6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

веряя параллельность этих кривых. Как отмечалось в разделе, посвященном биологическим методам, интерполяция дозы возможна только -в случае существования такой параллельности. Для контроля качества гормонального стандарта нужно при каждом исследовании не только проверять наклон кривой доза—реакция, но и находить на оси абсцисс точку, которая соответствует 50% снижению исходного связывания. Кроме того, дополнительно следует в каждой системе радиоиммунологического определения гормона с параллельными пробами анализировать пулы сывороток, заведомо содержащих низкие, средние и высокие концентрации определяемого гормона. При радиоиммунологических исследованиях отмечается значительно меньший разброс результатов, чем при использовании биологических методов. В связи с этим в большинстве лабораторий при обычных радиоиммунологических определениях не анализируют разные объемы клинических проб, если не предполагается гетерогенность гормона.

Наконец, должна осуществляться независимая проверка надежности нового метода радиоиммунологического исследования с помощью физиологических коррелятов и какого-либо иного, предпочтительнее — биологического, метода определения гормона. Вероятно, наиболее частыми причинами изменения гормональной секреции являются фармакологические или пищевые воздействия, и они часто применяются для того, чтобы выяснить, будут ли ожидаемые физиологические изменения концентрации гормона «улавливаться» с помощью нового метода.

РАДИОРЕЦЕПТОРНЫЙ АНАЛИЗ

Принцип радиорецепторного метода по существу не отличается от радиоиммунологического, только гормон, вместо того чтобы связываться с антителами, связывается со специфическим гормональным рецептором плазматической мембраны или цитозоля. Специфические рецепторы большинства полипептидных гормонов располагаются на наружной поверхности плазматической мембраны клеток, тогда как рецепторы биологически активных стероидов, а также тироксина и трийодтиронина — в цитозоле и ядрах [43, 44]. Чувствительность радиорецепторного анализа ниже, чем радиоиммунологического и большинства биологических методов в системах in vitro. Для того чтобы взаимодействовать со своим рецептором, гормон должен иметь соответствующую конформацию, т. е. быть биологически активным. Возможна ситуация, в которой гормон теряет способность связываться со своим рецептором, но продолжает взаимодействовать с антителами в системе для радиоиммунологического анализа. Это расхождение отражает тот факт, что антитела и рецепторы «узнают» разные участки молекулы гормона.

Предложен ряд радиорецепторных методов гормонального анализа. Обычно получают ткань специфического для данного гормона органа-мишени и с помощью стандартных методик выделяют из нее рецепторы. Изолированные рецепторы плазматической мембраны в осадке при хранении в условиях температуры менее —20 °С относительно стабильны. Однако солюбилизированные рецепторы полипептидных и стероидных гормонов, выделенные из плазматических мембран либо из цитозоля и не связанные с лигандами, оказываются нестабильными, что проявляется снижением их способности связывать специфические гормоны, даже если они хранились в замороженном виде, сравнительно недолго.

Йодирование полипептидных гормонов должно осуществляться с помощью методов, изменяющих их биологическую активность лишь в минимальной степени. Для сохранения биологической активности на каждую молекулу гормона должен приходиться один атом йода. Чрезмерное йодированно обычно значительно изменяет биологическую и иммунологическую активность гормона. Кроме того, некоторые реактивы, используемые в процессе йодирования, являются сильными окислителями или восстановителями, и поэтому их концентрация должна быть сведена к минимуму. Применяющиеся в настоящее время методы йодирования описаны ранее.

Рис. 5—5. Скетчардовский график данных, получаемых при радиорецепторном исследовании. Обозначения см. на рис. 5-1.

ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНРЕЦЕПТОРНОГО СВЯЗЫВАНИЯ

Для характеристики взаимодействия гормона с рецептором или антителом предложены различные методы математического анализа. При взаимодействии гормона [Г] с его специфическим рецеп--тором [Р] простая обратимая реакция между двумя молекулами в условиях равновесия может быть охарактеризована как

где [ГР] — гормонрецепторный комплекс. Предполагается, что как гормон, так и рецептор гомогенны и имеют один специфически связывающий участок. Взаимодействие гормона и рецептора далее можно описать следующим образом

где Ка—равновесная константа ассоциации (л/моль или М~1), ka — константа

скорости ассоциации, k — константа скорости диссоциации, Kd — константа диссоциации (моль/л, или М).

