3 курс / Фармакология / Глазные_лекарственные_формы_и_препараты_Талыкова_Н_М_,_Турецкова

та нагревают при взбалтывании в течение 5 минут на кипящей водяной бане. В водном слое должна сохраниться розовая окраска (отсутствие восстанавливающих веществ). Смесь сплавляют, фильтруют в расплавленном состоянии и стерилизуют. Изготовленную основу необходимо хранить в стерильных, плотно закрывающихся банках. Основа, благодаря наличию ланолина, обладает достаточной гидрофильностью и легко распределяется по слизистой оболочке.

В последние годы предложены более эффективные композиции. Так, для мазей с натрия сульфацилом рекомендуется смесь вазелина, воды, жидкого парафина и безводного ланолина (7:5:3:6).

Для получения высокостабильных глазных мазей с антибиотиками в качестве одного из компонентов основы рекомендуется использовать гидролин – гидрогенизированной ланолин, характеризующийся низким кислотным числом, отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллергического действия. А в качестве другого компонента основы с гидролином – вазелин (обычно 1 часть вазелина на 9 частей гидролина).

Предложена также основа, содержащая продукт переработки ланолина, так называемая основа ХНИХФИ, состоящая из спиртов шерстного воска, церезина, вазелинового масла и вазелина в соотношении 4:24:60:10. За рубежом основы подобного типа известны под

названием «Эуцерин».

Гидрофобные гели с диоксидом кремния, стеаратами или же полимерами не получили широкого распространения, т.к. после антимикробной тепловой обработки наблюдается сильное изменение их вязкости.

Альтернативой гидрофобным основам выступают гидрофильные основы. Однако время нахождения мазей на данных основах в конъюнктивальном мешке меньше, чем у гидрофобных мазей, что обеспечивает меньшую продолжительность терапевтического действия.

В качестве основы для глазных мазей применяется свежеприготовленная глицериновая мазь (7 ч. крахмала, 7 ч. воды и 93 ч. глицерина), характеризующаяся достаточной устойчивостью к действию микрофлоры, резкой гидрофильностью и нейтральностью. Глицериновая мазь обладает недостатком, заключающимся в довольно сильном водоотнимающем эффекте и связанным с ним раздражающем действии. Однако этот недостаток несколько смягчается обволакивающим действием крахмала. Другой недостаток мази – быстрый синерезис при хранении.

31

В последнее время в качестве основ для глазных мазей пред-

ложены гели некоторых высокомолекулярных соединений (камеди,

натрия альгинат, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и др.). Основы гидрофильны, поэтому хорошо распределяются по слизистой оболочке глаза, легко отдают лекарственные вещества. Но эти основы обладают существенным недостатком – быстро подвергаются порче под воздействием микроорганизмов и поэтому нуждаются в добавлении консервантов.

Применение мазей на полиэтиленгликолевой основе ограничено из-за раздражающего действия, обусловленного высокой осмолярностью. Мыльные основы, понижающие поверхностное натяжение, оказывают раздражающее действие на роговицу глаза. Нецелесообразно применение и желатиновых основ из-за их легкой поражаемости микрофлорой.

Изготовление глазных мазей в условиях аптеки имеет ряд осо-

бенностей:

1.Глазные мази готовят в асептическом блоке.

2.Все вспомогательные вещества и материалы, мазевую основу, лекарственные вещества, выдерживающие действие высокой температуры, банки стерилизуют способами, указанными в ГФXI издания или другой НД.

3.Особое внимание должно быть уделено выбору основ для глазных мазей, если они не оговорены в рецепте или НД. Если основа специально не указана, то, согласно статье "Мази" ГФ XI издания, применяют уже упомянутый состав из 10 г безводного ланолина и 90 г вазелина сорта "для глазных ма-

зей". Вазелин сорта "для глазных мазей" может быть получен в условиях аптеки по следующей методике: вазелин на-

гревают в течение 1-2 часов при температуре 150 0С с активированным углем (1-2% от массы вазелина). При этом удаляются летучие примеси, адсорбируются красящие вещества. Затем вазелин фильтруют через фильтрованную бумагу при помощи воронки для горячего фильтрования в стерильные банки (приказ МЗ РФ №214 от 16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках»).

4.Необходимая степень дисперсности лекарственных веществ достигается путем предварительного растворения или тщательного растирания их с небольшим количеством жидкости, родственной основе.

