3 курс / Фармакология / Фармакогнозия_Саякова_Г_М_,_Датхаев_У_М_,_Кисличенко_В_С_2019

Источник KingMed.info

витамины D, экдистероиды, витанолиды и др. Физиологическая активность стероидов зависит от их строения и пространственного размещения колец и функциональных групп.

ЭКДИСТЕРОИДЫ

Экдистероид - С27-стероиды, в основе которых лежит скелет холе-стана. Экдизоны иначе называют гормонами линьки насекомых.

Экдизоны разделяют на зооэкдизоны (выделены из животных) и фи-тоэкдизоны растений.

Особенности строения. Экдистероиды, кроме стероидного ядра, имеют карбонильную группу в С-6, гидроксильные группы в С-3 и С-14, боковую цепь из 8 атомов углерода в С-17 положении.

Свойства и анализ. Экдизоны - твердые кристаллические вещества, которые хорошо растворяются в метаноле, этаноле, ацетоне, этилаце-тате и плохо - в хлороформе, петролейном эфире; являются оптически активными веществами.

Для экстракции экдистероидов чаще всего используют ацетон или метанол. Очистку проводят с помощью хроматографии на оксиде алюминия или силикагеле. Количественное определение проводят спектрофотометрическим методом после их предварительного разделения в тонком слое силикагеля.

Экдизоны обладают психостимулирующим и адаптогенным действием, усиливают процессы белкового синтеза в организме, поэтому могут быть использованы как растительные анаболики.

Таблица 20.1. Лекарственное растениеи растительное сырье, содержащие эктистероиды

	Наименование растительного сырья	Препараты	Фармакологическое	Действующие вещества
			действие
	Корневища и корни левзеи - Rhizоmata et	Жидкий	Тонизируют ЦНС, антагонист	Фитоэкдистеро-иды - экдистерон,
	radice Leuzeae. Левзея сафлоровид-ная	экстракт,	снотворных средств,	инокостерон, ин-тегристерон А и В,
	(син. рапонтикум сафлоровидный,		повышает артериальное	24(28)-дигидрома-ристерон А;
	большеголовник) - Leuzea	Экдистен	давление. Анаболическое	эфирное масло, флаво-ноиды,
	carthamоides. Астровые - Asteraceae			дубильные вещества, инулин, смолы,
				аскорбиновая кислота, каро-тиноиды

151

Источник KingMed.info

Глава 21

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (КАРДИОГЛИКОЗИДЫ)

Сердечные гликозиды (кардиотонические гликозиды, кардиоглико-зиды) - природные гликозиды, которые в терапевтических дозах тонизируют миокард.

Сердечные гликозиды не имеют синтетических аналогов при лечении сердечно-сосудистой недостаточности. Их характерным признаком является специфическое действие на сердечную мышцу. В малых дозах кардиогликозиды усиливают сокращения миокарда, в больших, наоборот, угнетают работу сердца.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Кардиотонические гликозиды имеют агликон стероидной природы (кардиостероиды), которые по характеру радикала в С-17 положении разделяются на две группы:

•карденолиды имеют вС-17 ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо;

•буфадиенолиды содержат вС-17 шестичленное лактонное кольцо с двумя двойными связями.

СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ С БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Носителем биологической активности кардиогликозидов является агликон, гидрофобные свойства которого препятствуют проявлению биологической активности. Наличие 1-5 остатков сахаров повышает гидрофильность и биодоступность молекулы кардиостероидов, поэтому в медицине используются только гликозиды кардиостероидов. Сила биологического действия кардиогликозидов зависит от: • строения лактонного кольца в С-17 и его пространственной ориентации (разрыв или изомеризация кольца ведет к потере биологической активности);

•структуры и стереохимии стероидной части молекулы; •наличия и пространственной ориентации заместителей в стероидном скелете;

•особенностей строения гликона (качественный состав и количество моносахаридов у С-3 положения).

152

Источник KingMed.info

Кардиостероиды, в отличие от других стероидов, имеют специфическую пространственную ориентацию молекулы. Относительно кольца В кольцо С всегда занимает трансположение. Кольца С/D всегда имеют цис-сочленение. Кольца А/В могут иметь как цис-, так и транспространственную ориентацию. Гликозиды с цис-сочленением колец А/ В высокоактивны.

Заместители в С-10 положении оказывают сильное влияние на фармакологические свойства. По классификации Баумгартена существуют 3 группы кардиогликозидов:

•группа наперстянки с метильной группой в С-10 агликона;

•группа строфанта (имеет альдегидную группу);

•кардиостероиды со спиртовой группой.

