6 курс / Эндокринология / Гормоны_механизмы_действия_Частная_гормонология_Л

вазодилятация, снятие спазмов за счет расслабления гладких мышц и дезагрегация тромбоцитов.

Рис. 2. Фосфатидилинозитольные системы.

ДАГ при физиологических концентрациях ионов Са2+ акивирует ПКС (транслокация в ядро и ее активирование), фосфорилирующую белки, существенные для экспрессии гена, деления и дифференцировки клеток, воспаления, иммунных реакций, клеточного шока, трансформации клеток. ПКС в плазматической мембране приводит к открытию потенциалзависимых Са2+- каналов и рецепторных каналов глутамата и закрытию К+- каналов.

21

ПКС имеет важное значение для канцерогенеза. Активаторами ПКС являются промоторы канцерогенеза – форболовые эфиры и вирусы гепатитов В, С и Е, вызывающие рост и деление клеток. Показано улучшение результатов лечения рака молочной железы и легких при добавлении к химиотерапии ингибитора ПКС.

4.Системы тирозинкиназ

Такие важные гормоны как ИН, ФРК, ЦК не используют вторые посредники. Было обнаружено, что рецепторы этих гормонов часто обладают или сопряжены с тирозинкиназной активностью. За исключением ФИФ3 все компоненты этих систем – белки. ТК – особые протеинкиназы, фосфорилирующие в белках остатки тирозина, а не серина или треонина, как другие ПК. Различают рецепторные и нерецепторные ТК. В первом случае рецептор – это трансмембранный белок с двумя функциональными доменами: внеклеточным рецепторным и внутриклеточным тирозинкиназным, во втором рецептор – это белок без каталитической активности, но сопряженный с ТК (отдельным белком).

Передача сигналов гормонов от рецепторов и обеих ТК внутрь клетки реализуется четырьмя главными путями: 1) активация через малый G белок Ras (фиксирован на внутренней стороне ПМ) каскада митоген-активируемых ПК (МАПК) – наиболее важный путь для ФРК; 2) активация ФИ3-К с фосфорилированием ФИФ2 в ФИФ3, который запускает каскад ПК – особенно важен для инсулина; 3) фосфорилирование ТФ, особенно для цитокинов, СТГ, пролактина, лептина, эритропоэтина; 4) описанная выше активация ФЛС с образованием ИФ3 и ДАГ. Три первых пути через ПК и/или фосфорилированные ТФ передают сигналы в ядро, что вызывает геномные эффекты: регулирует матричные синтезы, пролиферацию, рост, дифференцировку, адаптацию и выживание клеток, злокачественную трансформацию.

Недостаточность этих систем приводит к дефициту функциональных клеток (например, анемии или нейтропении), плохому заживлению ран и травм, снижению сопротивляемости инфекциям, иммунодефицитам, а их избыточность чревата иммунными и воспалительными заболеваниями, включая тяжелые хронические процессы (ревматоидный артрит, воспаление толстой кишки, гломерулонефрит, аллергическое воспаление). При агаммаглобулинемии происходит снижение иммунитета, т.к. пре-В- лимфоциты не переходят в зрелые В-лимфоциты. Причиной этого является отсутствие у ребенка гена ТК, регулирующей этот процесс. Конститутивно активная ТК, которая кодируется химерным геном, возникшим при слиянии хромосом 9 и 22, приводит к развитию хронической миелоидной лейкемии.

Онкобелки, продукты клеточных онкогенов и ретровирусов, могут быть измененными факторами роста. Их рецепторы и ТК способны к

22

амплификации или сверхэкспрессии, что ведет к развитию канцерогенеза. С обеими ТК связаны различные заболевания – воспаление, диабет, усиленная пролиферация при псориазе, эндометриозе, ремоделировании стенки сосуда при атеросклерозе и гипертонии, но особенно при злокачественных процессах. Последние обычно возникают в результате активирующих мутаций компонентов СТС, особенно самих ТК. Это приводит к тому, что ТК становятся конститутивно активными. Канцерогенез вызывается также амплификацией генов или их сверхэкспрессией. 70% известных онкогенов и протоонкогенов – это различные ТК; при половине раков человека выявлены мутации ТК.