Зависимость между общей концентрацией рецепторов и концентрацией занятых рецепторов может быть изображена следующим образом

где [Ро] — общая концентрация рецепторов, [ГР]— концентрация связанных с гормоном рецепторов, а [Р] — концентрация свободных рецепторов.

Преобразуя приведенные выражения, можно получить уравнения (5—4а) и (5— 46), которые при графическом написании дают обычно прямолинейную зависимость с

наклоном, равным — 1/К , или — Ка

Уравнения (5—4а) и (5—46) являются математическим написанием графика Скетчарда, в виде которого данные о гормонрецепторном взаимодействии представляются, вероятно, наиболее часто [45, 46]. Эти уравнения применяются также для характеристики взаимодействия гормона с антителами. График Скетчарда представлен на рис. 5—5. Точка пересечения кривой с осью абсцисс представляет собой [Ро), а с осью ординат Ка[Ро],или (1/Kd) [Ро]. Наклон линии равен — Ка, или —1/Kd. Следовательно при графическом изображении данных по отрезкам осей координат можно непосредственно определить [Ро] и [ГР]/[Г]. Для расчета Ка используют следующие рассуждения. Поскольку член —Ка[ГР] из уравнения (5—46) при нулевом количестве связанного гормона [ГР] становится равным нулю, то

где В — концентрация связанного гормона, а F — концентрация свободного гормона, или

Зная молярную концентрацию рецептора, можно определить число связывающих участков на клетку или на массу белка, умножив количество молей рецептора на 6,02•1023 (число Авогадро, или число молекул в моле).

Константы ассоциации, полученные в разных радиорецепторных исследованиях, обычно колеблются между 10–11 и 10–9M–1. Однако не все графики Скетчарда линейны. Их нелинейность отражает аллостерическое межрецепторное взаимодействие, приводящее к повышению (положительная кооперативность) или снижению (отрицательная кооперативность) связывания гормона после начального взаимодействия его с рецепторами. Данные,. полученные в исследованиях по рецепторному связыванию гормона, можно преобразовывать дальше, и с помощью графика Хилла выяснить, действительно ли в системе происходят аллостерические взаимодействия [47, 48]. Если наклон прямой на графике Хилла значительно отличается от единицы, то они существуют. При получении нелинейного графика Скетчарда следует учитывать не только аллостерические взаимодействия, но и другие факторы. К ним относятся артефакты, обусловливаемые проведением анализов в неравновесных условиях, неточной оценкой неспецифического связывания, ошибками в разделении свободного и связанного гормона и значительными различиями сродства к рецептору меченого и немеченого гормона

[49].

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Описан ряд клинических состояний, при которых нарушается взаимодействие между гормоном и его специфическим рецептором. Такие нарушения объясняют изменением числа рецепторов или их сродства к гормону, а также спонтанным образованием антител к гормональным рецепторам. У больных с атаксией -телеангиэктазией может отмечаться резкая инсулинорезистентность вследствие выраженного уменьшения сродства рецепторов к инсулину [50]. У некоторых больных со злокачественной миастенией образуются антитела к экзогенным рецепторам ацетилхолина, что и обусловливает развитие соответствующего клинического синдрома [51]. Подобно этому у больных с acanthosis nigricans клинически выявляется инсулинорезистентность, причем результаты обследования таких больных убедительно свидетельствуют о роли антител к инсулиновым рецепторам в имеющейся инсулинорезистентности [52]. Число специфических рецепторов инсулина, приходящееся на каждую клетку, может быть снижено при ожирении, вследствие чего у тучных больных уменьшается чувствительность к инсулину. При уменьшении массы тела у этих больных число инсулиновых рецепторов на клетку увеличивается и нормализуется чувствительность к инсулину [53]. У некоторых больных с гипертиреозом в крови присутствуют антитела к рецепторам ТТГ. В отличие от больных со злокачественной миастенией и диабетом, у таких больных антитела к рецепторам ТТГ могут стимулировать мембранные рецепторы в ткани щитовидной железы, индуцируя повышенную продукцию и секрецию тироксина и трийодтиронина, что и обусловливает гипертиреоидное состояние [54].