Гликозиды наперстянки медленно всасываются, медленно выводятся из организма и обладают свойством кумулировать (накапливаться). Препараты наперстянки применяют, как правило, при хронической сердечной недостаточности.

153

Источник KingMed.info

Гликозиды строфанта быстро всасываются и быстро выводятся. Не обладают кумулятивной активностью и применяются при острой сердечной недостаточности.

Углеводная часть сердечных гликозидов (гликон) представлена D-глюкозой, D-фруктозой, D- ксилозой и D-рамнозой, а также специфическими дезоксисахарами и их метильными эфирами: D-дигитоксозой, D-цимарозой, L-олеандрозой, D-дигиталозой и др.

Примеры 2,6-дезоксисахаров

Углеводный компонент в гликозидах присоединяется по гидроксилу в С-3 стероидной части молекулы. Известны гликозиды с одним (моно-зиды), двумя (биозиды), тремя (триозиды), четырьмя (тетразиды) и пятью (пентазиды) углеводными остатками. Характерной особенностью кардиогликозидов является линейное строение углеводородной цепи. С агликонами связаны чаще всего специфические сахара (2-дезокси-, 6-дезокси-, 2,6-дидезоксисахара и их метильные производные).

Состав моносахаридов существенно влияет на действие. Например, присутствие одной молекулы ацетилдигитоксозы в молекуле ланатози-дов наперстянки шерстистой приводит к снижению кумуляции.

В большинстве случаев углеводные заместители соединены между собой 1→4 связью, однако между специфическими сахарами и D-глюкозой встречаются 1→2 и 1→6 связи. По размеру окисного цикла они являются пиранозидами.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ

Карденолиды встречаются только в растениях, а буфадиенолиды как в растительных, так и в животных организмах (кожные секреты жаб). В мировой флоре из 434 семейств цветковых растений кардиостероиды найдены в 14 семействах и 34 родах.

154

Источник KingMed.info

Сердечные гликозиды обнаружены в семействах и родах Scrоphulariaceae (Digitalis), Cоnvallariaceae, Hyacinthaceae (Scilla, Ornithоgalum, Bоwiea), Apоcynaceae (Strоphanthus, Nerium), Ranunculaceae (Adоnis, Hellebоrus), Brassicaceae (Erysimum), Fabaceae (Cоrоnilla), Asclepiadaceae (Asclepias, Periplоca), Mоraceae и др. Карденолиды распространены более широко, чем буфадиенолиды, которые встречаются в растениях семейств Alliaceae, Hyacinthaceae, Liliaceae, Iridaceae.

Локализуются кардиостероиды в разных органах растения - семенах, листьях, стеблях, корневищах, корнях, коре и др. Содержание их изменяется в соответствии с экологическими условиями, вегетационным периодом, сушкой и др.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Сердечные гликозиды - бесцветные или белые кристаллические, реже аморфные вещества без запаха, горькие на вкус, имеют определенную температуру плавления (100-270 °С), оптически активны, многие из них флуоресцируют в УФ-свете. Большинство растворимы в воде, хорошо растворяются в водных растворах метилового и этилового спиртов. Гликозиды с длинной углеводной цепью лучше растворяются в воде и водных растворах спиртов, а агликоны - в органических растворителях (хлороформе, эфире и др.).

Сердечные гликозиды могут подвергаться кислотному и ферментативному гидролизу. Щелочной гидролиз сердечных гликозидов не проводят, поскольку в щелочной среде идет деструкция лактонно-го кольца и потеря кардиотонического действия. Мягкое ступенчатое расщепление протекает при ферментативном гидролизе. Из первичных (нативных) гликозидов при ферментативном гидролизе образуются вторичные, которые отличаются количеством моносахаридов в углеводной цепи. Например, при ферментативном гидролизе пурпуреагликозида А вначале образуется дигитоксин и отщепляется молекула глюкозы, а затем образуется дигитоксигенин и 3 молекулы дигитоксо-зы. При кислотном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление до агликона и сахарных компонентов.

СУШКА И ХРАНЕНИЕ

Растительное сырье, которое содержит гликозиды, сушат быстро при температуре 50-70 °С, чтобы инактивировать ферменты. Если нужно получить вторичные гликозиды, то сушат медленно 7-10 дней при температуре 20 °С. Например, для получения дигиланида С листья наперстянки шерстистой сушат при 70 °С, а дигоксина - при 45 °С. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка (виды ландыша, горицвет весенний, морской лук).

