3 курс / Фармакология / ФАРМАКОГЕНЕТИКА_АНТИПСИХОТИКИНДУЦИРОВАННЫХ_ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ_РАССТРОЙСТВ

Глава IV

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННЫХ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ РАССТРОЙСТВ

Патофизиология — раздел медицины и биологии, изучающий закономерности возникновения, развития и исхода патологических процессов, особенности и характер динамического изменения физиологических функций при различных патологических состояниях организма.

4.1. Антипсихотик-индуцированный паркинсонизм

Одна из причин АИП — нарушение нейротрансмиттерных взаимодействий, которые регулируют сигнальные пути дофаминергической, холинергической, ГАМК-ергической, аденозинергической, эндоканнабиноидной и других систем нейротрансмиттеров.. Моноаминовые (дофамин, серотонин и норадреналин) системы головного мозга играют важную роль в нормальном поведении.. Предполагается, что нарушения в этих цепях задействованы в механизмах развития ряда неврологических и психических расстройств.. Дофаминовая система задействована в реализации таких функций головного мозга, как локомоция, аффект и познание.. Также известно, что данная система — это последняя моноаминовая система, которая формируется в ЦНС во время онтогенеза [6].. Это позволяет предположить, что она может оказывать важное стабилизирующее и интегративное влияние на нейронные цепи, и что ее нарушение может вызывать их дисфункцию [7].. Дофаминергические нейроны в черной субстанции в дорсальной ее части связаны с лимбической и кортикальной или ассоциативной системой головного мозга, а в вентральной части ассо­ циированы с моторикой [8]..

В настоящее время выделяют несколько теорий механизмов развития АИП:

•нарушение функции дофаминовых рецепторов D2 типа (блокада дофаминовых рецепторов D2 типа, перенасыщение дофаминовых рецепторов D2 типа, «Fast-off-D2» теория);

•нарушение функции базальных ганглиев таламокортикальной моторной петли;

90

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Патофизиология антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

•нарушение функции аденозиновых рецепторов;

•блокада серонинергических рецепторов;

•холинергическая теория;

•окислительный стресс;

•нарушение обмена мелатонина;

•нарушение уровня витамина D3;

•генетическая теория..

Блокада дофаминовых рецепторов D2 типа

Рецепторы к дофамину в головном мозге состоят из рецепторов семейства D1, включающего рецепторы D1 и D5, и семейства D2, включающего рецепторы D2, D3 и D4.. Все АП обладают мощной способностью блокировать дофаминовые рецепторы D2 типа.. Терапевтические эффекты этих ЛС при психозах связаны с их действием на лимбическую систему, где они снижают передачу дофамина.. Блокирование дофаминергических рецепторов D2 типа в стриатуме приводит к растормаживанию ГАМК- и энцефалин-содержащих нейронов стриатума в начале непрямого пути без изменения прямого пути с последующим растормаживанием субталамического ядра.. Это приводит к усилению ГАМК-ергического ингибирования таламокортикальной проекции за счет облегчения тормозящей проекции из бледного шара/ретикулярной части черной субстанции.. Этот путь напоминает модель нарушения моторной петли базальных ганглиев при БП [4].. Предполагается, что механизм действия АП связан с уровнем занятости дофаминового рецептора D2 типа.. Это подтверждено несколькими сообщениями о том, что терапевтические дозы типичных АП блокируют рецепторы D2 в 70–89% случаев, тогда как атипичные —в 38–63% случаев [9]..

Перенасыщение («забитость») стриарных дофаминергических рецепторов D2 типа

Точный механизм развития АИП до сих пор остается неизвестным, но, тем не менее, основной теорией является блокада дофаминергических рецепторов.. На животных моделях зарегистрировано около 70% занятости дофаминергических рецепторов D2 на фоне терапии АП, что приводит к развитию АИП [10].. Пороговые уровни занятости этих рецепторов в стриатуме, связанные с развитием АИП, что составляет около 80%, были продемонстрированы в исследованиях с приме­ нением нейровизуализационых технологий (с помощью позитронно-

91

Глава IV.