В отдельных случаях концентрация рецепторов стероидных половых гормонов может определять успех определенных видов терапии [55, 56]. Так, вмешательства в

деятельность эндокринной системы оказывают благоприятный эффект у женщин, больных раком молочной железы в пременопаузе, у которых раковая ткань содержит рецепторы эстрогенов. Такие вмешательства приносят успех у 50—70% женщин, у которых выявляется значительная концентрация рецепторов эстрогенов в опухоли, и менее чем у 10% больных, раковая ткань у которых не содержит соответствующих рецепторов. В качестве эндокринотерапии применяется обычно хирургическое удаление яичников, надпочечников и гипофиза. Предложены различные антиэстрогенные лекарственные вещества, к которым относятся нафоксидин, тамоксифен и кломифен. Больные в пременопаузе, леченные сочетанием воздействий на эндокринную систему, выживают в течение гораздо более длительного срока, чем лица, не получающие соответствующего лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

КОЛЕБАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА

Контроль за качеством радиоиммунологических систем, равно как и моделями для биологического определения гормонов in vivo и in vitro, настоятельно необходим. Для того чтобы результаты исследования имели силу, следует убедиться в параллельности кривых доза—реакция для препарата сравнения и неизвестной пробы. Как правило, каждая радиоиммунологическая и биологическая (in vitro) система для анализа требует исследований параллельных проб плазмы или гормона, что позволяет оценить колебания результатов как для данной системы, так и между системами. Контроль за качеством систем дает возможность определить стабильность и воспроизводимость результатов. Вариационные коэффициенты в пределах каждой системы обычно в 2 раза меньше, чем между системами. В связи с этим если ожидаются относительно небольшие, хотя и существенные, различия между пробами, лучше всего анализировать их с помощью одной системы (набора).

СТАБИЛЬНОСТЬ ГОРМОНОВ

После высвобождения из железы некоторые гормоны быстро распадаются и циркулируют в крови в виде фрагментов. Лучше всего это видно, вероятно, на примере ПТГ, который вскоре после выделения в кровь распадается на аминоконцевой и кар- боксильно-концевой фрагменты. Последний фрагмент имеет гораздо более длительный период полужизни в крови, чем аминоконцевой. Однако биологической гормональной активностью обладает именно аминоконцевой фрагмент. При выработке антител к нативному ПТГ у иммунизированного животного могут появиться антитела к аминоконцевому, карбоксильно-концевому или обоим фрагментам молекулы. Нормальные колебания концентрации ПТГ различаются в зависимости от специфичности антител, используемых для его определения. Другие гормоны, такие, как глюкагон и АКТГ, быстро разрушаются в плазме под действием содержащихся в ней протеаз. Для того чтобы избежать этого, необходима специальная обработка проб. Как правило, при получении их в пробирки добавляют ингибиторы протеаз, такие, как трасилол или бензамидин.

Другая методическая проблема возникает в том случае, когда гормоны секретируются в разных формах. Существуют, например, различные формы гастрина — «минигастрин», «малый гастрин», «большой гастрин» и «очень большой гастрин». С помощью большинства методов определения гастрина при непосредственном анализе проб не удается различить эти формы. В результате пробы предварительно следует подвергнуть гель-фильтрации, чтобы убедиться в присутствии разных физических форм гормона. Это относится и к другим гормонам, таким, как пролактин, инсулин и АКТГ. Более крупные формы обычно являются предшественниками меньших биологически активных нативных молекул.