4.4. РЕАЛИЗАЦИЯ ГЕНОМНЫХ ЭФФЕКТОВ ГОРМОНАМИ РАЗНЫХ ГРУПП

Многие или даже все гормоны регулируют все виды матричных синтезов, деление и дифференцировку клеток и другие процессы, определяемые ядром. Однако в ядро проникает очень небольшая группа липофильных гормонов (стероиды, ЙТ), все остальные гормоны регулируют ядерные процессы без проникновения не только в ядро, но даже в клетку.

Рис. 3. Реализация геномных (ядерных) эффектов гормонами разных

групп

Это возможно только в том случае, если вместо самого гормона в ядро будет поступать его сигнал, который сначала трансдуцируется во внутриклеточный, а затем во внутриядерный.

23

Передача сигнала к геному реализуется белками или белковыми комплексами: а) рецепторами липофильных гормонов (лиганд-зависимыми ТФ), б) латентными цитозольными ТФ, активированными протеинкиназным фосфорилированием, в) ПК, активирующими в ядре резидентные ТФ. В конечном счете любое воздействие на геном невозможно без различных специфических ТФ (их известно около 2000). Они соединяются с гормонреактивными элементами ДНК и регулируют транскрипцию. Совокупность всех регуляторных участков ДНК называют "мозг гена", а сам ген эукариот – "умный ген". Регуляция гормонами через ПК факторов трансляции определяет синтез белка. Показано также, что в ядро проникают и вторые посредники (рис. 3).

4.5. СИГНАЛ-ТРАНСДУКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА

Вы уже знаете, что нормальные протоонкогены могут трансформироваться в онкогены, которые определяют синтез онкобелков. Для злокачественных клеток характерен переход на аутокринный тип регуляции, т.е. они отказываются подчиняться другим клеткам и организму в целом, а подчиняются только себе. Можно сказать, что раковые клетки – это "шизофреники", которые не реагируют на внешнюю среду, а реагируют на свои «внутренние голоса». Опухоль является своеобразным "выродком", поднимающим бунт на борту. Онкобелки включают белки внутриклеточных регуляций: белки репарации ДНК и клеточного цикла, ТФ, выживания клетки, апоптоза. Но большинство онкобелков являются регуляторными. Это ФРК, рецепторы (особенно конститутивные), ТК (в 50% раков человека), ПК (чаще ПКС, киназы каскадов), малые G-белки, особенно Ras (в 30% раков человека). Злокачественные процессы – это болезни нарушенных регуляций. Для начала развития рака нужна не одна мутация, а несколько (от 2 до 6).

Существующая в настоящее время терапия злокачественных процессов (нож, луч, химиотерапия) не удовлетворяет врачей. Главная идея двух последних методов – использование больших доз токсичных веществ или облучения, но они повреждают любые быстро делящиеся клетки. Главной трудностью является подбор оптимальных доз: малые дозы не ликвидируют опухоль или не предупредят рецидива, а большие дозы повреждают быстро делящиеся клетки, особенно миелоидные и лимфоидные. Пациент может умереть "по дороге". В настоящее время разрабатывается новая терапия – биологическая, ее важная часть – сигнал-трансдукторная терапия. Внедрено в практику ингибирование ТК. Используются три основные группы лекарств: низкомолекулярные ингибиторы ТК гефинитиб (Иресса), иманитиб (Гливек), эрлотиниб (Тарсева); моноклональные антитела транстузумаб (Херцептин);

24

антисмысловые олигодезоксинуклеотиды против мРНК онкобелков – облимерсен Дженасенс. Эти лекарства вызывают задержку клеточного цикла, стимулируют апоптоз, ингибируют опухолевой ангиогенез и метастазирование. Их важное достоинство – лучшая переносимость ввиду использования малых доз, связанных с каскадным механизмом усиления, а раз дозы маленькие, они не будут цитотоксичными и не будут убивать здоровые клетки. Активность Ras снижает типифарниб (Зарнестра).

Давно используют блокаторы рецепторов к гормонам и их функциональные антагонисты. Женские раки (молочной железы и матки) успешно лечат блокаторами эстрогеновых рецепторов или андрогенами, эффективны и ингибиторы синтеза эстрадиола. Мужские раки (простаты) лечат блокаторами рецепторов к андрогенам или женскими половыми гормонами. Помимо злокачественных опухолей, есть процессы с быстрой патологической пролиферацией: кожное заболевание псориаз, атеросклероз (пролиферация гладкомышечных клеток и макрофагов). Кроме того, патология сигнал-трансдукторных систем включает не только пролиферативные процессы, но и воспаление, иммунитет, клеточный шок.