эмиссионной­ томографии (ПЭТ)) [11, 12].. Различия в выраженности развития АИП связаны с плотностью занятости дофаминергических рецепторов D2 типа, концент­рации АП, скорости диссоциации от рецептора D2, селективности дофаминовых рецепторов в лимбической системе и стриатума и активности других рецепторов (например, серотонинергических, мускариновых) [13].. Следовательно, типичные АП в большей мере связаны с повышенным риском развития АИП, чем атипичные [13–15]. . Однако такую большую занятость дофа­ минергических рецепторов не стоит рассматривать однозначно, так как занятость этих рецепторов не равна антагонизму.. Например, апитичный АП арипипразол, который помимо дофаминовых рецепторов взаимодействует с серо­тонинер­гическими­ рецепторами 5-HT1A и 5-HT2A, редко вызывает АИП даже при коэффициенте занятости дофаминовых рецепторов­ > 95% из-за слабого антагонистического действия на этих рецепторов­ [16, 17]..

Влияние базальных ганглиев таламокортикальной моторной петли

Патофизиология АИП может быть связана с лекарственными изменениями в моторной цепи базальных ганглиев, вторичными по отношению к блокаде дофаминергических рецепторов [4].. Центральная дофаминергическая система состоит из мезолимбического, мезокортикального,­ тубероинфундибулярного и нигростриатального путей (рис.  30)..

При блокаде дофаминергических рецепторов D2 в полосатом теле нейроны полосатого тела, содержащие ГАМК и энцефалин, растормаживаются, влияя на непрямой путь, что в итоге приводит к относительному снижению активности таламокортикальных цепей [4, 18].. Этот эффект может быть смягчен антихолинергической активностью АП [19, 20], что подтверждается наблюдениями, что КЗП либо

вменьшей степени, либо вообще не вызывает АИП, имея высокое относительное сродство к мускариновым холинергическим рецепторам [19].. Снижение эффективных концентраций дофамина в полосатом теле также может быть вызвано сниженным выбросом дофамина

всинапс [20].. ЛС, первичный механизм которых не включает прямого действия на концентрацию дофамина (вальпроевая кислота, блокаторы кальциевых каналов), могут вызывать ЭПС посредством неясных механизмов, которые способны включать модуляцию активности ГАМК или митохондриальную дисфункцию (рис.  31) [4, 20–23]..

92

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Патофизиология антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

ÂÒÎ	ÏÔÊ
ÂÒÎ	Ïß
×Ñ	ÁÃ
Ã-Ä	Ã-Ñ

Мезокортикальный путь

Мезолимбический путь

Нигростриарный путь

Тубулофандибулярный путь

Рис. 30. Пути дофаминергической нейротрансмиссии.

ВТО — вентральная тегментальная область; ПФК — префронтальная кора; ПЯ — прилежащее ядро; ЧС — черная субстанция; БГ — базальные ганглии (стриатум). Г-Д — гипоталамус, дугообразное ядро;

Г-С — гипоталамус, среднее ядро [Вайман Е. Э. и соавт., 2021].

93

Глава IV.

			Êîðà
				Глутамат
			Стриатум
	Непрямо		Прямой	Таламус
	ïóòü	D2	ïóòü
	ГАМ		Черная	Моторный
				ответ
			субстанция
	Бледный шар
	наружный
	Субталамичес		Бледный шар	ÃÀÌÊ
	êîå ÿäðî		внутренний
	Торможение		Возбуждение
	(ÃÀÌÊ, D2)		(глутамат, D1)

Рис. 31. Схематическая диаграмма возбуждающих и тормозных ганглиев, участвующих в развитии АИП. Дофаминергические проекции из черной субстанции оказывают возбуждающее влияние на стриапаллидарные волокна прямого пути через дофаминовые рецепторы D1 типа,

что приводит к растормаживанию таламических ядер и усилению таламокортикального возбуждения, облегчая движения, инициируемые корой. Дофамин также оказывает ингибирующее действие на стриатопаллидарные волокна непрямого пути через дофаминовые рецепторы D2 типа, что препятствует произвольным движениям за счет таламического торможения. Прямой путь также активируется глутаматергическими проекциями сенсомоторной коры, а непрямой путь — гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) [24, в модицикации Вайман Е. Э. и соавт. (2021)].