Поскольку концентрация гормонов в сыворотке может изменяться в зависимости от времени суток, позы больного, метаболического состояния и собственного ритма с периодичностью от нескольких минут до нескольких недель, отбор проб необходимо производить в одинаковых условиях. О нормальных колебаниях уровня данного гормона судят обычно на основании анализа проб, собранных в стандартных условиях. Должно быть совершенно ясным, что концентрация гормона, найденная с помощью мак-

симально надежной аналитической системы, не будет иметь смысла, если анализируемые пробы получены в несоответствующее время или при несоответствующем метаболическом состоянии больного. Последнее может иметь важное значение особенно при определении концентрации в крови ренина, альдостерона, СТГ, инсулина или глюкагона. Физическая активность, равно как и стресс, могут значительно изменять исходный уровень в крови пролактина, АКТГ, кортизола, ренина, альдостерона или СТГ. Наконец, синтез и секреция гормонов могут изменяться под влиянием разнообразных лекарственных средств. Такие вещества, как резерпин, альдомет и фенотиазины, повышают содержание пролактина в крови и, больше того, могут вызывать клинически значимую галакторею. Диуретики обычно увеличивают исходное содержание ренина в крови. В связи с этим важно предусматривать не только контроль за качеством системы определения, но и за условиями, в которых отбирают биологические пробы. Без оптимизации того и другого результаты определений окажутся бессмысленными.

Часть II. НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ И ГИПОФИЗ

Глава 6. ФИЗИОЛОГИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Д. Т. КРИГЕР (D. Т. KRIEGER)

ОБЩИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В задачи нейроэндокринологии входит изучение: 1 — нервной регуляции эндокринных функций; 2 — гормональных влияний на нервную систему; 3 — общих проблем взаимодействия между центральной нервной системой и окружающей средой в плане его зависимости от гормональной секреции и влияния на нее. В прошлом основное внимание уделялось нервной регуляции эндокринной секреции и поэтому значительная часть рассматриваемого в настоящей главе материала касается именно этого аспекта нейроэндокринологии, конкретнее — регуляции функций передней доли гипофиза со стороны центральной нервной системы. Принято было считать, что эта регуляция основана на других принципах и имеет другую анатомическую основу, нежели классические механизмы нервной регуляции функции задней доли гипофиза (см. главу 9). Однако результаты более поздних исследований сосудов гипоталамуса свидетельствуют о том, что эти различия в чем-то стираются, и указывают на возможные взаимосвязи между обеими системами. Результаты дальнейших исследований способствовали не только прояснению эффектов гормонов периферических желез на головной мозг и выявлению гормональных рецепторов в центральной нервной системе, но и позволили обнаружить присутствие в пей гипофизарных и желудочно-кишечных пептидов. В результате встает вопрос об источнике их происхождения и возможных влияниях на функцию нервной системы.

ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ

Концепция Клода Бернара о постоянстве внутренней среды организма является одной из аксиом физиологии. Однако выяснилось, что это постоянство достаточно относительно, т. е. встречаются как сдвиги в ответ на изменение окружающей среды, так и циркадные колебания. Тем не менее представление об относительном

Стр. 229-230, т. 1

ются ингибиторными. Обе системы петель обратной связи в основном замкнуты, что обеспечивает саморегуляцию и исключает возможность «перехлеста» продукции любого гормона. Такие системы реагируют и на экстероцептивные и интероцептивные стимулы, хотя, по-видимому, и не они определяют деятельность гипотетических «часов», регулирующих циркадную периодичность концентрации многих гипофизарных и рилизинг-гормонов. Эта периодичность сохраняется в отсутствие периферических желез, проявляясь теми же временными параметрами, что и у здоровых лиц, но на более высоком гормональном уровне; последнее отражает отсутствие тормозного влияния периферических желез по механизму обратной связи.

При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует несколько коснуться концепции гематоэнцефалического барьера. Она основывается на наблюдениях, согласно которым многие физиологические вещества очень плохо или совсем не проникают в центральную нервную систему. Их проникновение зависит от размеров молекул, связывания с белками плазмы, растворимости в жирах, присутствия специфических переносчиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Общепринято, что за исключением областей, лишенных гематоэнцефалического барьера, т. е. area postrema, срединного возвышения, эпифиза и межколоночного бугорка, нервная система непроницаема для пептидов, но проницаема для стероидных и тиреоидных гормонов. Как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. Вопрос о том, обходят ли гипофизарные пептидные гормоны гематоэнцефалический барьер путем ретроградного транспорта по воротным венам гипофиза в срединное возвышение, а затем через танициты в спинномозговую жидкость, интенсивно изучается.

