6 курс / Эндокринология / АНАТОМИЯ,_КЛЕТОЧНАЯ_ФИЗИОЛОГИЯ_И_МОЛЕКУЛЯРНАЯ_ПАТОЛОГИЯ_ЩИТОВИДНОЙ

48

цесс осуществляется внутриклеточными протеиназами эпителиальных клеток ЩЖ.

На апикальной поверхности тиреоцитов, обращенной в просвет фолликула, появляются многочисленные псевдоподии (рис.67). Они проникают в просвет фолликула и отграничивают небольшие количества коллоида. Образованные таким образом капельки

коллоида, вместе с содержащимся в нем тиреоглобулином, переносятся в цитоплазму тиреоцита и поступают во вновь образующиеся пиноцитозные пузырьки. Последние контактируют с лизосомами — и содержащиеся в этих органеллах ферменты оказывают свое переваривающее действие. В результате происходит гидролиз молекул йодированного тиреоглобулина и из него «высвобождаются» гормоны ЩЖ — тироксин и трийодтиронин (рис.68).

Рис. 67. Электронная микрофотография двух характерных участков фолликулярной клетки ЩЖ. (Haddad A. et al., J. Cell. Biol., 49, 856, 1971).

А. Апикальная поверхность клетки, обращенная к коллоиду (вверху), покрыта микроворсинками (1). Обратите внимание на апикальные пузырьки (2), содержащие материал той же электронной плотности, что и коллоид.

Б. Органеллы, участвующие в секреции тиреоглобулина. Видны цистерны гранулярного эндоплазматического ретикулума (3), где накапливается новосинтезированный белок (особенно хорошо они заметны в верхней части микрофотографии). Этот белок переносится транспортными пузырьками (4) в аппарат Гольджи (5), где происходит присоединение большей части углеводных групп к секретируемому гликопротеиду. От последнего в стопке мешочка отпочковываются просекторные гранулы (6), которые превращаются в секреторные гранулы (7) и, наконец, в апикальные пузырьки. Видны также окаймленный пузырек (8), несколько плотных телец (вероятно, лизосом — (9) и митохондрии (10).

Рис.68. Электронные микрофотографии участков апикальной поверхности фолликулярных клеток ЩЖ после изготовления радиоавтографа (Н. van Heyningen).

Щитовидные железы извлекли удвух животных, которым ввели радиоактивный йод,

А. Фолликул через 2 минуты после инъекции; несколько зерен серебра расположены над срезом коллоида; следовательно, иодирование тиреоглобулина началось в коллоиде достаточно близко от апикального края клетки.

Б. Фолликул через 12 часов после инъекции; обратите внимание на увеличение числа зерен серебра и их широкое распространение по срезу коллоида.

Следует подчеркнуть, что все процессы синтеза и секреции гормонов щитовидной железы протекают непрерывно и одновременно. Это означает, что в то время, когда в фолликулярных клетках происходит синтез тиреоглобулина, осуществляется также его секреция в коллоид, его йодирование в просвете фолликулов и конечное расщепление йодированного тиреоглобулина в цитоплазме фолликулярных клеток [46, 58]. Итогом суммы этих процессов является постоянное высвобождение тиреоидных гормонов в кровь (рис.69).

Рис. 69. Схема выделения тироксина (Т4) по Б.В.Алешину (Москва, 1983 г.).

ТСГ-рецепторы. В регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов особая роль принадлежит тиреотропину (ТСГ) гипофиза [26, 37, 45]. Под действием ТСГ: 1) возрастает способность фолликулярных клеток накапливать йод; 2) повышается интенсивность синтеза тиреоглобулина и его секреции в коллоид; 3) усиливается йодирование гликопротеида в коллоиде и 4) увеличивается скорость расщепления тиреоглобулина с высвобождением тиреоидных гормонов в кровь. Морфологически эффект ТСГ проявляется в увеличении размеров фолликулярных клеток, в уменьшении объема коллоида и в увеличении числа внутриклеточных капель коллоида (рис.70).