«Fast-off-D2» теория

В исследованиях, посвященных изучению занятости нейронов головноого мозга, было показано, что радиоактивный КЗП показывает быструю и временную занятость дофаминергических рецепторов D2, диссоциируя менее чем через 60 секунд после введения, тогда как радиоактивный галоперидол и хлорпромазин демонстрирует длительную занятость с медленной диссоциацией менее чем через 30 минут.. Следовательно, атипичные АП клинически более эффективны,

94

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Патофизиология антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

обладая временной занятостью дофаминергических рецепторов D2 и быстрой диссоциацией к нормальной нейротрансмиссии дофамина (табл.  21) [25, 26]..

Таблица 21.

Занятость дофаминовых рецепторов на фоне приема антипсихотиков [27, модицикация Вайман Е.Э. и соавт. (2021)].

Препарат		Процент занятости рецепторов (%)
	D2		D3	D4
Галоперидол	85		52	57
Хлорпромазин	78		62	17
Рисперидон	63–89		25–61	22–55
Оланзапин	43–89		10–55	27–80
Кветиапин	51		24	88
Клозапин	38–63		62	49–73

Роль аденозиновых рецепторов

Пурин и аденозин являются модуляторами нейрональной функции в ЦНС и периферической нервной системе, которые взаимо­ действуют с рядом основных нейротрансмиттерных систем, включая глутаматергическую, холинергическую, ГАМК-ергическую и дофаминергическую.. Было показано, что аденозин проявляет свое биологическое действие через пуринергические рецепторы, связанные

сG-белком класса P1.. На основе их фармакологии, механизмов передачи сигнала и гомологии аминокислотных последовательностей класс рецепторов P1 подразделяется на четыре подтипа рецепторов: A1, A2A, A2B и A3 [28].. Рецепторы к аденозину A2A типа высоко экспрессируются ГАМК-ергическими нейронами в стриатуме, бледном шаре и обонятельной луковице [29] и локализованы совместно ­с дофаминергическими­ рецепторами D2 в базальных ганглиях на ­энкефалин-экспрессирующих выходных нейронах непрямого пути, ведущего в бледный шар и черную субстанцию [30, 31], и связаны

сдофаминергическими нигростриарным и мезолимбическим нейрональными путями [32].. Аденозинергические A2A- и дофаминергические D2-рецепторы имеют реципрокные антагонистические взаимодействия, которые регулируют ГАМК-ергические нейроны [33, 34].. Большинство исследований свидетельствует о том, что активация аденозинергического рецептора A2A непрямым путем противостоит

95

Глава IV.

действию активации дофаминергических рецепторов D2 посредством внутримембранного взаимодействия, тогда как стимуляция D2-рецепторов ингибирует индуцированную рецептором A2A активацию аденилатциклазы [33].. Стимуляция аденозинергических рецепторов A2A способствует высвобождению ГАМК, тогда как стимуляция дофаминергических рецепторов D2 подавляет высвобождение ГАМК в бледном шаре и наоборот [34, 35].. Имеются данные, что эти рецепторы могут действовать, как синергисты, при этом активация дофаминергических рецепторов D2 усиливает эффекты аденозинергических рецепторов A2A при определенных обстоятельствах.. Например: наличие определенных изоформ аденилатциклазы; прерывание предыдущего длительного воздействия агонистов дофаминергических рецепторов D2 [33].. В исследовании Parsons В.. и соавт.. (1995) было показано, что длительный прием ГПД активирует аденозинергические рецепторы A2A в полосатом теле крысы.. Эффект ГПД был селективен в отношении рецепторов A2A по сравнению с другими подтипами аденозинергических рецепторов. . Примечательно, что атипичные АП не влияли на плотность рецепторов A2A в этом исследовании [36].. Антагонисты аденозинергических рецепторов A2A подавляют двигательные нарушения, такие как каталепсия, локомоция, вызванные антагонистами дофамина [37, 38].. Антагонисты аденозинергических рецепторов A2A эффективны в облегчении мышечной ригидности и тремора при паркинсонизме (рис.  32) [15, 39, 40]..