КОНЦЕПЦИЯ ГИПОФИЗОТРОПНОСТИ

Общепринято, что регуляция функций аденогипофиза со стороны центральной нервной системы опосредуется гипофизотропными гормонами или факторами. Хотя изза быстроты, с которой они повышают уровень гипофизарных гормонов в плазме, гипоталамические факторы называют рилизинг-гормонами (высвобождающими), существуют данные, что они стимулируют и синтез гипофизарных гормонов. Электронномикроскопические исследования показали, что после введения рилизинг-гормонов в гипофизе увеличивается число секреторных гранул. При инкубации с тканью гипофиза in vitro рилизинг-гормоны вызывают увеличение содержания в гипофизе соответствующего гормона и повышают включение меченых предшественников гипофизарных гормонов. Наконец, введение рилизинг-гормонов животным с трансплантированным гипофизом приводит к дифференцировке клеток этой ранее неактивной железы, равно как и к секреции ею гормонов.

Считают, что гипофизотропные гормоны являются продуктами специализированных нейросекреторных клеток, которые сконцентрированы в гипоталамусе, но могут быть найдены и вне его. Существуют данные, однако, что функция этих внегипоталамических гипофизотропных гормонов, равно как и регуляция их выделения, отличается от таковых в гипоталамусе, хотя речь идет об одних и тех же гормонах.

Особая роль гипоталамуса подчеркивалась еще ранее в исследованиях, в которых фрагменты ткани передней доли гипофиза трансплантировали в разные участки гипоталамуса гипофизэктомированных и кастрированных крыс. Функция гипофизарной ткани сохранялась только в тех случаях, если ее имплантировали непосредственно в участок гипоталамуса, имеющий полулунную форму и локализованный под перивентрикулярными ядрами книзу и кзади по обе стороны инфрамамиллярной области. Гипофизотропное действие этого участка не зависело от капиллярной системы срединного возвышения (см. далее). Эти данные свидетельствовали о том, что в телах клеток «гипофизотроппой области» присутствует вещество, необходимое для поддержания функции передней доли гипофиза. Полная деафферентация гипоталамуса путем перерезки всех его нервных связей не нарушает функцию надпочечников и щитовидной железы, хотя у животных некоторых видов при этом утрачивается циклическое высвобождение ЛГ.

Результаты подобных экспериментов, равно как и данные анатомических исследований, обнаруживших практическое отсутствие иннервации переднего гипофиза, четко свидетельствуют о том, что нервная регуляция функций гипофиза, в качестве своего последнего звена имеет «гуморальные вещества», которые в норме должны были бы достигать гипофиза по системе его воротных сосудов. Возможная роль спинномозговой жидкости в переносе гипофизотропных веществ в область срединного возвы-

шения и, следовательно, в воротную систему гипофиза все еще остается недосказанной. Хотя впервые сформулированное Harris и Jacobson положение о роли системы воротных сосудов гипофиза-в нервной регуляции функций передней доли его полностью сохраняет свою силу, до сих пор еще не решены вопросы о значении различных отделов центральной нервной системы в синтезе, транспорте и высвобождении нейрорегуляторных факторов, контролирующих секрецию гормонов передней доли гипофиза.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ГИПОТАЛАМУС

Рис. 6—2. Фронтальный разрез мозга, на котором изображены основные группы гипоталамических ядер

(Krieger D. Т., The hypothalamus and neroendocrinology. Hosp. Pract., 1971, [9] 87).