Взаимодействие ТСГ с тиреоцитами опосредовано специализированными рецепто-

49

Рис. 70. Реакция тиреоидного фолликула на действие тиреотропного гормона по Д.И.Эскину (схема): а — щитовидная железа до начала стимуляции; б — начало стимуляции (спустя 1/2-1 час после введения тиреотропного гормона); в — интенсивный процесс протеолиза интрафолликулярного коллоида (через 2-3 часа после введения тиреотропного гормона); г—процессы «выброса* резорбированных продуктов из клеток через их базальную поверхность в перифолликулярные кровеносные сосуды (через 6-12 часов после введения тиреотропного гормона); д — щитовидная железа через 24 часа после введения тиреотропного гормона.

Обозначения: 1 — апикальная мембрана; 2 — замыкающие пластинки; 3 — базальная мембрана; 4 — маргинальные вакуоли; 5 — апикальные цитоплазматические выступы; 6 — глыбки интрацеллюлярного коллоида; 7 — глыбка интрацеллюлярного коллоида, расположенная в апикальном выступе тиреоидита: 8

— глыбка интрацеллюлярного коллоида, подвергающаяся протеолизу.

рами, расположенными на их клеточной мембране (рис.71). В результате этого взаимодействия активируется так называемая аденилат-циклазная система тиреоцитов и происходит выброс ионов кальция из пузырьков эндоплазматического ретикулума в цитоплазму этих клеток [22, 26]. Поступление ионов кальция в цитоплазму тиреоцитов индуцирует серию клеточных реакций, конечным результатом которых является выброс тироксина и трийодтиронина фолликулярными клетками щитовидной железы в кровеносное русло (рис.72).

Таким образом, в последние годы достигнуты значительные успехи в изучении клеточной физиологии тиреоцитов. Установлено, что фолликулярные клетки ЩЖ «содержат» уникальную систему молекулярных ком-

50

Рис.71 .ПредполагаемыймеханизмдействияТСГнатире-

оциты путем активизации аделитатциклазной системы и фосфоинозитолового пути (по Ginsberg, 1994). Обозначения: TSH — тиреостимулирующий гормон; receptor — ТСГ-рецепторы тиреоцитов; АС — аденилатциклаза; АТР — аденозинтрифосфат; сАМР — 3-5-циклический аденозинмонофосфат; РКС — протеинкиназа-с; PLC — фосфолипазаС; PLD — фосфолипазаD;PIP2—фосфатидилинозитолдифосфат;GlyP2

— гликозил-инозитолфосфат; «Са~ » — внутриклеточные ионы кальция.

При увеличении концентрации ТСГ в крови происходит связывание этого гормона с рецептором, расположенным в мембране тиреоцитов. Взаимодействие ТСГ с рецептором индуцирует серию реакций, связанных с активизацией аденилатциклазной системы и протеинкиназной системы. Под воздействием циклического АМФ происходит выброс ионов кальция из мест резервации этого иона (пузырьки гладкого эндоплазматического ретикулума). Ионы кальция, поступившие в цитоплазму тиреоцита, вызывают изменения в мембранах канальцев Гольджи, приводящие к выбросу тироксина и трийодтиронина.

Дополнительные стимулы, индуцирующие увеличение секреторной активности тиреоцитов, связаны с так называемым фосфоинозитоловым путем внутриклеточного обмена тиреоцитов. Одновременно с активизацией аденилатциклазной системы, ТСГ, путем воздействия на протеин-киназную систему тиреоцита, индуцирует увеличение скорости фосфорилирования белков. В результате фосфорилирования белков мембраны секреторных гранул резко возрастает скорость выброса тироксина и трийодтиронина. Одновременно ускорение фосфорилирования белков приводит к опосредованному увеличению митотической активности тиреоцитов. Этим и обусловлен эффект ТСГ на пролиферацию клеток ЩЖ.

Рис. 72. Схематическое отражение механизма действия внешних стимулов (ТСГ, аутоантител к тиреоцитам и др.) на фолликулярные клетки щитовидной железы (по J.Ginsburg «Protein-kinase as a mediator of TSH and auto-autibody action» Autoimmunity, 1992, v.12, p. 51-59.

