Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 231

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

быть связаны с широким спектром врожденных (и приобретенных) де фектов коагуляции (таблица 8.8)92.

Таблица 8.8. Патология беременности и тромбофилии

	ПреэкламB	ВнутриB	Повторные	Поздние
	псия	утробная	ранние	спонтанные
		задержка	спонтанные	аборты
		роста	аборты	и гибель
		плода	(на сроке	плода
			<13 недель)
Дефицит	++	++
антитромбина III
Дефицит белка S	++	++	++	++
Дефицит белка С	++	++
Резистентность	++	++	++
к белку С
Лейденская	++		++	++
мутация фактора V
Гипергомоцистеинемия	++	++	++	++
Мутация	+	++	++	++
фактора II 20210A
АФС	++	++	++	++
Сочетание дефектов	++	++	++	++

+ возможная ассоциация; ++ доказанная ассоциация

B.T. Oshiro и соавт.91 проанализировали данные об исследованиях, включавших более 13 000 пациентов; частота аФЛ была существенно вы ше у женщин с рецидивирующими потерями плода (20%), чем у здоро вых (5%). D.W. Branch и соавт.93 установили, что у женщин с наличием в крови ВА или умеренным увеличением концентрации аКЛ риск выкиды ша во время первой беременности составляет 30% и увеличивается до 70% при наличии двух и более выкидышей в анамнезе.

В целом аФЛ обнаруживают у 10—20% женщин с повторными ран ними спонтанными абортами94. Полагают, что для этих женщин харак терен умеренный риск тромбоэмболических осложнений и акушер

ской патологии, в том числе внутриутробной гибели плода (ОР=4,5),

231

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 232

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

(ОР=10,5) и преждевременных родов (ОР=10,5) во вто третьем триместрах. По данным A. Lynch и соавт.95, которые на 325 женщин с низким риском спонтанного аборта или гибели потеря плода была связана с гиперпродукцией аКЛ (но не (ОР=8,4). В других исследованиях показана взаимосвязь абортов и необъяснимой гибели плода с обнаружением

типов антител96.

аФЛ также связан с задержкой роста плода. Например, при 860 женщин было установлено, что задержку роста плода чаще обнаруживают у аФЛ позитивных женщин (у 12% из 60 по сравнению с аФЛ негативными (2% из 800 пациенток)97. с АФС внутриутробная задержка роста плода отмечается до

чаще, чем у лиц без АФС98, 99. Однако в других исследованиях не обнаружено связи между аФЛ и внутриутробной задержкой роста

100, 101.

беременность сама по себе является фактором риска тромботи нарушений, включая инсульт, продукция аФЛ (в сочетании с ге дефектами свертывания крови) еще больше увеличивает этих осложнений102, 103. Например, в исследовании R.M. Silver и со

было обнаружено, что тромбозы развиваются у 24% беременных с аФЛ. По данным других авторов, риск тромбозов у пациенток достигает 5%, а у пациенток с акушерской патологией — 15,7 на

104.

между синтезом аФЛ и преэклампсией или развитием HELLP (включающего гемолиз, повышенный уровень печеночных

итромбоцитопению — hemolysis, elevated liver function tests,

=HELLP) отмечена многими исследователями105 108. Тем не проведение анализа на аФЛ у всех женщин с умеренными призна преэклампсии считается нерентабельным108. По данным D.W.

исоавт.107, наблюдавших 317 женщин с преэклампсией в анамне числе 62 с повторной преэклампсией, выявление аФЛ не позво

развитие этого осложнения.