В связи с высокой токсичностью кардиогликозидов ЛРС и препараты, которые содержат их, надо хранить с осторожностью (по списку Б), отдельно от другого сырья, в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте. Один раз в год сырье и препараты, которые содержат сердечные гликозиды, стандартизируют (подвергают переконтролю). На этикетках должны быть указаны дата анализа и количество единиц действия в 1 г сырья (валор). Чистые гликозиды хранят по списку А.

МЕТОДЫ ВЫДЕЛЕНИЯ

При выделении сердечных гликозидов используются этиловый и метиловый спирт, спиртоводные растворы.

Выделение сердечных гликозидов из растительного сырья можно разделить на следующие этапы.

155

Источник KingMed.info

1.Экстракция сердечных гликозидов из растительного сырья. Если нужно получать вторичные гликозиды, то заранее проводят ферментативный гидролиз.

2.Очистка полученного извлечения.

3.Разделение суммы сердечных гликозидов.

4.Перекристаллизация и выделение индивидуальных веществ.

КАЧЕСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Для обнаружения сердечных гликозидов чаще всего используют цветные реакции, которые разделяются на три группы: стероидное ядро, лактонное кольцо, сахарный компонент.

На стероидное ядро с кислотными реагентами с образованием ненасыщенных сопряженных систем:

•реакция Либермана-Бурхарда. Образование сине-зеленого окрашивания при добавлении смеси уксусного ангидрида и серной кислоты (50 частей уксусного ангидрида и 1 часть концентрированной серной кислоты);

•с реактивом Чугаева (хлорид цинка и ацетилхлорид в уксусной кислоте) образуется розовое окрашивание с максимумом поглощения при λ=562 нм;

•реакция Розенгейма для карденолидов, которые содержат диеновую группу или способны ее образовывать под действием трихлоруксусной кислоты. При этом (λ=562 нм) возникает розовая окраска, которая переходит в лиловую или синюю.

Стероидная структура может быть доказана цветными реактивами с серной и фосфорной кислотами.

На бутенолидное кольцо проводят реакции с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде:

•реакция Легаля с натрия нитропруссидом (красная окраска); • реакция Раймонда с м- динитробензолом в бензоле (фиолетовая окраска);

•реакция Кедде с 3,5-динитробензойной кислотой (фиолетово-красная окраска).

На шестичленное лактонное кольцо специфических реакций пока еще не найдено. Для идентификации буфадиенолидов снимают УФ-спектр, где они имеют характерную полосу поглощения при длине волны (λ) 300 нм.

На дезоксисахара:

•реакция Келлера-Килиани со смесью ледяной уксусной кислоты со следами сульфата железа и концентрированной серной кислотой со следами железа хлорида (васильково-синяя окраска).

К-строфантин и строфантозид (ди- и тригликозиды) не дают этой реакции. Для подобных случаев применяют более чувствительный метод, по которому проводят гидролиз гликозида трихлоруксусной кислотой, а свободный 2-дезоксисахар с n-нитрофенилгидразином и щелочью дает голубое окрашивание.

Фюржак и Люрже рекомендуют обнаруживать 2-дезоксисахара на бумаге спиртовым раствором n-диметиламинобензальдегида с фосфорной кислотой и спиртовым раствором ванилина с фосфорной кислотой. Пятна гликозидов с 2-дезоксисахарами окрашиваются в голубой цвет.

156

Источник KingMed.info

Свободные 2-дезоксисахара с нитрофенилгидразином и щелочью образуют голубую окраску. В анализе сердечных гликозидов используют УФ-, ИК-, масс-и ЯМР-спектроскопию.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Методы количественной оценки сердечных гликозидов можно разделить на две группы: биологические и физико-химические.

Биологические методы основаны на определении биологической активности сердечных гликозидов на лабораторных животных: кошках, лягушках, голубях и выражаются в единицах действия (кошачьих, лягушачьих и голубиных - КЕД, ЛЕД, ГЕД). За единицу действия (1 КЕД, 1 ЛЕД, 1 ГЕД) принято наименьшее количество исследуемого объекта (1 мг вещества или 1 мл вытяжки растения), которая вызывает остановку сердца в систоле у животных в течение 1 ч. Биологический метод стандартизации сложный, трудоемкий, не всегда доступный, имеет очень малую точность (от 10 до 25%), но незаменимый при анализе галеновых препаратов и лекарственного сырья.

Физико-химические методы. Титриметрический метод основывается на взаимодействии сердечных гликозидов, которые имеют карбонильную группу, с гидроксиламином хлоридом или ацетатом.

Полярографический метод основан на способности карденолидов и буфадиенолидов восстанавливаться на ртутно-капельном электроде.