Различные внеклеточные сигналы воздействуют на тиреоцит путем двух механизмов: активацией фермента протеин-киназы С и мобилизацией (выбросом) ионов кальция. Эти два, взаимосвязанные друг с другом пути активации клетки, опосредованы воздействием внешних стимулов на рецепторы, расположенные в мембране тиреоцита.

В результате воздействия этих стимулов на ТСГ рецепторы клеточной мембраны происходит гидролиз фосфоионозитола-4,5- бифосфата. Продукты этого гидролиза 1,2-диаглицерол и 1, 5, 5-трифосфат, действуют как вторичный посредник, активирующий протеин-киназу С (РКС) и выброс ионов Са . Эти два пути активации приводят к общему конечному результату — усилению функциональной активности тиреоцитов (секреции ТЗ и Т4) и возрастанию способности этих клеток к пролиферации и онкогенной трансформации.

понентов, благодаря которым осуществляется выполнение тиреоцитами их основной функции — синтез и секреция тироксина и трийодтиронина. Изучение структурной организации и механизмов функционирования тиреоглобулина, тиреоид-пероксидазы и ТСГ-рецепторов в норме и при патологических состояниях стало основой для конкретизации представлений о молекулярных основах локальных и диффузных гиперпластических процессов в ткани щитовидной железы [8, 13, 51, 55, 56]. Применение методов клеточной и молекулярной биологии способствовало и изучению механизмов развития злокачественной трансформации тиреоцитов [25, 27, 38, 42, 44]. Эти данные определили основные успехи в области вы-

51

яснения ключевых реакций патогенеза заболеваний щитовидной железы (рис.73). Наконец, конкретизация представлений о клеточной физиологии тиреоцитов определила прогресс в разработке и совершенствовании методов диагностики заболеваний щитовидной железы.

Так, изучение путей метаболизма йода, выяснение его роли в синтезе тироксина и исследование механизмов поглощения йодосодержащих молекул клетками щитовидной железы стали основой для разработки методов радиометрии этого органа (4, 15, 18, 19). Этот метод основан на измерении скорости поступления в ЩЖ и выведения из нее радионуклидов йода и их аналогов. Интеграция достижений в области физики

Рис. 73. Пути воздействия митотически активных веществ на ткань щитовидной железы (по Dumeont с соавт. «Regulation of Thyroid cell proliferation and differentiation», Physiol.Rev, 1992, v.3).

FGF (фактор роста фибробластов) и IGF (инсулиноподобный фактор роста) индуцируют пролиферацию тиреоцитов посредством активациирецепторакпротеин-тирозин-киназе, ускоренияскоростифосфорилирования белковклеточной мембраныиускорения синтеза белка внутри клетки. Аналогичный механизм лежит в основе действия и эпидермального фактора роста (EGF).

Тиреостимулирующий гормон (ТСГ) индуцирует увеличение скорости пролиферации фолликулярных клеток ЩЖ путем взаимодействия со специфическим рецептором клеточной мембраны (ТСГ-рецептор), активизации протеин-киназы и фосфорилирования белков клеточной мембраны. Это приводит к ускорению синтеза внутриклеточных белков и активизации синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (DNA).

Ускорение синтеза ДНК под воздействием цАМФ (циклического аденозин-монофосфата) обусловлено активацией другого рецептора, посредством которого осуществляется индукция серии реакции фосфатидилинозитоловой каскады (на схеме PICascade).

Данные экспериментов, отраженные на схеме, свидетельствуют о том, что отдельные звенья реакции, конечным эффектом которых является активизация митотической активности тиреоцитов, могут быть вызваны различными (по химической природе) стимулами, а также аутоантителами к молекулярным компонентам тиреоцитов.

Обозначения: DNA — ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; mPNA — информационная РНК; PCNA — proliferating cell nucleas antigen — специализированный белок, содержащийся в ядре клеток, появляющийся на фазе митоза (деления клеток); DAG — диацилглицерин; 1Рз — инозитол-1,4-трифосфат; Р| — фосфатидилинозитол; TSI — тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины.

