KR3_full

15.Антибиотики на основе производных хинолина. Механизм действия «флоксацинов», метод получения Моксифлоксацина (1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6- ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота).

16.Антибиотики на основе производных хинолина. Механизм действия «флоксацинов», дизайн разных антибиотиков данного ряда, поколения с 1 по 4.

Хинолоновые антибиотики составляют большую группу бактериоцидов , которые имеют бициклическую структуру ядра, связанную с веществом 4-хинолон. Они используются в медицине человека и ветеринарии для лечения бактериальных инфекций, а также в животноводстве, особенно в птицеводстве. Почти все используемые хинолоновые антибиотики представляют собой фторхинолоны, которые содержат атом фтора в своей химической структуре и эффективны как против грамотрицательных, так и грамположительных бактерий.

Механизм: В частности, они ингибируют лигазную активность топоизомераз II типа, ДНКгиразы и топоизомеразы IV, которые разрезают ДНК для создания суперспирали, оставляя нуклеазную активность неизменной. При нарушении активности лигазы эти ферменты высвобождают ДНК с одно- и двухцепочечными разрывами, которые приводят к гибели клеток

Большинство хинолонов, используемых в клинической практике, представляют собой фторхинолоны, у которых атом фтора прикреплен к системе центральных колец, обычно в 6-й или С-8-й позиции. Хинолоны первого и второго поколений в значительной степени активны в

отношении грамотрицательных бактерий, тогда как хинолоны третьего и четвертого поколений обладают повышенной активностью в отношении грамположительных и анаэробных бактерий. Некоторые хинолоны, содержащие ароматические заместители в положениях C-7, высокоактивны в отношении эукариотической топоизомеразы II типа.

17. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения изониазида. Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот.

Туберкулёз — широко распространённое в мире инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex

Феназид — комплексный препарат ГИНК и двухвалентного железа для лечения туберкулеза, обладающий высокой активностью в отношении МБТ. Такая комбинация облегчает проникновение препарата в МБТ. Установлено, что феназид не обладает негативными явлениями, характерными для препаратов группы ГИНК (гепатотоксичность, диспептические явления, неврологические расстройства, аллергические реакции). Метаболизм его, в отличие от изониазида, идет не ацетилированием, а путем окисления. Это исключает образование токсичных метаболитов

18. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения пиразинамида. Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот и их аналогов.

Туберкулез — это инфекционное заболевание, которое передается воздушно-капельным путем, чаще всего поражает легкие и вызывается определенным видом бактерий (Mycobacterium tuberculosis).

Препараты для лечения туберкулеза делятся на две основные группы:

-Первичные – наиболее эффективные против туберкулезных бактерий – Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол (EMB)

-Вторичные препараты – менее эффективны, но могут использоваться, если первичные препараты неэффективны или не переносятся – Циклосерин, Канамицин, Моксифлоксацин, Меропенем, Теризидон, Этионамид.

На практике при лечении туберкулеза применяют комбинацию препаратов. Лечение длится 6- 9 месяцев.

Синтез пиразинамида:

Механизм:

-В первую очередь активен против нерастущих персистирующих бактерий, не действует на атипичные микобактерии;

-Является пролекарством: под действием фермента пиразинамидазы, которую продуцируют M.tuberculosis, пиразинамид расщепляется до пиразиноевой и 5- гидроксипиразиноевой кислот, активных форм препарата, действующих внутри бактериальной клетки;

-Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма;

-Сохраняет активность только при кислом значении pH;

-Возникает резистентность;

-МИК Mtb H37Rv 20 мкг/мл.