32

5.Все водорастворимые препараты (соли алкалоидов, азотистых оснований, протаргол, колларгол, цинка сульфат и др.) вводят в

основу в виде растворов в стерильной воде очищенной.

6.Нерастворимые или трудно растворимые препараты (висмута нитрат основной, ксероформ, цинка окись и др.) вводят в состав глазных мазей в виде мельчайших порошков после дополнительного растирания с небольшим количеством вазелинового масла, глицерина или воды в зависимости от состава основы.

7.Обязательными видами контроля при изготовлении глаз-

ных мазей в условиях аптеки являются письменный, органолептический и при отпуске; выборочными – опросный, физический и химический. Однако полному химическому анализу обязательно подвергаются глазные мази, содер-

жащие наркотические и ядовитые вещества.

8.Проверку однородности распределения нерастворимых лекарственных веществ в основах по ГФ XI проводят визуально, с использованием предметных стекол.

9.Для упаковки глазных мазей в аптечных условиях используют стерильные стеклянные банки с плотно закрывающимися крышками. Чтобы в процессе использования мазь не загрязнялась, целесообразно отпускать ее со стерильной лопаточкой, с помощью которой больной должен вносить мазь за веко. Недостатком такой упаковки является то, что при взятии больным первой порции мази она подвергается контаминации.

10.Хранят мази в хорошо укупоренной таре в прохладном, за-

щищенном от света месте.

Изготовление глазных мазей на фармацевтических предпри-

ятиях проводят, согласно приложению 1 «Производство стерильных лекарственных средств» ГОСТа Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», в чистых зонах А и В. С и Д – чистые зоны, используемые для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Отличительной особенностью технологии глазных мазей в промышленных условиях является направленный поиск новых мазевых основ, в частности применение гелей редкосшитого сополимера акриловой кислоты карбопола. На его основе изготавливают мази с противовоспалительными препаратами (кортизон, дексаметазон), антибиотиками (тетрациклин), витаминами (В3, В6, В12, А, Е, Д).

Номенклатура глазных мазей и гелей заводского изготовления приведена в табл. 8-9.

33

						Таблица 8
			Глазные мази
			(Гос. реестр ЛС, 2009)
Наименование	Лекарственное		Форма		Фармакологическое	Фирма-производитель
	вещество		выпуска		действие
Ацикловир	Ацикловир		Туба		Противовирусный	«Бристол -Май
ВМС / Асус-					препарат	ЕРС СКВИББ»
lovir BMS						США
Бонафтон /	Бонафтон		Туба		Противовирусный	«Татхимфармпрепараты»,
Bonaftonum			10 г		препарат	Россия
Виролекс /	Ацикловир		Туба		Противовирусный	«КРКА»,
Virolex			3 г		препарат	Словения
Гидрокорти-	Гидрокортизона		Туба		Глюкокортикоидное	«Польфа»,
зон / Hydro-	ацетат		З г		средство	Польша.
cortison
Гаразон /	Бетаметазона		Туба		Препарат с противо-	«Шеринг-Плау»,
Garasone	натрия	фосфат,	5 г		микробным и проти-	США
	гентамицина				вовоспалительным
	сульфат				действием
Зовиракс /	Ацикловир		Туба		Противовирусный	«Глаксо-Вэллком»,
Zovirax			4,5 г		препарат	Великобритания
				34

Наименование	Лекарственное	Форма		Фармакологическое		Фирма-производитель
	вещество	выпуска		действие
Кортинефф /	Флудрокортизона	Туба		Глюкокортикоидное		«Ельфа»,
Cortinеff	ацетат	З г		средство		Польша
Колбиоцин /	Хлорамфеникол,	Туба		Препарат		«С.И.Ф.И,»
Colbiocin	натрия,	5 г		с противомикробным		Италия
	колистиметат			действием
	тетрациклин
Максидекс /	Дексаметазон	Туба		Противовоспалительный		«Алкон»,
Maxidex		3.5 г		препарат		США
Макситрол /	Дексаметазон,	Туба		Препарат с противо-		«Алкалон»
Maxitrol	неомицин,	3,5 г		микробным и проти-		США
	полимиксин В			вовоспалительным
				действием
Пренацид /	Дезонидинатрия	Туба		Глюкокортикоидное		«С.И.Ф.И.»
Prenacid	фосфат	10 г		средство		Италия
Тобрадекс /	Тобрамицин,	Туба		Препарат с	противо-	«Алком»,
Tobraclex	Дексаметазон	3,5 г		микробным	и проти-	США
				вовоспалительным
				действием
Тобрекс /	Тобрамицин	Туба		Антибиотик		«Алкон»
Tobrex		3,5				США
			35