52

и инженерного приборостроения привели к разработке радионуклидного сканирования ЩЖ [14, 17, 53]. С помощью этого метода можно производить визуальную оценку поражений тиреоидной паренхимы (рис.74). Радионуклидное сканирование с помощью

i3i|и !>9m-j-c _ne pTexHeTaTa нашло широкое применение в диагностике заболеваний щито-

видной железы [3, 12, 17, 24, 30, 31, 35].

Совершенствование методов определения макромолекул в биологических жидкостях (рис.75) способствовало прогрессу в изучении гормонопродуцирующей активности щитовидной железы в норме и при ее патологических состояниях [4, 23, 41]. Количественная оценка уровня тироксина и трийодтиронина определили дополнительную возможность выделения нозологических

Рис. 74. Возможности радионуклидного сканирования в диагностике заболеваний щитовидной железы.

Радионуклидные сцинтиграммы, отражающие возможности метода в диагностике заболеваний щитовидной железы (все исследования выполнены в отделе радиоизотопной диагностики МРНЦ РАМН (руководитель — к.м.н. Г.А.Давыдов).

а) Радионуклидная сцинтиграмма щитовидной железы здоровой женщины 33 лет. Исследование выполнено с помощью ""Тспертехнетата.

Визуализируется равномерное накопление радионуклида тиреоидной паренхимой. Размеры и форма ЩЖ — в пределах нормы.

б) Радионуклидная сцинтиграмма больного с многоузловым зобом. Отчетливо видны деформация и увеличение размеров щитовидной железы. Радионуклидное исследование выполнено с помощью Э9тТс-пертехнетата.

в) Коллоидная киста. Радионуклидная сцинтиграмма, произведенная с помощью ЮтТс-пертехнетата. Визуализируется -холодный узел», формирование которого обусловлено резким снижением уровня накопления радионуклида в области кисты. Диагноз кисты установлен при ультразвуковом исследовании и подтвержден результатами УЗ-ТПАБ.

г) Рак щитовидной железы. Радионуклидная сцинтиграмма, выполненная с помощью "Тс-пертехнетата. В правой доле визуализируется «холодный узел», обусловленный резким снижением уровня накопления радионуклида.По данным УЗ-ТПАБ — злокачественные клетки в аспирате. Диагноз папиллярного рака верифицирован морфологически при гистологическом исследовании ЩЖ, удаленной во время операции.

53

Рис.75.Возможностирадиоиммунологическогоопределениягормоноввдиагностикезаболеванийщитовиднойжелезы.

Принцип метода. Метод основан на определении скорости реакции взаимодействия антитела (Ав-antibody) с антигеном (Адantigen). K1 —константаскорости взаимодействия антигенасантителомсобразованием нерастворимогокомплекса(преципитата) К2 — константа скорости обратной реакции.

Техника выполнения. Метод основан на определении уровня радиоактивности меченых (обычно по 13'1) антител, не связавшихся с нативными молекулами гормонов. Перед определением радиоактивности меченых антител к параллельным пробам крови добавляют стандартные концентрации антител к этим же гормонам, не меченных радиоактивным йодом. Затем к этим пробам добавляют меченые антитела. Строится стандартная кривая, позволяющая определить минимальные и максимальные концентрации молекул гормона, связавшихся с немечеными антителами. В параллельные пробы крови добавляют меченые антитела и определяют уровень радиоактивности в преципитатах: гормон —антитело (преципитаты осаждаются центрифугированием). Затем производят расчеты с учетом «контрольной» кривой. По уровню связывания меченых антител с идентифицируемыми молекулами гормона определяют содержание гормонов ЩЖ (ТЗ и Т4) в крови. На рис. 756 представлена кривая, отражающая скорость взаимодействия меченых антител в зависимости от концентрации антигена (гормона) в исследуемой жидкости (по M.Jrumi "In vitro hormone assay, 1991). Обозначения: Соотношения общего (total), свободного (free) и связанного с антителом (bound) гормона (лиганда) в зависимости от содержания антигена (гормона). В тех случаях, когда содержание лиганда в исследуемой жидкости возрастает, увеличивается концентрация свободного (не связавшегося с антителами) антигена.