Блокада серотонинергической системы

Серотонинергическая система играет решающую роль в регуляции разнообразных физиологических функций нервной системы, включая психоэмоциональные, когнитивные, сенсомоторные и вегетативные функции [41–43].. Серотонинергическая нейротрансмиссия опосредуется несколькими рецепторами 5-HT, которые подразделяются на 7 семейств (от 5-HT1 до 5-HT7), состоящих как минимум из 14 подтипов (5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 5-HT2A, 2B, 2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5B, 5-HT6 и 5-HT7) [44, 45].. Серотонинергические рецепторы 5-HT1E, 5-HT1F и 5-HT5 связаны с Gi/o белком и ингибируют активность аденилатциклазы, образование цАМФ и активность протеинкиназы A (PKA).. 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C рецепторы связаны с Gq-белком и увеличивают оборот фосфатидилинозитола (PI) за счет активации фосфолипазы C, которая, следовательно, стимулирует протеинкиназу C- и Ca2 +/кальмодулин-каскады.. Рецепторы

96

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Патофизиология антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

Синтез сигнала/генерация

Уравновешенное

управляющего сигнала

движение

Êîðà

A1A

Глутамат

A2AA

Супрессия

Непрямой путь

Дофамин

Стимуляция

ÃÀÌÊ

×Ñê

ÁØí

дофаминергическая

проекция в стриатум

Таламус

ÃÀÌÊ

ÑÒß

ÃÀÌÊ

Глутамат

ÁØâ/×Ñð

Рис. 32. Распределение аденозиновых рецепторов A1 и A2A в мозге человека [28]. БШн — бледный шар наружный; БШв — бледный шар внутренний; СТЯ — субталамическое ядро; ЧСр — черная субстанция, ретикулярная часть; ЧСк — черная субстанция, компактная часть. ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

[28, в модификации Вайман Е. Э. и соавт. (2021)].

5-HT4, 5-HT6 и 5-HT7 сопряжены с Gs-белком и активируют аденилатциклазу и PKA [43–45].. Рецепторы 5-HT1A локализуются в ядре шва, гиппокампе, миндалевидном теле и боковой перегородке.. Рецепторы 5-HT1A также экспрессируются в коре головного мозга, базальных ганглиях (полосатое тело) и промежуточном мозге (таламус и гипоталамус) от низкой до умеренной плотности [41, 46, 47].. Они ингибируют активность аденилатциклазы, что приводит к ингибированию каскада цАМФ-РКА.. Кроме того, рецепторы 5-HT1A активируют управляемые G-белком внутренне выпрямляющие калиевые каналы (GIRK), которые гиперполяризуют нейроны-мишени и подавляют их активность [41, 43–45].. Несколько исследований показали, что активация 5-HT1A рецепторов обладает протективным действием

вотношении развития ЭПС на фоне приема АП на животных моделях [48–54].. Рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C высоко экспрессируются

вкоре головного мозга, обонятельном бугорке и лимбической системе (прилежащее ядро, гиппокамп), базальных ганглиях (полосатое тело и черная субстанция).. Антагонисты 5-HT2A/2C рецепторы

97

Глава IV.

ослабляют вызванные АП-индуцированный ЭПС у пациентов с БП [55–57] за счет повышения уровня высвобождаемого АЦХ, метаболизма дофамина и экспрессии белка Fos в стриатуме [56]..

