс-язв. Для этой цели N. Stollman, D. Metz (2004) провели мета-анализ нескольких проспективных исследований: D. Cook et al. (1994) - 2200 пациентов в послеоперационном периоде, P. Hastings et al. (1998) и R. Fiddian-Green (1993) - 100 и 564 пациентов в отделении ин­ тенсивной терапии соответственно. На основании проведенного анализа авторами представлены в порядке убывания значимости следующие фак­ торы риска развития эрозивно-язвенного поражения желудка в критиче­ ских состояниях:

Дыхательная недостаточность с ИВЛ продолжительностью более 48 часов

Коагулопатия

Длительная гипотензия или шок

Сепсис

Печеночная недостаточность

Почечная недостаточность

Оперативные вмешательства

Ожоговая болезнь

Тяжелые травмы

Острый коронарный синдром

Повреждение ЦНС

Полиорганная недостаточность

Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов, А.С. Базаров (2004) при­ водят более конкретные критерии вероятного возникновения стресспоражения желудка.

ИВЛ более 48 часов

Коагулопатия

Острая печеночная недостаточность

126

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Выраженная артериальная гипотензия и шок

Сепсис

Хроническая почечная недостаточность

Алкоголизм

Лечение глюкокортикоидами

Длительная назогастральная интубация

Тяжелая черепно-мозговая травма

Ожоги более 30% площади тела.

Очевидно, что пациент, соответствующий одному или нескольким критериям риска возникновения стресс-язв гастродуоденальной зоны, нуждается в проведении комплекса профилактических мероприятий. При этом достаточно сложно разграничить эти мероприятия на «специ­ фические» и «неспецифические». Больным, находящимся в критическом состоянии, показаны:

-коррекция гипоперфузии и локальной ишемии гастродуоденальной зоны;

-повышение защитных свойств слизистой оболочки гастродуоденаль­ ной зоны и стимуляция ее репаративного потенциала;

-ингибирование желудочной секреции.

Коррекцию гипоперфузии и локальной ишемии гастродуоденальной зоны проводят, используя инфузии реологически активных растворов (растворы гидроксикрахмала, реополиглюкин, желатиноль, эмульсия перфторуглеродов), кислородтранспортных сред (эмульсия перфторуглеродов, эритроцитарная масса - при наличии доказанного гемического компонента гипоксии), препаратов, увеличивающих сердечный выброс (дофамин), препаратов, оказывающих компенсаторное действие в отно­ шении окислительного стресса (оксибутират кальция, мафусол, аскорби­ новая кислота, токоферол, пирацетам).

Говоря о повышении защитных свойств слизистой оболочки гастроду­ оденальной зоны, в первую очередь, имеют в виду применение препаратов с антацидным и гастропротекторным действием. Антацидные препараты (магния гидроксид, алюминия гидроксид, кальция карбонат, магния три-

127

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

силикат, натрия гидрокарбонат) реализуют свое действие путем нейтра­ лизации уже имеющейся соляной кислоты. Однако практическое приме­ нение этих лекарственных средств у больных в критических состояниях выявило ряд существенных недостатков: Прежде всего, пероральное при­ менение препаратов у больного в критическом состоянии (ИВЛ, опера­ ции на гастродуоденальной зоне, парез желудочно-кишечного тракта) технически весьма проблематично, поскольку необходимо ежечасное вве­ дение препаратов. Кроме того, теоретически очевидное выделение угле­ кислого газа в процессе взаимодействия соляной кислоты и карбонатов может приводить к растяжению желудка и регургитации желудочного содержимого в трахею и бронхи (синдром Мендельсона, аспирационная пневмония). При систематическом применении антацидов возможно раз­ витие системного алкалоза.

Гастропротектор сукральфат не обладает кислотонейтрализующим действием и оказывает свой защитный эффект путем формирования пленки на слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Следует за­ метить, что формирование полимерной пленки из сукральфата происхо­ дит только при рН ниже 4, что далеко не всегда имеет место, и, кроме того, частота кровотечений из стресс-язв при профилактическом применении сукральфата, по данным D. Cook (1998), была в два раза выше по сравне­ нию с таковой при использовании антисекреторных препаратов. Однако, сукральфат - это лучше, чем ничего.

На сегодняшний день общепризнан тот факт, что ведущим компонен­ том профилактики и фармакотерапии острых эрозивно-язвенных пора­ жений желудка являются современные антисекреторные препараты.

В 70-90-е годы XX века для профилактики стресс-повреждения гастро­ дуоденальной зоны достаточно широко применялись Н2 -блокаторы. На основании анализа большой выборки больных в критических состояниях в 1992 году D. Cook пришел к заключению о том, что профилактическое применение Н2 -блокаторов предотвращает острые эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны значительно эффективнее антаци­ дов и сукральфата. Однако, многие авторы указывают на то, что достичь надежного контроля над состоянием гастродуоденальной слизистой при

128

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

профилактическом применении Н2 -блокаторов достаточно проблематич­ но. Так, В. Erstadt и соавт. (1999), М. Feldman (1990) приводят данные о не­ продолжительном антисекреторном эффекте Н2 -блокаторов, обусловлен­ ном коротким периодом полувыведения этих препаратов. Эти же авторы отметили нестабильность антисекреторного эффекта, проявляющуюся снижением интрагастрального рН меньше 3,5-4, как при болюсном, так и при непрерывном режиме введения препаратов, в том числе и при повыше­ нии дозы. P. Netzer (1999) объясняет данный факт возникновением эффек­ та «усталости Н2 -рецепторов» уже на первые сутки от начала терапии.

Хотим обратить внимание читателей на еще одну особенность фармакодинамики Н2 -блокаторов, ставящую под сомнение целесообразность их применения для профилактики стресс-язв, а именно - усугубление ишемии желудочной или дуоденальной стенки за счет блокирования Н2 - рецепторов артерий подслизистого и мышечного слоев и, как следствие, вазоконстрикции с уменьшением объемной скорости кровотока. Таким образом, Н2 -блокаторы у больных в критических состояниях, с одной стороны, снижают интенсивность кислотно-пептической агрессии, но с другой - усиливают локальную ишемию, являющуюся основным патоге­ нетическим фактором стрессового ульцерогенеза.

Помимо этого, применение Н2 -блокаторов, особенно в больших дозах, крайне негативно сказывается на дезинтоксикационной функции печени (угнетение системы цитохрома Р450), приводит к усугублению уже име­ ющейся энцефалопатии, что может проявляться беспокойством, дезори­ ентацией, делирием и галлюцинозами. Следует помнить о возможности отрицательного хроно- и инотропного эффектов, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокады, обусловленных действием Н2 -блокаторов.

Очевидно, что появление в широкой клинической практике ингиби­ торов протонной помпы, являющихся наиболее мощными антисекретор­ ными препаратами и обладающих благоприятным профилем безопасно­ сти, сразу же привлекло внимание исследователей возможностью профи­ лактического применения этих лекарственных препаратов у больных в критических состояниях. Вначале в клинике были апробированы ИПП с пероральным путем введения - суспензия препарата вводилась больным

129