Обычная форма кривой, по которой судят о содержании гормонов в крови.

B/F — кривая, отражающая соотношение уровня содержания молекул, связавшихся с антителами (B-bound), с количеством «свободных» (f-frec) гормонов;

В/Т — кривая, отражающая соотношение уровня молекул, связавшихся с антителами (В), с общим содержанием (T-total) молекул гормона

форм заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся явлениями тиреотоксикоза [4] и гипотиреоза [39, 57, 60]. В настоящее время радиоиммунологическое определение тиреоидных гормонов в крови стало обязательным этапом комплексного обследования всех пациентов с патологией ЩЖ.

Все большее применение в клинической практике находят и методы определения циркулирующих аутоантител к тиреоглобулину, тиреоид-пероксидазе и ТСГрецепторам клеточной поверхности тиреоцитов. Установлено, что появление в крови этих

макромолекул является признаком деструктивных изменений щитовидной железы и свидетельствует о развитии в ее ткани патологических процессов различной природы [7, 8, 13, 49]. Применение этих методов способствовало и развитию представлений об аутоиммунной природе таких распространенных заболеваний, как диффузный токсический зоб [2, 50, 51, 55], приобретенный и врожденный гипотиреозы [36, 49, 61] и тиреоидит Хашимото [51, 55, 63]. Методы определения аутоантител к молекулярным компонентам тиреоцитов получили широкое применение и в дифференциальной

54

диагностике заболеваний ЩЖ [4, 23, 26, 50, 51, 60].

Радиоиммунологические методы оценки гормональной активности щитовидной железы и методы определения аутоантител используют также для оценки эффективности хирургического и консервативного лечения заболеваний ЩЖ [9, 40, 49, 59]. Так, по изучению динамики изменений содержания тиреоидных гормонов судят о результатах лечения больных тиреотоксикозом [18, 40], тиреоидитами [15, 50] и гипотиреозом [8, 30], а также пациентов со злокачественными опухолями щитовидной железы [36, 41, 60]. Для решения таких же задач информативным оказалось применение методов определения циркулирующих аутоантител к ТСГ-рецепторам, микросомальной фракции (тиреоид-пероксидазе) и тиреоглобулину [50]. Установлено, что уменьшение уровня этих аутоантител в отдаленные сроки после хирургического и консервативного лечения

пациентов с заболеваниями щитовидной железы свидетельствует о развитии восстановительных процессов в тиреоидной паренхиме и является ранним прогностическим признаком эффективности проведенного лечения.

В целом, представленные выше данные свидетельствуют о том, что успехи в области клеточной физиологии тиреоцитов позволили значительно конкретизировать ранее сформировавшиеся представления о механизмах развития заболеваний щитовидной железы и способствовали разработке информативных методов их диагностики. Еще одной областью медико-биологических исследований, результаты которых определили значительный прогресс в изучении молекулярной патологии щитовидной железы, явилось изучение ее нейроэндокринных взаимосвязей с гипоталамо-гипофизарной системой.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бриндак О.И., Позывайло СМ. Прогностическое значение иммунологических показателей при диффузномтоксическомзобе.Пробл.эндокрин., 1991, N4, стр.51.

2.Бронштейн М.Э. Морфологические варианты аутоиммунныхзаболеванийщитовиднойжелезы.Пробл.эндокрин., 1991, N2, стр.6.

3.Камардин Л.Н., Романчишен А.Ф. Клиническиевозможностираннейдиагностикиипрофилактики рака у больных тиреотоксическим зобом. В кн.:- "Раннее распознавание эндокринных заболеваний — новые методы лечения". Тез.докл. Москва. 1984, стр.157.

4.КотоваГ.А.Современныеметодыисследования щитовидной железы (лекция). Пробл.эндокрин., 1990,N3,стр.42.

5.Кузьменко А.П., Шорин Ю.П. Иммунологическиефакторывпатогенезеаутоиммунныхзаболеваний эндокринных желез. Пробл.эндокрин., 1991, N 1, стр.59.

