6 курс / Эндокринология / Хирургическое_лечение_заболеваний_щитовидной_железы_АГМА

Физиология щитовидной железы

Щитовидная железа продуцирует гормоны тироксин (Т4, тетра-йодтиронин), трийодтиронин (Т3), кальцитонин.

Тироксин в настоящее время рассматривается как прогормон биологически активного гормона трийодтиронина. В течение суток синтезируется около 80-100 мкг тироксина.

Трийодтиронин - биологически активный гормон, за сутки его образуется около 20-30 мкг, причем около 20% из этого количества (т. е. около 4-6 мкг) синтезируется в самой щитовидной железе, а 80% (т. е. 16-24 мкг) образуется путем конверсии тироксина в трийодтиронин под влиянием фермента Т4-5'- дейодиназы на периферии (преимущественно в печени, почках, гипофизе).

Кальцитонин - вырабатывается парафолликулярными клетками (К- клетками), обладает способностью снижать уровень кальция в крови путем включения его в костную ткань.

Структурной и функциональной единицей щитовидной железы является фолликул. Форма и размеры фолликулов зависят от функционального состояния щитовидной железы, их диаметр колеблется от 15 до 500 мкм. Стенки фолликулов состоят из одного слоя эпителиальных клеток - тиреоцитов. При повышенной функции щитовидной железы фолликулярные клетки имеют цилиндрическую форму, при гипофункции - уплощаются. Полость фолликулов заполнена коллоидом, состоящим, в основном, из тиреоглобулина. Синтез тиреоглобулина и тиреоидных гормонов осуществляется тиреоцитами.

Биосинтез тиреоидных гормонов

Биосинтез тироксина и трийодтиронина происходит в 4 этапа.

1 этап - включение йода в щитовидную железу. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает с пищей и водой в желудочнокишечный тракт и всасывается в кишечнике в форме йодидов. Йодиды с кровью доставляются к щитовидной железе, которая благодаря действию системы активного транспорта и Na+-K+-ATФ-aзы в базальной мембране тиреоцитов захватывает йодиды со скоростью 2 мкг в час и концентрирует их.

2 этап - окисление йодида в молекулярный йод I+. Этот этап происходит с помощью фермента пероксидазы и перекиси водорода (Н2О2) в качестве акцептора электронов. Пероксидаза непосредственно связана с мембраной тиреоцита.

3 этап - органификация йода. Молекулярная форма йода высокоактивна. I+ быстро связывается с молекулой аминокислоты тирозина, содержащейся в тиреоглобулине. При связывании йода с одной молекулой тирозина образуется монойодтирозин, с двумя молекулами - дийодтирозин.

4 этап - окислительная конденсация. Под влиянием окислительных ферментов из двух молекул дийодтирозина образуется тироксин (тетрайодтиронин), из монойодтирозина и дийодтирозина - трийодтиронин. Биологически активными являются лишь L-формы (L-изомеры) гормонов щитовидной железы. Процесс образования Т4 и Т3 происходит в тиреоците на молекуле тиреоглобулина, затем Т4 и Т3 перемещаются в просвет фолликула, где и накапливаются. Количество тиреоидных гормонов, депонированных в щитовидной железе, таково, что их хватит для поддержания состояния эутиреоза более месяца.

Высвобождение и поступление, гормонов в кровь происходит под влиянием тиреотропного гормона. При снижении уровня тиреоидных гормонов в крови увеличивается выделение аденогипофизом тиреотропина. Последний связывается с рецепторами щитовидной железы, активирует аденилциклазу, в результате чего увеличивается количество цАМФ, активируется транспорт тиреоглобулина (с содержащимися в нем Т3 и Т4) из просвета фолликула к лизосомам тиреоцита, где под влиянием протеолитических ферментов осуществляется протеолиз тиреоглобулина с выделением Т3 и Т4, диффундирующих из тиреоцита в кровь. Поступившие в кровь Т3 и Т4 связываются с белками, осуществляющими транспортную функцию. Тироксинсвязывающий глобулин связывает и транспортирует 75% тироксина и 85% трийодтиронина, причем тироксин связывается более прочно. Кроме того, гормоны связываются и с тироксинсвязывающим преальбумином (он связывает 15% Т4 и менее 5% Т3). И, наконец, около 10% Т4 и 10% Т3 связаны с альбумином.