Спектрофотометрический и колориметрический методы основаны на определении оптической плотности растворов сердечных гликозидов с различными хромогенными реагентами.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Действие сердечных гликозидов проявляется в изменении всех основных функций сердца. Под влиянием кардиогликозидов наблюдается:

•усиление систолических сокращений сердца, длительность систолы уменьшается (положительное инотропное действие);

•удлинение диастолы, ритм сердца замедляется, улучшается приток крови к желудочкам (отрицательное хронотропное действие);

•повышение тонуса миокарда (положительное тонотропное действие);

•ухудшение проводимости миокарда (отрицательное дромотропное действие);

•усиление возбудимости миокарда; удлиняется промежуток между сокращениями предсердий и желудочков (положительное батмо-тропное действие).

В диапазоне терапевтических доз возникают только первые три эффекта, именно они обусловливают клиническую ценность сердечных гликозидов. Последние два эффекта проявляются при передозировке.

На ЦНC в малых дозах сердечные гликозиды действуют успокаивающе.

157

Источник KingMed.info

Таблица 21.1. Лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды

	Название растительного	Препарат	Фармакологическое	Действующие вещества
	сырья		действие
	Kapдeнолиды
	Листья наперстянки - Fоlia	Дигитокcин, гитокcин,	Kapдиотоничe-cкоe	Сердечные гликозиды: пyp-
	Digitalis. Наперстянка	коpдигим		пypeaгликозиды А, В, глюкогитaлокcин,
	пурпурная - Digitalis purpurea.			гитaлокcин, дигитокcин, гитокcин;
	Η. крупноцветковая - Digitalis			стероидные сапонины, флaвоноиды
				(гликозиды aпигeнинa, лютeолинa),
	grandiflоra.
				aнтpaxиноны, ароматические кислоты
	Норичниковые
	- Scrоphulariaceae
	Листья наперстянки - Fоlia	Дигокcин, лaнaтозид Ц	Kapдиотоничe-cкоe	Сердечные гликозиды: лaнaтозиды А, В,
	Digitalis. Наперстянка	(Цeлaнид♠),		С, Д и Г; флaвонои-ды (лютeолин,
	шерстистая - Digitalis lanata.	aцeтилдигитокcин		cкyтeлляpин)
	Норичниковые
	- Scrоphulariaceae
	Семена строфанта - Semina	Cтpофaнтин-K, cтpо-	Kapдиотоничe-cкоe	Сердечные гликозиды: K-cтpофaнтозид,
	Strоphanthi.	фaнтидинa ацетат		K-cтpо- фaнтин-ß, цимapин, G-cтpо-
	Строфант Kомбe - Strоphanthus			фaнтин (yaбaин); сапонины, xолин,
				смолы, до 30% жирного масла, ферменты
	Kоmbe. С. щетинистый - S.
	hispidus. С. привлекательный
	- S. gratus. Kyтpовыe
	- Apоcynaceae
	Трава горицвета - Herba	Настой, экстракт	Kapдиотоничe-cкоe,	Сердечные гликозиды: aдонитокcин,
	Adоnidis vernalis.	горицвета сухой (1:1 и	ceдaтивноe.	цимapин, aцeтилaдо-нитокcин, K-
	Горицвет весенний - Adоnis	2:1), адонизид,	Πpотивоacтмaти-чecкоe.	cтpофaнтин-ß, aцeтилcтpофaнтогeнин,
		кapдиовaлeн, Адонис-		вepпaдигeнин; флaвоноиды, сапонины,
	vernalis. Лютиковые		Симптоматическое
		бром♠,		кyмapины
	- Ranunculaceae		желудочно-кишечное
		Микстура Tpacковa,
		Сбор Здpeнко
	Продолжение таблицы 21.1