6.Мкртумова И.Р., Крайнев СИ., Свириденко Н.Ю. и др. Определение аутоантител к рецепторам ТТГ у больных диффузным токсическим зобом. Пробл.эндокрин., 1991, N 3, стр. 12.

7.НазаровА.Н., СурковСИ. Кпатогенезуэутиреоидного зоба. Проблемы эндокринологии, 1989, N 1,стр.35.

8.ПановаТ.Н.,СучковаЕ.Н.Особенностипатологии щитовидной железы при аутоиммунных полиэндокринопатиях.Пробл.эндокрин., 1991,N4,стр.26.

9. Привалов В.А. Хирургическая тактика при заболеваниях щитовидной железы в зависимости от выраженностиантитиреоиднойаутоиммуннойагрессии. Автореф.дисс.докт.мед.наук,Куйбышев,1989.

10.РасовскийБ.Л, Киселева Т.П., КустоваИ.И. идр.Индивидуальнаяиммунологическаяхарактеристикабольныхдиффузнымтоксическимзобом. Пробл.эндокрин.,1991,N3,стр.15.

11.Свириденко Н.Ю., Мкртумова Н.А., Крайнова СИ., и др. Динамика уровня тиреостимулирующих иммуноглобулинов в процессе лечения диффузного токсического зоба. Пробл. эндокрин., 1991, N 1, стр.15.

12.Цариковская Н.Г., Ткач Ф.С, Бриндак О.И., ПозывайлоСМ.Сочетаниедиффузноготоксического зоба и рака щитовидной железы. Пробл. эндокрин., 1989, N2,стр.53.

13.Шапошников P.M., Свириденко Н.Ю., Ста- риковаН.Т:Морфо-функциональныеособенностищи- товидной железы больных диффузным токсическим зобом. Пробл.эндокрин., 1991, N 1, стр.8.

14.Ahuja S., Koppenhagen К., Ernst H. Werigkeit de 123-J. MIBS-Szintigraphie. Strahlenther.Onkol., 1990, Bd.166, S.718.

15.Bahd W. Serum Thyroglobulin in the Management of thyroid cancer. J.Nucl.Med., 1990, v.31, p.1771.

16.Beck C, Buckingham K.D., Wang J.E. Regulation of thyroid homone synthesis in cultured Thyroid

17.Carpi A., diCostio G., Nicolini A. Thyroid scintigraphyinthyroidnodules.J.Nucl.Med.,1990,v.34,p.289.

57

1.4. НЕИРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И ЕЕ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа, как и многие другие эндокринные органы, находится под постоянным контролем гипоталамо-гипо- физарной системы [1, 10, 23]. Так, скорость синтеза и секреции тироксина и трийодтиронина регулируется уровнем тирео-

стимулирующего гормона (ТСГ) гипофиза [3, 5, 6, 14]. В свою очередь, скорость секреции ТСГ находится в тесной зависи- мостиотконцентрациитиреотропин-рили- зинг фактора (ТРФ) в крови, притекающей к гипофизу [1,4, 23, 24, 26]. ТРФ выделяется в кровьнейросекреторнымиклетками гипоталамуса [1, 23, 31, 36 37]. Этот низкомолекулярный пептид индуцирует выброс ТСГ из секреторных гранул специализированных клеток — тиреотрофов аденогипофиза, как бы «освобождая» их от тиреотропина [23, 39]. По этой причине ТРФ получил в литературе и другое, широко известноенаименование— тиреолюберин[1,23, 31, 37, 39].

Скорость секреции ТРФ, а также регулируемыйэтимфакторомвыбросТСГ, контролируются уровнем тиреоидных гормонов по механизму обратной связи

(рис.76). При уменьшении содержания в крови тироксина и трийодтиронина скорость секреции ТРФ гипоталамусом возрастает. Это приводит к выбросу ТСГ аденогипофизом и ускорению процессов синтеза и секреции ТЗ и Т4 фолликулярными клетками ЩЖ. Увеличение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит, напротив, к угнетению скорости синтеза и секреции ТРФ гипоталамусом [23, 36, 37]. На гипоталамическую секрецию, также по механизму обратной связи, оказывает влияние и концентрация в крови ТСГ [13, 14, 23]. Более того,

циркулирующие в крови тиреоидные гормоны оказываютингибирующеедействиенаобауровняцентральногозвенанейроэндокриннойсистемы:гипоталамический и гипофизарный (см. рис.76).