Ретиноиды эффективны при остром промиелоцитарном лейкозе, раке простаты и псориазе, аналоги кальцитриола обладают противовоспалительными, иммуносупрессорными и антираковыми свойствами.

5. БЕЛКОВО-ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Эндокринология первоначально зародилась как наука о железах внутренней секреции, которые являются высокоспециализированными органами и выполняют четко очерченные физиологические функции. Эндокринных желез как отдельных органов мало – только шесть: гипофиз, эпифиз, щитовидная, паращитовидные, надпочечники и половые, но в сферу эндокринологии включили рассеянные эндокринные клетки островков поджелудочной железы, а затем и нейроэндокринные клетки гипоталамуса. Все вместе они вырабатывают примерно 30 гормонов. Однако теперь известно очень много регуляторов, идентичных или близких к традиционным гормонам, но не являющимися продуктами эндокринных желез или клеток или не переносящихся кровью.

В настоящее время предложено общее определение гормонов (в широком смысле) как специализированных мобильных межклеточных регуляторов рецепторного действия (Кулинский В.И. 1992 г.).

По биохимической классификации гормоны подразделяют на 4 класса: 1) белково-пептидные, 2) аминокислоты, амины и их производные, 3) липидные, 4) нуклеозиды и нуклеотиды.

25

Самый большой класс – белково-пептидные гормоны, которые имеют ряд особенностей.

Особенности белково-пептидных гормонов

1.Образование из прогормонов путем ограниченного протеолиза. Этот процесс может быть однократным (кинины), двукратным (инсулин, ангиотензин II) или многократным (образование из белка проопиомеланокортина опиоидов, меланокортинов и липотропинов). Иногда ограниченный протеолиз происходит не в синтезирующих клетках, а в плазме крови (кинины, ангиотензин).

2.Образование в большинстве (или даже во всех) клетках организма и

вплазме крови.

3.Возможность образования одного и того же гормона в разных клетках. Ряд идентичных пептидов синтезируется в мозге и ЖКТ. Например, соматостатин из гипоталамуса переносится в гипофиз и тормозит образование СТГ. Но тот же соматостатин, образованный

вдельта-клетках поджелудочной железы, тормозит образование ГГ, ИН и даже экзогенных секретов. Этот гормон может образовываться в плаценте, тканях плода, клетках половых органов, в воспалительных и иммунных клетках, в этих же клетках образуются СТГ, ИФР-1, лептин. Холецистокинин увеличивает секрецию поджелудочного сока и сокращает желчный пузырь, открывая проток железы, а в головном мозге он выполняет совершенно другие функции: ингибирует пищедобывательное поведение, является одним из факторов, определяющих состояние тревожности и страха. Как ни странно, такие разные системы как головной мозг и желудочно-кишечный тракт имеют много общих гормонов, а функции они выполняют разные, т.е. гормоны становятся «многостаночными».

4.Действие через рецепторы плазматической мембраны и системы вторых посредников и/или протеинкиназ и тирозинкиназ

5.1. ГОРМОНЫ ГИПОТАЛАМУСА

Гипоталамус – область головного мозга, примыкающая к гипофизу. Именно в гипоталамусе происходит «переключение» нервных импульсов на гуморальные.

В гипоталамусе существуют определенные вещества, оказывающие регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов в аденогипофизе, которые получили название либеринов или рилизинг-факторов (от лат. releasing – высвобождающий). Когда они через портальную систему переносятся в аденогипофиз, то стимулируют его активность через Са2+ и

26

цАМФ, и он будет вырабатывать свои гормоны. Но для СТГ в гипоталамусе вырабатывается и статин, тормозящий аденогипофиз, т.е. эффект противоположный.

Первым был выделен и синтезирован тиреотропин-рилизинг-гормон или тиреолиберин – трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида. Образование активного гормона происходит по механизму частичного ограниченного протеолиза. В передней доле гипофиза тиреолиберин стимулирует синтез и секрецию тиреотропина.

Кортиколиберин – полипептид, содержащий 41 аминокислотный остаток, синтезируется в виде прогормона. Увеличивает синтез и секрецию проопиомеланокортина и образование кортикотропина. Кроме того, кортиколиберин функционирует как нейротрансмиттер головного мозга, модулятор его электрической активности и метаболизма, участвует в развитии большой депрессии, паники и посттравматических нарушений.