Рецепторы 5-HT3 составляют гетеропентамер, состоящий из субъединиц от 5-HT3A до 5-HT3E и функционируют как катион (Na+, K+ и Ca2+)-проницаемые каналы [44, 58].. Следовательно, активация рецепторов 5-HT3 деполяризует постсинаптические мембраны и возбуждает нейроны-мишени.. 5-HT3-рецепторы расположены в нервных окончаниях различных нейронов и модулируют высвобождение нейротрансмиттеров (АЦХ, глутамата, ГАМК и дофамина).. Клинические исследования также показали, что антагонисты 5-HT3 рецепторов значительно снижают частоту и тяжесть АП-индуцированного ЭПС (например, акатизия и АИП) у пациентов с хронической шизофренией [59–60].. Однако недавнее исследование показало, что 5-HT3 рецепторы не изменяют активность холинергических интернейронов в полосатом теле [61].. Таким образом, функциональные механизмы 5-HT3 рецепторов в развитии АП-индуцированного ЭПС до конца не изучены..

Рецепторы 5-HT6 преимущественно экспрессируются в головном мозге, в частности в базальных ганглиях (полосатое тело и прилежащее ядро), лимбической системе (обонятельные бугорки и гиппокамп) и коре головного мозга [44].. По результатам клинических исследований антагонисты 5-HT6 рецепторов также обладают протективным свойством в отношении развития АП-индуцированного ЭПС [62, 63].. Снижение частоты развития и тяжести ЭПС на фоне назначения антагонистов 5-HT6 было дополнительно подтверждено электрофизиологическим исследованием [61], отражающим снижение активации ацетилхолинергических нейронов полосатого тела. . Это снижает частоту вероятности развития АП-индуцированного ЭПС (рис.  33) [64]..

Агонист 5-HT1A-серотонинергических рецепторов может улучшить экстрапирамидные двигательные расстройства, стимулируя как постсинаптические, так и пресинаптические рецепторы 5-HT1A.. Стимуляция постсинаптических 5-HT1A-рецепторов снижает активность нейронов стриатума непосредственно за счет гиперполяризации ГАМК-ергических медиальных шиповидных нейронов или косвенно путем ингибирования ацетилхолинергических интернейронов в стриатуме, что приводит к уменьшению АП-индуцирован- ного ЭПС.. Микроинъекция агониста 5-HT1A в кору головного мозга также снижает активность нейронов стриатума путем ингибирования

98

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Патофизиология антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

		Êîðà	Ингибирование
	5-ÍÒ1À – агонист	Ãëó	глутаматергичесикх
			нейронов

5-ÍÒ1À – ауторецептор

Ингибирование

NMDA-рецептор

ацетилхолиновых

5-ÍÒ1À -рецептор

интернейронов

М-холинорецептор

Ингибирование

Дофаминовый

серотонинергической

рецептор

активности

Рецепторы

Ингибирование

ÀÖÕ

нейронов стриатума

5

-ÍÒ2À/2Ñ,

5

-ÍÒ3,

5

-ÍÒ6

ÃÀÌÊ

Ä

Уменьшение

экстрапирамидной

Черная субстанция

симптоматики

Стриатум

Рис. 33. Механизмы действия агониста 5-HT1A при модуляции экстрапирамидных двигательных расстройств

[64, в модицикации Вайман Е. Э. и соавт. (2021)].

глутаматергических кортико-стриарных нейронов.. Кроме того, стимуляция пресинаптических 5-HT1A ауторецепторов подавляет серотонинергические нейронные активности в ядрах шва и тем самым

ослабляет функции рецепторов 5-HT2A/2C, 5-HT3 и 5-HT6, что приводит к уменьшению экстрапирамидных двигательных нарушений..

Холинергическая теория

Желаемая блокада мезолимбических путей приводит к одновременному ингибированию дофаминергических рецепторов D2 в черной субстанции, в результате чего развивается АИП.. Холинергические интернейроны в базальных ганглиях уравновешивают дофаминергическую активность.. Соответственно при БП и АИП, когда равновесие нарушается из-за дегенерации дофаминергических нейронов, наблюдается относительное преобладание холинергической активности.. Таким образом, патогенез при АИП можно рассматривать как недостаточность дофаминергической активности, так и как относительное повышение холинергической активности.. Исходя из этой теории, холинергические препараты также могут назначаться

99