Таким образом, в свободном виде в крови циркулируют лишь 0.03% Т4 и 0.3% Т3. Именно свободная фракция гормонов обусловливает присущие им физиологические эффекты.

Физиологические эффекты тиреоидных гормонов представлены в таблице:

Метаболические процессы, органы,			Характер		влияния			тиреоидных
ткани			гормонов
Скорость	потребления	тканями	Значительно					повышают
кислорода, продукция тепла			(калоригенный эффект)
Белковый обмен			Физиологические					количества
			стимулируют синтез белка
Углеводный обмен			Стимулируют всасывание углеводов в
			кишечнике,			глюконеогенез			и
			гликогенолиз, повышают гликемию
Жировой обмен			Стимулируют синтез холестерина, но
			одновременно			усиливают			его
			катаболизм и выведение с желчью,
			что	снижает		холестеринемию.
			Стимулируют липолиз
Рост и созревание костей			Стимулируют			рост,	способствуют
			проявлению			анаболического
			ростового эффекта СТГ и инсулина,
			способствуют			созреванию			и
			дифференцировке костей
Обмен витаминов			Способствуют синтезу витамина А из
			провитамина
Гемопоэз			Стимулируют			всасывание			в
			кишечнике		витамина			B12	и
			эритропоэз
Центральная нервная система			Необходимы			для		нормального
			созревания		и	дифференцировки
			головного мозга
Кишечник			Стимулируют моторную функцию
Половые железы			Необходимы			для		нормального
			развития половых желез и продукции
			половых гормонов

Регуляция функции щитовидной железы

Функция щитовидной железы регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной связи.

Гипоталамо-гипофизарная регуляция. В гипоталамусе секретируется гормон тиреолиберин, под влиянием которого стимулируется продукция аденогипофизом тиреотропина. Тиреотропин взаимодействует с рецепторами на поверхности мембраны тиреоцитов и стимулирует выработку ими тиреоидных гормонов. Секрецию тиреолиберина тормозит гормон гипоталамуса соматостатин, который угнетает также продукцию тиреотропина.

Механизм обратной связи является основополагающим в деятельности эндокринных желез. Применительно к щитовидной железе он заключается в том, что уровень тиреоидных гормонов в крови регулирует продукцию тиреолиберина и тиреотропина, который, в свою очередь, влияет на синтез тиреоидных гормонов. При снижении в крови уровня тиреоидных гормонов усиливается продукция тиреолиберина и тиреотропина, что повышает секрецию тиреоидных гормонов и поступление их в кровь. При повышении уровня тиреоидных гормонов в крови тормозится секреция тиреолиберина и тиреотропина и, соответственно, тиреоидных гормонов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Теоретические исследования по поводу патогенеза узлов различной морфологической структуры в ЩЖ свидетельствуют о сложности механизма и многофакторности этого процесса. С возрастом в ЩЖ увеличивается число участков, обладающих патологически неравномерным или узловым ростом. Принципиальной особенностью узловых образований является их морфологическая гетерогенность. Большая часть узлов и ткань между ними имеют варьирующее число фолликулов и кластеров клеток при разнообразной функциональной активности тироцитов. Могут определяться участки некрозов, соединительнотканные тяжи, кисты, кальцинаты. Различные узлы при узловом и многоузловом поражении могут иметь как моно-, так и поликлональное происхождение при отсутствии каких-либо различий в гистологическом строении.