Передняя граница гипоталамуса обозначена ростральным краем перекреста зрительных нервов, задняя граница — сосцевидными телами, боковые — зрительным трактом и бороздами, образованными височными долями, и верхняя (дорсальная) — прилежащим зрительным бугром. Термин «срединное возвышение» относится к специальной области гипоталамуса, расположенной под нижней частью III желудочка и макроскопически обозначаемой как серый бугор. Гипоталамус можно подразделить на медиальную, латеральные, переднюю и заднюю части. Передняя гипоталамическая область сливается с преоптической областью и считается участвующей в регуляции температуры тела, циклической секреции гонадотропинов, а также определенных аспектов функции щитовидной железы и секреции СТГ. Область латерального гипоталамуса служит, по-видимому, основным пунктом связи между переднемозговым компонентом лимбической системы, с одной стороны, и гипоталамусом и средним мозгом, с другой. Аксоны в пределах этой области, равно как в медиальном гипоталамусе, лишены миелиновой оболочки и чрезвычайно тонки. Хотя в латеральном гипоталамусе присутствуют ядерные образования (рис. 6—2), они менее отчетливы, чем в других областях, и состоят из клеток меньших размеров, чем классические нейросекреторные клетки пара-вентрикулярных и супраоптических ядер. Такие клеточные тела, особенно в дугообразном и вентромедиальных гипоталамических ядрах, по-видимому, дают начало нейронам, которые входят в тубероинфундибулярный тракт и охватывают нижнюю часть III желудочка, проникая в срединное возвышение гипоталамуса. Другие нервные образования, дающие начало волокнам, оканчивающимся в срединном возвышении, менее

охарактеризованы, но, по-видимому, они начинаются в супрахиазматическом ядре преоптической области и дорсомедиальном ядре гипоталамуса.

Выяснилось, что этот гипофизотропный гормон локализуется не только в данной группе гипоталамических ядер. В качестве общего правила можно, по-видимому, сказать, что хотя каждый гипофизотропный фактор, изученный в этом отношении, имеет своеобразное распределение в центральной нервной системе, в каждом случае самая высокая его концентрация обнаруживается в срединном возвышении. Такое распределение изучалось в основном на крысах, и полученные данные представлены в табл. 6—1.

Таблица 6—1. Рилизинг-гормон ЛГ (ЛГРГ) тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ) и соматостатин в гипоталамусе крыс

	Область		ЛГРГ, нг/мг белка ТРГ, нг/мг				Соматостатин,
					белка		нг/мг белка
	Медиальное преоптиче-		<0,05		2,0 ±0,1		14,0 ±2,5
	ское ядро
	Перивентрикулярное	<0,05		4,2±0,7		23,7 ±9,0
	ядро
	Супрахиазматическое		следы (<0,1)		1,8±0,2		8,0 ±0,6
	ядро
	Супраоптическое ядро		следы (<0,1)	0,9 ±0,2		3,2 ±0,6
	Переднее гипоталамиче-		<0,05		0,8±0,2		8,6 ±1,5
	ское ядро
	Латеральное переднее	<0,05		0,7 ±0,2		4,9±1,1
	ядро
	Паравентрикулярное		<0,05		2,6 ±0,7		4,4±1,8
	ядро
	Дугообразное ядро	2,9 ±0,8		3,9 ±0,9		44,6±6,1
	Вентромедиальное ядро:						14,6 ±2,1
	латеральная часть	0,6 ±0,5		3,0 ±0,6
	медиальная часть		следы (<0,1)		9,0 ±3,3
	Дорсомедиальное ядро	<0,05		4,0 ±0,8		5,4 ±2,1
	Перифорникальное ядро		<0,05		2,0 ±0,7		3,8±0,7
	Латеральная задняя об-	<0,05		1,2 ±0,5		3,5 ±0,7
	ласть
	Заднее гипоталамиче-		следы (<0,1)		1,8 ±0,2		3,8 ±0,8
	ское ядро
	Дорсальное премамил-	<0,05		1,5 ±0,2		4,3 ±0,7
	лярное ядро
	Вентральное премамил-		<0,05		1,3±0,3		17,3:1:4,4
	лярное ядро
	Срединное возвышение	22,4 ±2,2		38,4 ±8,3		309,1 ±60,8

Примечание. Данные Brownstein M. S. и соавт. — Frontiers in Neuroendocrinology. — Vol. 4, p. 1. — New York: Raven Press, 1976. Приведено с разрешения авторов.

ВНЕГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ АФФЕРЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ

Гипоталамус структурно и функционально связан со средним мозгом, лимбической системой и ринэнцефалическими ядрами переднего мозга. Наиболее изучены связи с лимбической системой. К ней относятся энторинальная кора, обонятельная луковица, пириформная кора, а также гиппокамп, перегородка миндалины и области

цингулярной коры. На рис. 6—3 показаны некоторые взаимосвязи между этими областями и подчеркивается значение связей между ядрами гиппокампа и миндалины, дугообразным ядром, а также дорсомедиальным и вентромедиальным ядрами. О роли последнего ядра в регуляции функции гипофиза уже упоминалось, Кроме того, в гипоталамус проецируются также прямые связи в восходящие афферентные системы из сетчатого образования и ядерных групп среднего мозга, которые содержат клетки, относящиеся к моноаминергической системе. Имеется также восходящая система из периакведуктального серого вещества среднего мозга в перивентрикулярное серое вещество III желудочка. После выявления эндорфинов в последней системе ее значение стало более ясным.

Рис. 6—3. Схематическое изображение некоторых основных связей лимбической системы, показывающее главные афферентные волокна, идущие из новой коры и обонятельных луковиц, и главные пути, идущие из гиппокампа и миндалины в гипоталамус.

МД — миндалина; АРК — аркуатное ядро; БЛ — базолатеральное ядро: KM — кортикомедиальное ядро; ДМЯГ — дорсомедиальное ядро гипоталамуса: ЭНРО — инторинальная область: ГП — гиппокамп; ЛПО — латеральная преоптическая область: МКГТ — медиальный кортикогипоталамический тракт; МПО — медиальная преоптическая область: НК — новая кора; ОЛ — обонятельная луковица: ПК — пирифофмная кора; ТП — терминальная полоска: ВМ — вентромедиальное ядро; ВАП — вентральный амигдалофугальный путь (Raisman G., Field P. M., Anatomical consideration relevant to the interpretation of neuroendocrine experiments. In: Martini L., Ganong "W. F. Ceds.1, Frontiers in Neuroendocrinology, New York, Oxford University Press, 1971, pp. 3—44).

СРЕДИННОЕ ВОЗВЫШЕНИЕ — ВОРОТНАЯ СИСТЕМА

Анатомические границы срединного возвышения были уже описаны. Гистологически же оно представляет собой зону контактов, содержащую окончания гипофизотропыых нейронов и капилляры воротной системы гипофиза. Структура срединного возвышения схематически представлена на рис. 6—4. Уже упоминалось о том, что гематоэнцефалический барьер в этой области недостаточно развит. Венозные капилляры воротной системы имеют отверстия, что создает возможность для перехода соединений с высокой молекулярной массой из крови в периваскулярные пространства срединного возвышения. В настоящее время общепринято, что основная масса крови, поступающей

вдистальную часть переднего гипофиза, вначале контактирует с нервной тканью. Ветви гипофизарных артерий образуют вначале капиллярное сплетение, расположенное

всрединном возвышении, ножке гипофиза и задней его доле. Эти сосуды формируют первичное сплетение, которое затем перестраивается, образуя воротные вены. Существуют группы длинных и коротких воротных сосудов и предполагают (хотя это не доказано), что каждый сосуд снабжает кровью отдельную зону дистальной части гипофиза. Длинные и короткие сосуды воротной системы, распадаясь на ветви, образуют вторичное капиллярное сплетение уже в самом веществе гипофиза. Позднее было высказано предположение о ретроградном кровотоке в воротной системе гипофиза. Page, Munger и Bergland [1] обнаружили в ножке гипофиза кролика: 1 — сосуды, соединяющие заднюю долю гипофиза с гипоталамусом; 2 — связь этих сосудов с длинными сосудами воротной системы; 3 — общее капиллярное ложе заднего и переднего гипофиза; 4 — поступление крови из задней доли гипофиза к желудочковой поверхности срединного возвышения. Эти данные представляют интерес, если учесть сообщения о значительном повышении концентраций иммунореактивных ЛГ, ТТГ, пролактина, АКТГ, и-МСГ и вазопрессина в плазме воротных сосудов гипофиза у наркотизированных крыс-самцов, а также о разном влиянии передней и задней лобэктомии гипофиза на концентрацию указанных гормонов в крови воротной системы [2]. Общий кровоток в