Подходы молекулярного дизайна к снижению токсичности производных никотиновых кислот и их аналогов:

-Замена гетероцикла (например, замена токсичного пиридинового кольца менее токсичным пиразиновым ядром)

-Модификация функциональных групп (например, добавление заместителей, таких как гидрокси, метил, гидразидные группы, для улучшения прямой активности и предотвращения образования реактивных метаболитов)

-Оптимизация механизма действия (например, разработка аналогов, которые непосредственно воздействуют на биохимические пути бактерий туберкулеза, а не требуют метаболической активации)

-Целенаправленная доставка пролекарств (например, использование маннозилированных липосом или других наноносителей с лигандами, которые специфически связываются с компонентами клеточной стенки туберкулеза для усиления селективной активации пролекарств в месте заражения)

19. Препараты для лечения туберкулеза. Механизм действия и метод получения этамбутола [[S-(R*,R*)]-2,2'-(1,2- Этандиилдиимино) бис(1-бутанол)].

Туберкулез — это инфекционное заболевание, которое передается воздушно-капельным путем, чаще всего поражает легкие и вызывается определенным видом бактерий (Mycobacterium tuberculosis).

Препараты для лечения туберкулеза делятся на две основные группы:

-Первичные – наиболее эффективные против туберкулезных бактерий – Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол (EMB)

-Вторичные препараты – менее эффективны, но могут использоваться, если первичные препараты неэффективны или не переносятся – Циклосерин, Канамицин, Моксифлоксацин, Меропенем, Теризидон, Этионамид.

На практике при лечении туберкулеза применяют комбинацию препаратов. Лечение длится 6- 9 месяцев.

Синтез этамбутола:

Механизм действия:

-Оказывает бактериостатическое действие только на Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы, устойчивые к стрептомицину, канамицину, изониазиду, парааминосалициловой кислоте (ПАСК) и этионамиду;

-Механизм действия этамбутола основан на подавлении синтеза и стабилизации рибонуклеиновой кислоты микобактерий туберкулеза. В результате обратимо блокируется синтез клеточной стенки микроба;

-Активен в отношении только интенсивно делящихся бактерий;

-МИК Mtb H37Rv 1,7-3,5 мкг/мл.

20. Препараты для лечения туберкулеза. Подходы к терапии микобактериальных заболеваний человека. Применение антибиотиков.

К препаратам для лечения туберкулеза относятся:

Препараты первого ряда (для формул смотреть прошлые билеты)

-изониазид (угнетает синтез миколевой кислоты для клеточной стенки микобактерий)

-этамбутол (ингибирует арабинозилтрансферазу в синтезе арабиногалактана для клеточночной стенки микобактерий)

-пиразинамид (пролекарство, в микобактериях превращается в кислоту, механизм до конца неизвестен, возможно связан с блокированием синтеза кофермента А)

-рифампицин (антибиотик из группы рифамицинов, ингибирует бактериальную днкзависимую рнк-полимеразу)

-стрептомицин (антибиотик из группы аминогликозидов, ингибитор биосинтеза белка за счет связывания с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы)

Препараты второго ряда: Циклосерин, Этионамид, Протионамид, Канамицин, Капреомицин, Фторхинолоны Препараты третьего ряда: Кларитромицин, Клофазимин, Амоксиклав (амоксицикллин +

клавулановая кислота, амоксицикллин – полусинтетический антибиотик аналог пенициллина, клвулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз)

21. Препараты для лечения грибковых заболеваний человека. Азолы, механизм действия и особенности применения. Метод получения изавуконазола.

Механизм действия основан на блокировании биосинтеза эргостерина на стадии С14дезметилирования ланостерина. Триазолы блокируют P450-цитохромоксидазу, связываясь с атомом железа гема. В результате у грибов не синтезируется эргостерин и накапливается ланостерин. Ланостерин встраивается в клеточную мембрану гриба (вместо эргостерина) => нарушается функционирование => гриб умирает…

Имидазолы: Миконазол – препарат для лечения различных форм кандидоза; Клотримазол – препарат для лечения кандидозов урогенитальных локализаций, а также кандидозов кожи и ногтей.

Триазолы: Флуконазол – для лечения кандидозов и некоторых микозов; Вориконозол – применяется при аспергиллезе и кандидемии Тиазолы: Абафунгин (на общей схеме выше) – клинические испытания остановлены на 3 фазе.