Возрастание концентрации ТЗ и Т4 приводит к угнетению скорости секреции ТСГ как через блокаду выхода в кровь тиреолюберина, так и непосредственно путем ингибирующего действия тироксина и трийодти-

Рис. 76. Основные звенья нейроэндокринной регуляции щитовидной железы. Длинная (LL) и короткая (SL) цепи обратных связей в системе нейроэндокринной регуляции щитовидной железы. Тиреотропин-рилизинг-фактор (TRF), секретирующийся клетками гипоталамуса (supra-optic nucleus), индуцирует выброс в кровь тиреостимулирующего гормона (TSH) гипофиза (anterior pituitary)- Это приводит к ускорению секреции тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ) фолликулярными клетками щитовидной железы (Thyroid). Возрастание уровня концентрации этих гормонов в крови приводит к угнетению скорости секреции ТСГ клетками гипофиза (короткая обратная связь, SL). Увеличение ТЗ и Т4 в крови блокирует также выброс ТРФ клетками гипоталамуса (длинная обратная связь, LL). Угнетение процесса выброса ТРФ приводит к снижению скорости секреции ТСГ гипофизом. В результате— уменьшается синтез и секреция ТЗ и Т4 фолликулярными клетками щитовидной железы. Общий конечный эффект — уровень тиреоидных гормонов в крови нормализуется.

ронина на тиреотрофы аденогипофиза [23, 29, 31, 36, 37]. Вследствие этого, при описании механизмов нейроэндокринной регуляции щитовидной железы говорят о двух ее типах обратных связей с гипоталамо-ги- пофизарной системой — короткой и длинной цепях [1, 10, 23].

Выяснение механизмов нейроэндокринной регуляции щитовидной железы, а также разработка методов радиоиммунологинеской оценки уровня ТРФ, ТСГ, тироксина и трийодтиронина определили значительный прогресс в области диагностики заболеваний щитовидной железы [3, 18, 25, 30]. Так, широкое использование методов изучения гормонопродуцирующей активности щитовидной железы способствовало конкретизации представлений об «автономных» паренхиматозных узлах [14, 31], диффузном токсическом зобе [18, 25] и токсических аденомах щитовидной железы [2, 39]. Эти же методы в настоящее время играют ключе-

58

вую роль в дифференциальной диагностике эндокринопатий различного генеза, сопровождающихся возрастанием или снижением функциональной активности щитовидной железы [1, 14, 30]. В частности, одновременное определение уровня тироксина, ТСГ и тиреолюберина в крови одного и того же больного оказалось весьма адекватным методическим приемом для дифференциальной диагностики заболеваний щитовидной железы от патологических состояний, первично обусловленных нарушениями в системе гипоталамус — передняя доля гипофиза [14, 18, 24, 31]. Выяснение механизмов нейроэндокринной регуляции щитовидной железы, наряду со своим самостоятельным значением в изучении эндокринопатий, сыграло ключевую роль и для понимания важнейших звеньев патогенеза многих заболеваний щитовидной железы (рис.77). Было установлено, что ТСГ, обладая способностью к ускорению синтеза и

секреции тиреоидных гормонов клетками ЩЖ, является также соединением, индуцирующим возрастание пролиферативной активности тиреоцитов [11, 12, 13, 22, 28, 32, 33]. Показано, что увеличение скорости деления фолликулярных клеток ЩЖ при ряде патологических состояний обусловлено увеличением уровня ТСГ в крови [9, 10, 16, 39]. Более того, ТСГ обладает и непосредственной онкогенной активностью для фолликулярных клеток ЩЖ, вследствие чего индуцирует злокачественную трансформацию тиреоцитов [8, 10, 11, 40]. Считают, что риск развития рака ЩЖ при многих ее заболеваниях связан с увеличением скорости секреции ТСГ в ответ на уменьшение уровня тироксина в крови [2, 10, 14, 16]. Снижение концентрации этого гормона в крови, в свою очередь, может быть вызвано: 1) уменьшением поступления йода в организм вследствие его дефицита в окружающей среде [3, 4, 6, 10, 18]; 2) врожденной неспособ-

Рис. 77. Модели митогенетической активации тиреоцитов путем стимуляции аденилатциклазной (АМФ) каскады под действием ТСГ и других факторов роста (по Dumont с соавт. «Regulation of Thyroid Cell Proliferation and Differentiation», Physiol. Rev., 1992, v.3).

