Лечение СМА
В каких направлениях движется разработка современных препаратов для лечения СМА?
Направления научных разработок в области лечения СМА
•Замещение или коррекция деффектного гена SMN1
•Модуляция (Усиление) функции нормального гена SMN2
•Нейропротекция мотонейронов, поврежденных в результате низкого содержания белка SMN
•Защита мышц от атрофии, чтобы предотвратить или восстановить утерянную функцию при СМА
Замещение или коррекция SMN1 гена
•Генная терапия (замещение или лечение поврежденного гена с помощью вирусных векторов).
Вирус «инфицирует» больную СМА клетку здоровым участком ДНК.
Вектору тяжело достичь мишени, т.к. она находится в спинном мозге и нужно пройти через гематоэнцефалический барьер.
•Коррекция мотонейронов – клеток, которые в первую очередь повреждаются , что приводит к развитию СМА
AAV9 gene therapy technology was licensed to a pharmaceutical company called AveXis (дети 0-9 мес 2014-2017 гг – фаза 1, С 2017 г – фаза 2 + фаза 1 для СМА 2
Модуляция (усиление) функции SMN2 гена
(терапия маленькими молекулами, small molecules therapy)
Все дети со СМА имеют минимум одну копию партнерского гена – гена SMN2
Многие – имеют несколько или много копий (поэтому развивают менее тяжелые формы СМА)
•С 2003 года в США начаты разработки лечения в этом направлении (терапия ASO antisense oligonucleotides)
Ionis Pharmaceuticals - SMA drug Spinraza (originally called IONIS-SMNRx, then nusinersen). Для дальнейшей разработки лекарства Ionis+Biogen. СПИНРАЗА - Это была первая в мире терапия СМА, одобренная для использования на практике (23.12.2016 в США, 1.06.2017 в Евросоюзе)
• Многие лаборатории в мире разрабатывают препараты в этом направлении, например,
Roche-Genentech/PTC Therapeutics (Phase 2 trials), Novartis (Phase 2), DcpS inhibitor (preclinical), Calibr (preclinical). Rubin lab at Harvard University (preclinical), Androphy lab at Indiana University (preclinical)
Нейропротекция
Повреждение мотонейронов – клиника СМА (нарушение мышечной двигательной функции из постепенного отмирания мотонейронов вплоть до полной мышечной слабости/атрофии)
•Цель разработок – снизить смерть мотонейронов и улучшить их функцию
•Лечение не направлено на коррекцию генов SMN1 или SMN2
Есть 2 направления:
1.терапия «маленькими молекулами» для повышения выживаемости мотонейронов: Olesoxime (TRO19622) (small molecule) by Trophos, Франция, трайл для СМА 2 и СМА 3. В 2015, Roche купил права у Trophos, планируется фаза 3 исследований для СМА 2 и 3.
2.ТСК, чтобы дать факторы роста для мотонейронов
Защита мышц от атрофии
Низкий уровень белка SMN негативно влияет на функцию мотонейронов и контроль мышц
Цель терапии – защитить мышцы от атрофии, увеличить мышечную массу, восстановить мышечную функцию
Как и нейропротекция – не задействует генетику, но может замедлить или остановить прогрессию СМА
Подходит для «сильных» типов СМА
In 2013, Cure SMA made a drug discovery grant to Cytokinetics, to help fund the study of Tirasemtiv for SMA. CK- 2127107 (Cytokinetics and Astellas). Идет фаза 2 для СМА 2, 3, 4.
Еще один вид терапии - Регуляторы мышечного роста – в самом начале разработок, на стадии исследований на животных.