Многоузловой зоб преимущественно является полифокальной и поликлональной патологией. Для него характерно накопление в ЩЖ избытка тиреоглобулина с относительно низким содержанием йода и тиреоидных гормонов. Как правило выявляется нарушение соотношения Т4 и ТЗ с повышенным содержанием в тиреоглобулине ТЗ. Механизм, приводящий при многоузловом зобе к накоплению тиреоглобулина с низким содержанием йода гормонов, неизвестен. Уровень интратиреодного йода является важным понижающим регулятором многих процессов в ЩЖ, вероятно, включая клеточную пролиферацию. Стимуляция фолликулярных клеток ТТГ может иметь значение в патогенезе зоба в регионах с умеренным йодным дефицитом, что требует применения препарата, содержащего йод: калия йодид (Йодбаланс). В регионах с умеренным йодным дефицитом наиболее важным патогенетическим фактором, вероятно, является нарушение йодного обмена. Известно, что гиперплазия клеток ЩЖ при йодном дефиците обусловлена двумя основными механизмами: выпадением ингибирующего влияния на ЩЖ йода (йодной ауторегуляции) и стимулирующим действием ТТГ (стимуляция по типу отрицательной обратной связи, индуцированная снижением уровня тиреоидных гормонов вследствие уменьшения их содержания на фоне йодного дефицита).

Аналогичные патогенетические механизмы могут быть индуцированы или потенцированы зобогенными веществами, содержащимися в пище, воде,

лекарственных препаратах и табачным дыме, которые подавляют утилизацию щитовидной железой йода, конкурируя с йодом на уровне механизма захвата или органификации фолликулярными клетками.

Изначально формирование зоба развивается как адаптивная реакция в ответ на дефицит йода, с той целью, чтобы увеличенная щитовидная железа производила большее количество тиреоидных гормонов. Однако в дальнейшем по тем или иным причинам этот процесс может выходить изпод контроля. Патогенез дезадаптации к йодному дефициту известен лишь отчасти.

Основные виды неэндемического зоба

Зоб вследствие неоплазии

Частой причиной солитарного фокального увеличения ЩЖ является неопластический процесс. Чаще всего речь идет о моноклональном доброкачественном опухолевом заболевании. Доброкачественные солитарные неоплазии ЩЖ могут обладать функциональной автономией, то есть синтезировать и декретировать тиреоидные гормоны независимо от ТТГ.

Зоб, связанный с аутоиммунной патологией

Аутоиммунные заболевания ЩЖ часто приводят к формированию зоба. Большая часть пациентов с болезнью Грейвса (80%) имеют диффузное увеличение ЩЖ за счет пролиферации тиреоцитов, которая индуцируется активацией рецепторов ТТГ антителами к этим рецепторам. Основной причиной формирования зоба при аутоиммунном тиреоидите является обильная инфильтрация ЩЖ лимфоцитами.

Многоузловой зоб

Патогенез достаточно сложен. Одним из механизмов может быть увеличение естественной гетерогенности тироцитов во время образования новых фолликулов. Различные узлы при многоузловом зобе могут иметь как моно-, так и поликлональное происхождение при отсутствии каких-либо различий в гистологическом строении.

Тиреотоксикоз при узловом/многоузловом зобе

Для узлового/многоузлового зоба характерна функциональная автономия с синтезом и секрецией тиреоидных гормонов при отсутствии стимулирующего влияния ТТГ. Автономная продукция гормонов ЩЖ имеет тенденцию возрастать по мере увеличения длительности заболевания. Тиреотоксикоз является наиболее клиническим значимым осложнением узлового/многоузлового зоба и очень частым вариантом его манифестации. Манифестному тиреотоксикозу при узловом/многоузловом зобе предшествует длительный период, на протяжении которого на фоне нормальных уровней Т4 и Т3 определяется сниженный уровень ТТГ.