Наименование	Лекарственное	Форма	Фармакологическое		Фирма-производитель
	вещество	выпуска	действие
Тетрацикли-	Тетрациклина	Тубы 3	Антибиотик		«Татхимфармпрепараты»,
нова мазь /	гидрохлорид	и 10 г			Россия
Unguentum
Tetracyclini
Флореналь /	Флореналь	Туба	Противовирусный		«Татхимфармпрепараты»,
Florenalum		10 г	препарат		Россия
Эубитал	Бетамезатон	Туба	Препарат с	противо-	«С. И. Ф. И.»,
антибиотико /	динатрий фосфат,	З г	микробным	и проти-	Италия
Eubital	хлорамфеникол,		вовоспалительным
anibiotico	тетрациклин,		действием
	колистиметат
	натрий
Эритромици-	Эритромицин	Туба	Антибиотик группы		«Татхимфармпрепараты»,
новая мазь /		7 г	макролидов		Россия
Unguentum
Erytromycini

36

								Таблица 9
			Глазные гели
		(Гос. реестр ЛС, 2009)
Наимено-	Лекарственное		Форма	Фармакологическое				Фирма-
вание	вещество		отпуска		действие			производитель
Актовегин	Депротеинизирован-		Туба	Активизирует		обмен	ве-	«Никомед»,
/Actovegin	ный гемодиализат из		5 г	ществ в тканях, улучшает				Норвегия
	телячьей крови с низкомоле-			трофику	и	стимулирует
	кулярными пептидами и деа-			процесс
	лизатами нуклеиновых кислот			регенерации
Пилогель	Пилокарпина		Туба	Антиглаукомный препарат,				«Алкон», США
/ Pilogel	гидрохлорид		5 г	М-холиномиметик
Солкосе-	Сухой экстракт депротенизиро-		Туба	Активизирует		обмен	ве-	«Алкалоид»
рил	ваиного гемодиализата из кро-		5 г	ществ в тканях, улучшает				Республика
/ Solcoseryl	ви телят			трофику	и	стимулирует		Македония
				процесс
				регенерации
Солкосе-	Стандартизованный		Туба	Активизирует		обмен	ве-	«Солко Базель
рил	депротеинизированный гемо-		5 г	ществ в тканях, улучшает				Аг»,
/ Solcoseryl	диализат.			трофику	и	стимулирует		Швейцария
				процесс
				регенерации
		37

Для упаковки глазных мазей и гелей в заводских условиях применяют в основном металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью для предотвращения контакта металла с лекарственным веществом. Тубы могут быть снабжены наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко. Но металлические тубы не следует использовать при упаковке мазей и гелей, содержащих ингредиенты, способные вступать во взаимодействие с металлами. Для одноразовой упаковки мазей и гелей все большее распространение получают полимерные материалы.

Офтальмологические пластыри промышленного изготовле-

ния применяются при аллергических конъюнктивитах и других заболеваниях глаз. Получают их импрегнированием соответствующей подложки раствором аскорбиновой кислоты в буферной смеси натрия гидрокарбоната и борной кислоты.

Глазные пленки выпускаются фармацевтической промышленностью и представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями, размером 6,0-9,0 мм в длину и 3,0-4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и средней массой 0,015 г.

Прообразом глазных пленок являются полупроницаемые капсулы для офтальмологии, впервые созданные А.М. Водовозовым (1951). Они представляли собой небольшие плоские замкнутые сосуды из тонкой папиросной бумаги, пропитанной коллодием. Внутренняя полость капсул заполнялась спрессованным (но не таблетированным) пенициллином. Благодаря своим небольшим размерам (9х4 мм), капсула легко помещалась в конъюнктивальном мешке за нижним веком. Поступление лекарственного содержимого капсулы в полость конъюнктивального мешка осуществлялась путем диффузии через полупроницаемые стенки после их смачивания слезной жидкостью и продолжалась в течение длительного времени, достигая максимума через 12 ч после введения. Следует отметить, что для создания аналогичной концентрации пенициллина в конъюнктивальном мешке с помощью обычных глазных капель последние пришлось бы закапывать каждые 5 минут на протяжении суток.