Гонадолиберин – декапептид, стимулирует синтез и секрецию 2 гормонов гипофиза – лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего

(ФСГ).

Соматолиберин – полипептид, состоящий из 44 аминокислот. Стимулирует синтез и секрецию соматотропина. Применяют гормон в клинической практике для диагностики нарушений функции гипофиза.

Соматостатин – состоит из 14 аминокислот, имеет циклическую структуру, образованную дисульфидной связью между остатками цистеина. Наиболее высокая концентрация соматостатина найдена в ядрах гипоталамуса, кроме того, соматостатин обнаружен в ЖКТ, эндокринной и экзокринной частях поджелудочной железы, в тканях иммунной системы, а также во многих опухолях нейроэндокринной системы. Различают 5 типов рецепторов соматостатина, все они экспрессируются в передней доле гипофиза и гипоталамусе. Соматостатин подавляет стимулированную гипогликемией и аргинином выработку соматотропного гормона гипофизом. Описаны достаточно редко встречающиеся соматостатин секретирующие опухоли поджелудочной железы, кроме того, соматостатин секретируют медуллярные опухоли щитовидной железы и мелкоклеточные карциномы легких; это обстоятельство используется для разработки методов ранней диагностики опухолей.

Наибольший интерес в клинической практике представляют следующие эффекты соматостатина: 1) ингибирование секреции гормонов (СТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, пролактина, кальцитонина), 2) ингибирование экзокринной секреции желудком и поджелудочной железой (пепсина, соляной кислоты, трипсина, химотрипсина, амилазы, липазы), 3) снижение кровотока в органах брюшной полости и портального давления, 4)

27

увеличение всасывания воды и электролитов, 5) регуляция клеточной пролиферации.

Практическое использование природного соматостатина, как лекарства, было затруднено ввиду его короткого (менее 3 мин) периода полужизни и циркуляции. В настоящее время синтезированы более пролонгированные и селективные аналоги гормона (октреотид, ланреотид, ваппреотид). Эти соединения оказались почти в 50 раз более действенными.

Аналоги соматостатина используются для остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ, ингибирования секреции самого гормона опухолями

илечения акромегалии.

Внастоящее время с поражением гипоталамуса связывают такие заболевания, как синдромы Фрелиха, Олбрайта-Брайцева, болезнь БардеБилля, церебральные формы преждевременного полового созревания, некоторые формы нанизма, ожирения, а также транзиторные нарушения в эндокринной сфере, наблюдаемые в пубертатном периоде.

5.2.ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА

Пролактин представляет собой одиночную полипептидную цепь, состоящую из 199 аминокислотных остатков. Она содержит три внутримолекулярных дисульфидных мостика. Среди известных регуляторов секреции пролактина гипофизом можно назвать дофамин, который тормозит секрецию, и тиролиберин, который стимулирует секрецию пролактина. Пролактин синтезируется многими тканями репродуктивной системы. Продуцируемый de novo децидуальными клетками пролактин по химическим, биологическим и иммунным свойствам не отличается от гипофизарного. Присутствие пролактина показано в амниотической жидкости, в мышечном слое матки, молочной железе и молоке. Пролактин участвует в инициации и поддержании лактации у млекопитающих. В физиологических количествах он влияет на ткань молочной железы только тогда, когда она испытывает действие женских половых гормонов. Пролактин достаточно широко представлен в иммунной системе и необходим для ее нормального функционирования. Он тормозит снижение иммунной функции с возрастом, противодействуя иммуносупрессивному действию циклоспорина, стимулирует биосинтез гормонов тимусом и активирует продукцию антител лимфоцитами человека. Пролактин связан с функцией мозга. Он определяется в гипоталамусе, гиппокампе, цереброспинальной жидкости. Есть особый гормон пролактолиберин, который стимулирует выработку пролактина. Пролактин, кроме известных функций, стимулирует не только материнскую, но и отцовскую любовь к потомству.

28

Своеобразным «дирижером оркестра эндокринных желез» является гипофиз или нижний мозговой придаток, располагающийся в турецком седле; масса его у человека составляет 0,6 г. В самом гипофизе различают три доли: переднюю, оказывающую влияние на рост и развитие, метаболизм и эндокринные функции организма; заднюю (нейрогипофиз), регулирующую диурез, сокращение сосудов и стимулирующую сокращение матки, и среднюю, контролирующую распределение пигментных гранул, иначе говоря, ответственную за пигментацию. Несмотря, на то, что эти части анатомически составляют единое целое, функционально и по эмбриональному происхождению они существенно различаются.