ножке срединного возвышения крысы составляет приблизительно 10 мкл/мин на 1 мг ткани, т. е. относится к наиболее высоким среди всех тканей. Срединное возвышение включает также свой внутренний палисадный слой волокон супраоптикогипофизарного тракта и обладает высоким содержанием катехоламинов. Ультраструктурные исследования обнаруживают мелкие и крупные гранулы, содержащие катехоламины, другие гранулы, содержащие рилизинг-факторы, а также нейроны, содержащие нейрофизин, причем все они оканчиваются очень близко от капиллярных петель первичного воротного сплетения. Все эти гранулы найдены в наружном палисадном слое срединного возвышения. Имеется и внутренняя эпендимальная зона, состоящая из клеток, называемых таницитами и выстилающих III желудочек. Эти клетки обладают реснитчатыми апикальными выростами, которые тянутся в просвет III желудочка, а также удлиненными базальными отростками, которые достигают первичной воротной системы капилляров. Хотя показано, что эти клетки транспортируют материал из спинномозговой жидкости (СМЖ) в срединное возвышение, равно как и из срединного возвышения в СМЖ, функциональное значение таких путей остается неясным.

Рис. 6—4. Схематическое изображение структурной организации и клеточного состава срединного возвышения. Снаружи оно представляется частью серого бугра, контактирующей с туберальной частью (ТЧ) передней доли гипофиза и получающей кровь из воротной системы сосудов (ВСС) гипофиза; изнутри оно ограничено стенками (С) и дном (Д) желудочковой ямки (ЖЯ). Ткань между этими двумя границами и образует срединное возвышение. Барьер между кровью воротной системы и тканью срединного возвышения отсутствует. В срединном возвышении обычно различают внутреннюю эпендимальную (ВЭ), внутреннюю зоны (ВЗ), среднюю фиброзную (СФ), наружную палисадную (НП) и наружную зоны (НЗ). Главной афферентной системой является тубероинфундибулярный тракт (ТИТ); его окончания упираются в периваскулярное пространство (ПВП) палисадной зоны (1), могут образовывать аксоаксональные контакты (2), создают «синаптовидные») контакты с эпендимальными клетками (з), а также проникают в III желудочек (4 и 5). Эпендима (Э) выстилает дно III желудочка и, кроме того, имеет отростки, идущие поперек срединного возвышения и оканчивающиеся в ПВП воротных сосудов. СФ слой содержит аксоны супраоптикогипофизарного тракта (СОГТ), окончания которого расположены в нервной доле гипофиза; некоторые физиологические (но не морфологические) данные свидетельствуют о возможности существования коллатералей (К), оканчивающихся в палисадной зоне.

ЭСЖ — эпендима стенки желудочка; ШЖ — третий желудочек; ЭК — эпендима крыши донной части же-

лудочка: БМ — базальная мембрана (Knigge К. М., Silver-man A. J., Anatomy of the endocrine hypothalamus. In: Handbook of Physiology. — Washington DC, American Physiological Society, 1974, sac. &, vol. 4, pp. 1—32).

ГИПОФИЗ

Анатомия гипофиза более подробно рассматривается в главе 7. У животных гипофиз представляет собой сложную структуру, лежащую в полости (турецкое седло), переднюю, заднюю и нижнюю стенку которой формирует кость, верхнюю — диафрагма седла (вырост твердой мозговой оболочки), через которую проходит ножка гипофиза и сопутствующие кровеносные сосуды, достигающие главной части железы, а боковые стенки с обеих сторон образуют кавернозные синусы. У взрослого человека гипофиз