Современные глазные лекарственные пленки (ГЛП), изготовленные из биорастворимого и совместимого с тканями глаза полимера с включенными в его состав лекарственными веществами, предназначены для введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирусных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз. Они обычно состоят из матрицы, в которую либо включено лекарственное вещество, либо действующее вещество окружено мембраной, контролирующей скорость его высвобождения.

38

ГЛП имеют ряд преимуществ перед традиционными лекарственными формами (мазями, каплями, суспензиями, эмульсиями, субконъюнктивальными инъекциями):

–точное, контролируемое дозирование лекарственных средств;

–обеспечение пролонгированого действия в результате медленного, постепенного растворения пленки в слезной жидкости;

–уменьшение числа введений препарата (до 1-2 раз в сутки);

–повышение терапевтической концентрации лекарственных веществ в тканях глаза;

–возможность проведения лечения в таких условиях, когда другие способы использования лекарств затруднены или невозможны.

ГЛП закладывают в конъюнктивальный мешок, после чего они смачиваются слезной жидкостью и уже через 10-15 секунд становятся вполне эластичными вследствие образования монослоя полимерного раствора. В течение 40-60 секунд глаз адаптируется к введенной ГЛП, и в дальнейшем пациент дискомфорта не ощущает.

Динамика растворения полимерной пленки характеризуется следующими этапами:

–через 10-15 минут наблюдается деформирование краев пленки;

–через 20-30 минут они превращаются в вязкий, но ещё сохраняющий форму сгусток полимера, совмещающегося со слезной жидкостью;

–через 45-50 минут при визуальном наблюдении в конъюнктивальном мешке обнаруживаются отдельные фрагменты пленки;

–через 75-90 минут полимер полностью растворяется. Образовавшийся при этом раствор, содержащий лекарственное вещество, равномерно распределяется в конъюнктивальной полости и создает на поверхности глазного яблока тонкую пленку, не затуманивающую зрение, так как коэффициент

фракции раствора и слезной жидкости одинаковы.

Основа ГЛП, состоящая из полимеров акриламида или его сополимеров с некоторыми мономерами акрилового и винилового ряда, подбирается таким образом, чтобы она не раздражала слизистую оболочку глаза и не оказывала тормозящего действия на регенерацию эпителия. ВНИИ медицинской техники предложена основа для ГЛП (ВФС 42-439-75), состоящая из 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора – полиэтиленгликольсукцината.

39

Изготовление ГЛП осуществляется следующим образом: в реак-

торе получают 16-18% раствор полимера. Компоненты смешивают с 96% спиртом этиловым для их разрыхления, затем добавляют воду. Смесь нагревают до 50 0С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30 0С и фильтруют через слой бязи. Отдельно готовят раствор лекарственного вещества и вводят в раствор полимера. Полученный состав гомогенизируют перемешиванием в течение 1 часа и центрифугируют 2 часа для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор с помощью специальной установки наносят в два слоя (через щель) на поверхность металлической ленты, обработанной спиртом этиловым и движущейся со скоростью 0,13-0,14 м/мин, сушат в камере с пятью зонами сушки от 40 до 48 0С и охлаждают до 38 0С. Образовавшуюся пленку снимают с металлической ленты в виде рулона диаметром 30 мм. Её оставляют на 6-8 часов для удаления деформационных напряжений, разрезают на полоски и с помощью штампа получают ГЛП требуемых размеров.

Можно выделить следующие технологические операции стадии изготовления ГЛП:

1.Изготовление раствора полимера – носителя.

2.Изготовление раствора лекарственного вещества.

3.Изготовление полимерной композиции.

4.Гомогенизация.

5.Центрифугирование.

6.Розлив полимерной композиции на подложку.

7.Сушка пленки.

8.Дозирование пленки штамповкой.

Упаковывают ГЛП по 30 штук в специальные пеналыдозаторы, обеспечивающие герметичность, условия асептики при хранении и использовании. Применяют также контурно-ячейковую упаковку в алюминиевую фольгу и полихлорвиниловую пленку по 10 ГЛП, которые укладывают в картонные коробки по 20-100 штук. Стерилизацию осуществляют γ-облучением при дозе 20 кГр или обработкой смесью этиленоксида с углерода диоксидом. Стерильность сохраняется в течение года. Оценка качества ГЛП проводится по физико-химическим свойствам, таким как шероховатость поверхности, наличие трещин, разрывов, эластичность, прочность, блеск. Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает глазные пленки с пилокарпина гидрохлоридом, неомицином, дикаином, натрия сульфапиридазином, флореналем, атропина сульфатом, канамицином и др. (табл. 10).

40