изучали связь между синтезом аФЛ и патологией беременности у

с беременностью в анамнезе. Среди них 34 пациентки стра

232

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 233

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

дали СКВ, 75 больных — СКВ и вторичным АФС и 40 больных — первич ным АФС. Патология беременности на разных сроках отмечена у 83 (76%) из 109 женщин, причем у подавляющего большинства (81%) было 3 и более случаев спонтанных абортов или внутриутробной гибели плода. Патология беременности достоверно чаще развивалась у больных АФС: у 32 (80%) из 40 женщин с первичным АФС, у 49 (65%) из 75 женщин со вторичным АФС и только у 2 (6%) из 34 пациенток с СКВ без АФС. Все 49 пациенток со вторичным АФС были положительны по ВА, у 28 был высокопозитивный уровень IgG аКЛ, из них у 12 также определяли вы сокий уровень IgM аКЛ. У 9 больных с 5—13 выкидышами в анамнезе выявлялся очень высокий уровень IgG аКЛ (>120 GPL) и резко положи тельные результаты всех тестов на ВА. У 30 из 49 женщин со вторичным АФС и патологией беременности отмечены и другие клинические прояв ления АФС, в том числе тромбоз глубоких вен голеней и тромбоцитопе ния (у 24 пациенток). Все 32 женщины с первичным АФС и патологией беременности были позитивны по IgG аКЛ и ВА. У 12 из них выявляли IgM аКЛ. Из 6 женщин, которые имели в анамнезе менее 3 случаев поте ри плода (по 1 спонтанному аборту у 2 больных и по 2 аборта у 4 боль ных), у двух обнаружили только ВА, у четырех — IgG аКЛ. У 25 из 32 жен щин со спонтанными абортами в анамнезе были тромботические ослож нения: у одной — артериальные тромбозы, у 15 — артериальные и веноз ные и у 9 — только венозные тромбозы. При этом в дебюте заболевания у всех этих больных отмечены выкидыши. Независимо от вариантов АФС спонтанные аборты чаще всего происходили в I триместре беремен ности — у 44% больных (в 63 из 143 случаев). Выкидыши во II и III три местрах развивались у 48 (34%) и 32 больных (22%) соответственно.

Вдругой работе мы обследовали 70 беременных с привычным невы нашиванием беременности в анамнезе, в контрольную группу вошли 50 беременных с неосложненным течением предыдущих беременностей и/или первобеременные.

Вцелом по группе увеличение концентрации IgG аКЛ отмечено у 18 пациенток (25,7%), повышение уровня IgM аКЛ — у 13 пациенток (18,6%), аβ2 ГП I класса IgG — у 10 (14,3%), аβ2 ГП I класса IgM — у 6

обследованных (8,6%). Одновременное увеличение концентрации аКЛ и

233

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 234

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

обнаружено у 7 пациенток (10%), изолированное повышение аКЛ — у 15 пациенток (21,4%) и увеличение концентрации аβ2

— у 7 пациенток (10%).

количество положительных результатов получено при IgG аФЛ. Данные о распределении уровней IgG аКЛ и аβ2

класса IgG представлены в таблице 8.9.

8.9. Частота обнаружения IgG аКЛ и aβ2BГПBI класса IgG

беременности

больных	Количество пациенток
(>20,0 GPL)	4 (5,7%)
2 ГП I (>7 U)
(>20,0 GPL) IgG аβ2 ГП I (< 7 U)	14 (20%)
(<20,0 GPL) IgG аβ2 ГП I (>7 U)	6 (8,6%)
(<20,0 GPL) IgG аβ2 ГП I (<7 U)	46 (65,7%)

от результатов определения аФЛ пациентки были раз на две группы. В первую вошли 38 женщин с отрицательными ре определения аКЛ и аβ2 ГП I (аФЛ отрицательная группа), во

— 32 пациентки с положительными результатами хотя бы одного определения аФЛ (аФЛ положительная группа).

группы достоверно не различались по предшествую гинекологическому анамнезу (таблица 8.10). Однако перинаталь достоверно чаще встречались в группе пациенток с повы уровнем аФЛ по сравнению аФЛ негативными пациентками и 7,9%, соответственно, p<0,05) и были связаны с преждевремен

родами и антенатальной гибелью плода.