Передний гипофиз образуется из первичной железистой ткани, а задний гипофиз – из нервной ткани.

В передней доле гипофиза синтезируются так называемые тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов других эндокринных желез или оказывающие влияние на метаболические реакции в других тканях-мишенях. Нейрогипофиз, или задняя доля гипофиза, представляет собой вырост гипоталамуса, но морфологически он соединен в единый орган с аденогипофизом. Гормоны нейрогипофиза окситоцин и вазопрессин синтезируются в гипоталамусе, по его нейронам поступают в заднюю долю гипофиза, где накапливаются и секретируются в кровь в зависимости от возникающей потребности организма.

Секреция гормонов гипофиза обусловлена сочетанием нервных и гуморальных сигналов. Импульсация со стороны коры головного мозга, экстеро-и интерорецепторов, воздействуя на гипоталамические центры, может изменить и секреторную активность гипофиза. Кроме того, секреция гормонов гипоталамуса и гипофиза регулируется по механизму обратной связи гормонами, продукцию которых они стимулируют в органах-мишенях.

Нарушения, связанные с усилением или выпадением функции гипофиза, определяются тем, поражение какой гормональной функции при этом преобладает. Выпадение функции гипофиза может быть полным (в результате его разрушения опухолью или инфекционным процессом) или частичным, например уменьшение продукции гонадотропных гормонов при адипозогенитальной дистрофии. Повышение функции не бывает «тотальным», чаще всего оно выражается в усилении секреции одного или двух его гормонов. При этом секреция других гормонов может быть подавлена.

Гормон роста (СТГ)

Гормон роста синтезируется в соматотрофных клетках, наиболее многочисленных в передней доле гипофиза. Гормон роста представляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 191 аминокислоты и имеющий 2 внутримолекулярные дисульфидные связи.

29

Выделение гормона регулируется двумя гипоталамическими гормонами: соматолиберином (высвобождающим гормоном) и соматостатином (ингибирующим высвобождение). В гипофизе ИФР-1 осуществляет отрицательную обратную связь, модулируя эффекты соматолиберина, а в гипоталамусе совместно с самим гормоном роста он стимулирует выделение соматостатина. Концентрация гормона роста в крови колеблется очень сильно в течение дня. Физиологическая секреция происходит в форме спорадических выбросов, длящихся 1–2 ч, преимущественно во время сна. Секреция стимулируется стрессовыми ситуациями, физическими нагрузками, падением концентрации глюкозы в крови, голоданием и аргинином.

Голодание уменьшает количество рецепторов СТГ и ИФР-1, что является одной из причин плохого роста голодающих детей.

Рецепторы гормона роста находятся в плазматической мембране клеток, активация рецептора сопровождается повышением активности тирозинкиназ и фосфолипазы С с последующим повышением уровня ДАГ и ИФ3 и активацией ПКС.

Основное действие гормона роста направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма. Под влиянием гормона роста усиливаются транспорт аминокислот в клетки мышц, синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, ДНК и общее число клеток. Влияние гормона роста на рост требует участия веществ, которые синтезируются в ответ на взаимодействие гормона роста с рецепторами плазматических мембран клеток, и носят название ИФР. Эти молекулы отличаются гомологичностью к проинсулину и обладают инсулиноподобной активностью и мощным ростостимулирующим действием и называются инсулиноподобными факторами роста ИФР -1, ИФР -2. Подобно рецептору инсулина, рецептор ИФР-1 обладает тирозинканазной активностью и инициирует каскад реакций фосфорилирования других белков, участвующих в различных внутриклеточных процессах, включая активацию транскрипционных генов.

Под влиянием гормона роста происходит отложение в кости кальция и фосфатов, увеличение ширины и толщины костей.

Гормон роста увеличивает секрецию глюкагона, соответственно гипергликемический эффект. СТГ стимулирует также мобилизацию жира из жировой ткани с последующим его окислением: этим отчасти объясняется наблюдаемое у подростков исхудание (за счет потери жира) в период роста.

Дефицит гормона роста особенно опасен у детей. Известно несколько типов нарушений способности к нормальному росту вследствие абсолютного или относительного дефицита СТГ. Недостаточная секреция СТГ является

30

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/