Узловой/многоузловой зоб и доброкачественные неоплазии

Солитарная токсическая аденома является доброкачественной неоплазией, развитие которой преимущественно связано с соматической мутацией или мутациями в отдельных тиреоцитах при отсутствии изменений окружающей ткани ЩЖ. Основное отличие между солитарной токсической аденомой и многоузловым токсическим зобом с одной или несколькими аденомами заключается в состоянии ткани ЩЖ, окружающей узлы, которая будет соответственно нормальной или измененной.

Формирование многоузлового зоба объединяют с патогенезом простого йоддефицитного зоба. При недостаточном поступлении йода для поддержания эутиреоидного состояния происходит усиление продукции менее йодированного, но биологически более активного трийодтиронина (Т3), тогда как содержание тироксина (Т4) - основного гормона ЩЖ - снижается. По механизму обратной связи повышается секреция ТТГ, что приводит к увеличению количества и размеров тиреоцитов. Постоянно высокий или попеременно низко-высокий уровень ТТГ вызывает изменения от диффузной гиперплазии до многоузлового зоба.

Выделяют четыре этапа формирования йододефицитного зоба, которые представлены на рис. 3.

I этап - диффузное увеличение ЩЖ без нарушения ее функции. В дальнейшем отдельные, более чувствительные к стимуляции клетки ЩЖ получают преимущественный рост.

II этап — формирование узлового и многоузлового зоба без автономии;

III этап - в отдельно активно делящихся тиреоцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее значение приобретают так называемые активирующие. Дочерние клетки приобретают способность автономно, то есть вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Формируется компенсированная автономия.

IV этап - конечным этапом морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб.

норма

I

II

III

IV

Рис. 3. Этапы естественного течения йододефицитного зоба.

Однако этиология и патогенез многоузлового зоба не исчерпывается одним только йодным дефицитом, поскольку его распространенность достаточно высока ив популяциях с нормальным и даже избыточным потреблением йода.

На процесс формирования многоузлового поражения оказывают влияние ряд факторов, из которых выделяют первичные и вторичные.

К первичным факторам относятся:

•функциональная гетерогенность нормальных фолликулярных клеток (является врожденной особенностью);

•процесс приобретения новых наследственных свойств при репликации клеток;

Последующие функциональные и структурные нарушения в растущем зобе.

Вторичными факторами являются:

•ТТГ (косвенно стимулирует пролиферацию тиреоцитов при дефиците йода, воздействие зобогенных факторов, при врожденных нарушениях синтеза тиреоидных гормонов);

•другие стимулирующие факторы (аутокринные ростовые факторы). Клетки ЩЖ имеют поликлональное происхождение, что обуславливает отличия протекания в них таких процессов, как синтез гормонов, захват и транспорт йода, продукция тиреоглобулина и прочее. Имеется возможность сосуществования моно- и поликлональных узловых образований в одной и той же ЩЖ.

В последние годы приобретение новых свойств у тиреоцитов в процессе репликации связывают с соматическими мутациями, которые являются основной причиной развития солитарной автономной аденомы и многоузлового токсического зоба. Наиболее изучены соматические активирующие мутации рецептора ТТГ и а-субъединицы G-белка (Gsa), в результате которых рецептор ТТГ или пострецепторные звенья каскада стимуляции продукции тиреоидных гормонов оказываются постоянно активированными. Описаны несколько генов, мутации в которых приводят к развитию семейных форм многоузлового зоба: MNG-1, MNG-2, MNG-3.

Большое значение в патогенезе различных форм зоба имеют аутокринные ростовые факторы (АРФ). К ним относятся: инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ), фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансформирующий ростовой фактор р (ТРФ-р). Эти факторы способны повышать функциональную активность и способность к размножению тиреоидных клеток.

Отмечается генетическая предрасположенность в возникновении и формированииузлового и многоузлового зоба. Однако, несмотря на новую информацию, до настоящего времени патогенез узлового/многоузлового зоба остается недостаточно изученным вопросом.