8.10. Особенности гинекологического анамнеза пациенток с аФЛ аФЛ в крови

	аФЛBпозитивные (n=32)		аФЛBнегативные (n=38)
	n	%	n	%
аборт	9	28,1	7	18,1
аборта	18	56,3	26	68,4

234

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 235

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

Параметры	аФЛBпозитивные (n=32)		аФЛBнегативные (n=38)
	n	%	n	%
3 и более спонтанных	5	15,6	5	13,5
аборта
Неразвивающиеся	3	10,7	5	13,5
беременности
Роды в анамнезе	23	71,9	27	71,0
В том числе	9	39,1	9	33,3
преждевременные
Перинатальные потери	5	15,6*	3	7,9

* р<0,05 между группами

При более детальном анализе полученных данных оказалось (таблица 8.11), что для пациенток с повышенным уровнем аФЛ характерен высокий риск прерывания беременности, хронической внутриутробной гипоксии плода, гестоза, плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода (p<0,05 для всех видов патологии). При этом угроза прерывания бере менности была достоверно повышена на протяжении всей беременности.

Таблица 8.11. Течение беременности в зависимости от уровня аФЛ

	аФЛBпозитивные			аФЛBнегативные
		(n=26)			(n=34)
	n		%	n		%
II триместр:
• Угроза аборта	12		46,2	13		38,2
на поздних сроках
• Низкая плацентация	1		3,8	2		5,9
• Анемия (Hb<110)	14		53,8*	12		38,2
III триместр:
• Угроза	11		42,3*	8		23,5
преждевременных родов
• Гестоз	12		46,2	12		35,3
• Плацентарная	13		50*	11		32,4
недостаточность
• Синдром задержки	12		46,2*	8		23,5
роста плода
* p<0,05 между группами

235

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 236

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Срочные роды произошли у 60 пациенток, в том числе у 21 аФЛ по ложительной (65,6%) и у 30 аФЛ отрицательных (78,9%); преждевремен ные роды на сроке 33—37 недель — у 5 аФЛ позитивных пациенток (15,6%) и у 4 (10,5%) аФЛ негативных (p<0,05). В группе пациенток с по вышенным уровнем аФЛ в 2 случаях потребовалось преждевременное родоразрешение с помощью операции кесарева сечения — в связи с тя желым гестозом и нарушением функционального состояния плода. У 6 (18,8%) аФЛ позитивных и 4 (10,5%) аФЛ негативных пациенток бе ременность была прервана по медицинским показаниям в I триместре. Всего родился 61 ребенок (в том числе одна двойня), из них живых — 60 детей. Всего доношенных детей было 52, недоношенных живых детей — 9. Гипотрофия плода диагностирована по данным биометрии у 12 детей аФЛ положительных пациенток (44,4%) и у 7 детей (20,6%) аФЛ отрица тельных женщин (p<0,05). Осложнения в раннем неонатальном периоде отмечены у 13 (2,7%) новорожденных. Наиболее частым осложнением было нарушение мозгового кровообращения, которое развилось у 5 но ворожденных (13,2%), родившихся от аФЛ позитивных матерей и толь ко у 2 детей (7,6%), родившихся от аФЛ негативных матерей (p<0,05). Отмечены 2 перинатальные потери у аФЛ положительных пациенток: антенатальная гибель плода и смерть одного новорожденного на четвер тые сутки жизни (оба — из двойни). В подгруппе без аФЛ перинатальных потерь не было.

Особый интерес представляют данные о распространенности сопут ствующих заболеваний при невынашивании беременности (таблица 8.12). Некоторые из этих состояний (венозные тромбозы) могут быть ос ложнениями АФС.