Модель 1 — циклический АМФ действует непосредственно на механизмы, осуществляющие пролиферацию тиреоцитов. Модель 2 — циклический АМФ действует опосредованно на механизмы, осуществляющие пролиферацию тиреоцитов. через ускорение действия ростовых факторов.

Обозначения: сА — циклический АМФ: сАРК — циклический АМФ — зависимая протеинкиназа; GF — факторы роста; GRF — рецепторы к факторам роста; Н — гормон; PGDF — фактор роста, происходящий из тромбоцитов; Protoonk — протоонкогены.

	59
ностью тиреоцитов к взаимодействию с мо-	коренного роста тиреоцитов, и, соответ-
лекулами ТСГ [17, 18, 20, 21]; 3) влиянием	ственно, возрастает риск развития злока-
«гоитрогенов» на взаимодействие ТСГ с	чественных опухолей ЩЖ[ 18, 20, 22,27,31].
мембраной тиреоцитов [14, 15, 19, 20]; 4)	В дополнение к этому, увеличение скорос-
влиянием аутоантител на это взаимодейст-	ти пролиферации тиреоцитов и их канцеро-
вие [2, 3, 8, 16, 17]. Развитие патологичес-	генная трансформация при заболеваниях
ких процессов в тиреоидной паренхиме свя-	ЩЖ индуцируется также другими известны-
зывают с нарушением взаимодействия фун-	ми факторами роста и онкогенами (рис.78
кционального ансамбля — ТСГ-рецепторов	и таблица 1).
тиреоцитов, тиреоглобулина и тиреоид-пе-	***
роксидазы — с регуляторными реакциями,	Таким образом, к настоящему времени
контролируемыми уровнем ТСГ в крови.	значительно конкретизированы представле-
Показано, что в этих условиях секреция ТСГ	ния о механизмах развития заболеваний
гипофизом происходит с большей ско-	щитовидной железы. Этому способствова-
ростью [10, 25, 39]. Эта компенсаторная	ли успехи в изучении клеточной физиоло-
реакция направлена на поддержание необ-	гии тиреоцитов, выяснение молекулярных
ходимого уровня секреции тироксина фол-	основ синтеза и секреции ими тироксина, а
ликулярными клетками щитовидной железы	также — исследования в области эндокрин-
[10, 13, 15]. Однако, вследствие выражен-	ной регуляции щитовидной железы. Уста-
ной способности ТСГ вызывать ускорение	новлено, что вследствие воздействия раз-
пролиферативных процессов в ткани ЩЖ, в	нообразных, до конца еще не изученных
таких условиях возрастает вероятность ус-	факторов, в тиреоидной паренхиме разви-

Рис. 78. Схематическое изображение взаимодействия клеток щитовидной железы друг с другом при их пролиферации и онкогенной трансформации.

(Схема из Dumont с соавт. «Regulation of thyroid cell proliferation and differentiation», Physiol.Rev, 1992, v.3).

«Input»— хорошо известные стимуляторы биологической активности тиреоцитов; TSH— тиреостимулирующий гормон; J— ионы йода; iGF— инсулиноподобные факторы роста (1 и 2); «Output»— выброс биологически активных веществ из тиреоцитов. Т4 и ТЗ

— тироксин и трийодтиронин; IGF — инсулиноподобные факторы роста; FGF — фибропластический фактор роста; TGF — трансформирующий ростовой фактор; IL6 — интерлейкин; PGE — простагландин Е. Биологически активные факторы (обычно

фибробластов, эндотелиальных клеток или С-клеток (кальцитонин-секретирующих клеток) (паракринныи путь регуляции).