	Название растительного сырья	Препарат	Фармакологическое	Действующие вещества
			действие
	Трава ландыша - Herba Cоnvallariae. Листья	Настойка ландыша♠,	Kapдиотоничe-cкоe.	Сердечные гликозиды: кон-
	ландыша - Fоlia Cоnvallariae. Цветки	Baлокоpмид♠, коpгликон,	Желчегонное.	вaллотокcин,
	ландыша - Flоres Cоnvallariae. Ландыш	капли Зеленина, капли		конвaллотокcол,
			Heфpолитичe-cкоe
	майский - Cоnvallaria majalis. Л.	лaндышeво-вa-лepиaновыe		конвaллозид; флавоноиды,
	закавказский - С. transcaucasica. Л. Keйcкe	Kонвaфлaвин Mapeлин		кумарины, тepпeноиды
	- С. Keiskei. Лилейные - Liliaceae
	Трава желтушника - Herba	Kapдиовaлeн, эpизимин	Kapдиотоничe-cкоe,	Сердечные гликозиды: эpи-
	Erysimi. Желтушник серый (раскидистый)		мочегонное,	зимин, эpизимозид, глюко-
	- Erysimum canescens (E. diffusum). Ж.		ceдaтивноe	эpизимозид, нeйpотокcин;
	лeвкойный - E. cheirantоides. Капустные			флавоноиды
	- Brassicaceae
	Бyфaдиeнолиды
	Корневища с корнями морозника	Kоpeльбоpин	Kapдиотоничe-cкоe	Сердечные гликозиды: ко-
	- Rhizоmata сит radicibus			peльбоpин-K, коpeльбоpин-
	Hellebоri. Морозник кавказский - Hellebоrus			Π (гeллeбоpин), гeллeбpин,
	caucasicus.			гeллeбоpeин; стероидные
	M. краснеющий - H.			сапонины, смолы, жирное
				масло
	purpurascens. Лютиковые - Ranunculaceae
	Луковицы морского лука - Bulbus Scillae.	Πpоcциллapидин тaлyзин	Kapдиотоничe-cкоe	Сердечные гликозиды: глю-
	Морской лук (Уpгинeя) - Drimia (Scilla)			коcциллapeн А, cциллapeн
				А, пpоcциллapидин А
	maritima. Лилейные - Liliaceae
				158

Источник KingMed.info

Глава 22

АЛКАЛОИДЫ

Алкалоиды - это вторичные растительные метаболиты, которые содержат в молекуле один или более атомов азота, проявляют свойства оснований и обладают высокой фармакологической активностью. В растениях образуются соли алкалоидов с органическими и минеральными кислотами. Для медицинских целей получают хлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, тартраты или салицилаты алкалоидов.

Термин «алкалоиды» предложил В. Мейснер (W. Meissner) в 1819 г. Название походит от двух слов: арабского alkali - щелочь, греч. eidos - вид, буквально - подобный щелочи.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Алкалоиды в растениях образуются из аминокислот (истинные и протоалкалоиды) или из мевалоновой кислоты по типу синтеза изопренои-дов (псевдоалкалоиды).

Истинные алкалоиды по А.П. Орехову классифицируются по структуре гетероцикла.

Классификация истинных алкалоидов

Псевдоалкалоиды классифицируют по изопреноидному типу на мо-нотерпеновые, сесквитерпеновые, дитерпеновые, тритерпеновые и стероидные алкалоиды. Стероидные алкалоиды иначе называют гли-коалкалоидами, так как биологическую активность проявляют только гликозидные формы.

159

Источник KingMed.info

Рис. 22.1. Классификация псевдоалкалоидов Кроме химической, существуют ботаническая, фармакологическая и биосинтетическая классификации.

Классификация по филогенетическому или ботаническому принципу объединяет в одну группу все алкалоиды, выделенные из растений одного семейства или рода (например, алкалоиды ипекакуаны, колхи-циновые алкалоиды, алкалоиды спорыньи, секуринеги). Роды и виды, расположенные в систематике растений рядом, содержат, как правило,

близкие по строению и действию алкалоиды. Это наблюдается в семействах Sоlanaceae, Apоcynaceae, Papaveraceae, Fabaceae.

Классификация по фармакологическим свойствам делит алкалоиды на наркотические анальгетики, ингибиторы холинэстеразы, м-холиноблокаторы, мышечные релаксанты, симпатолитические средства, алкалоиды, стимулирующие ЦНС, улучшающие мозговое кровообращение, угнетающие кашлевой центр и пр.

Биосинтетическая классификация объединяет алкалоиды по биогенетическому предшественнику (прекурсору). Истинные алкалоиды биогенетически происходят от аминов, которые образуются вследствие декарбоксилирования шести аминокислот:

•орнитин является предшественником пирролидиновых, пирроли-зидиновых, тропановых и некоторых пиридиновых алкалоидов;

•лизин - прекурсор хинолизидиновых алкалоидов сем. Fabaceae (тип люпинана) и некоторых пиперидиновых алкалоидов;

•тирозин дает начало многим изохинолиновым алкалоидам; • триптамин - прекурсор индольных, хинолиновых алкалоидов

цинхоны, некоторых пиридиновых и пиперидиновых алкалоидов;

•гистидин образует имидазольные алкалоиды типа пилокарпина;

•из глицина и аспарагиновой кислоты строятся пуриновые алкалоиды. В синтезе некоторых алкалоидов участвует никотиновая кислота.

160