Таблица 8.12. Частота сопутствующих заболеваний при невынашивании беременности у аФЛBположительных и аФЛBотрицательных пациенток

Сопутствующие	аФЛBположительные			аФЛBотрицательные
заболевания		(n=32)			(n=38)
	n		%	n		%
Тромбоз глубоких и	17		53,1*	11		8,9
поверхностных вен
нижних конечностей

236

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 237

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

Сопутствующие	аФЛBположительные			аФЛBотрицательные
заболевания		(n=32)			(n=38)
	n		%	n		%
Варикозная болезнь	12		37,5*	10		26,3
без сопутствующего
тромбоза
Артериальная гипертония	5		15,6*	2		5,3
Поражение митрального	3		9,4	0		—
клапана

* Различия статистически достоверны — p<0,05

Как видно из таблицы 8.12, венозные тромбозы достоверно чаще встречались у аФЛ положительных, чем у аФЛ отрицательных пациен ток. Кроме того, выявление в крови аФЛ было связано с более высокой частотой артериальной гипертонии и поражения клапанов сердца.

В таблице 8.13 представлены данные о связи уровня аФЛ при невына шивании беременности с наличием или отсутствием тромботических ос ложнений.

Таблица 8.13. Частота обнаружения и уровень аФЛ у пациенток с невынашиванием в зависимости от наличия тромбозов

	Беременные		Беременные
	с невынашиванием		с невынашиванием
	и тромботическими		без тромботических
	осложнениями		осложнений
	(n=28)		(n=42)
	IgG	IgM	IgG		IgM
аКЛ
Негативные	16 (64,3%)	23 (89,2%)	32 (81%)	30	(76,2%)
Позитивные	10 (35,7%)*	3 (10,8%)	8 (19%)*	10	(23,8%)
• Низкопозитивные	3 (10,7%)	2 (7,2 %)	5 (11,9%)	6 (14,2%)
• Умереннопозитивные	1 (3,6%)	1 (3,6%)	3 (7,1%)	2	(4,8%)
• Высокопозитивные	6 (21,4%)*	0	0*	2	(4,8%)
aβ2 ГП I
Негативные	21 (75%)	26 (96,4%)	39 (92,8%)	37	(88,1%)
Позитивные	7 (25%)*	1 (3,6%)*	3 (7,2%)*	5 (11,9%)*
• Умереннопозитивные	3 (10,7%)*	1 (3,6%)*	2 (4,8%)*	3 (7,1%)*
• Высокопозитивные	4 (14,3%)*	0	1 (2,4%)*	2 (4,8%)*

* Различия статистически достоверны — p<0,05

237

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 238

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Как видно из таблицы 8.13, развитие тромбозов было связано с высо копозитивным уровнем IgG аКЛ и аβ2 ГП I (p<0,05). Из 6 пациенток, у которых отмечено изолированное повышение аβ2 ГП I класса IgG, у 3 развились тромботические нарушения, причем высокопозитивные ре зультаты определения уровня аβ2 ГП I получены только у пациенток с тромбозами (в 2 случаях).

Таким образом, увеличение уровня аФЛ ассоциируется с угрозой преры вания беременности, гестозом, хронической гипоксией и синдромом за держки роста плода, а также, вероятно, с артериальными тромбозами у ново рожденных. Поэтому беременных с повышенным уровнем аФЛ следует от носить к группе с высоким риском этих осложнений. Кроме того, у пациен ток с невынашиванием беременности высокопозитивные уровни IgG аКЛ и IgG аβ2 ГП I были связаны с развитием тромботических осложнений.

Клиническое значение аПТ и других типов аФЛ

В отличие от аКЛ и аβ ГП I, клиническое значение аПТ требует даль нейшего изучения109 (таблица 8.14).

Таблица 8.14. Антитела к протромбину при заболеваниях человека

Заболевание/число	Частота, %	Клинические	Ссылка
обследованных		ассоциации
		c АФС
СКВ (175)	38 (IgG), 38 (IgM)	Нет	Horbach D.A.
			и соавт.64
аФЛ положительные	50	Нет	Pengo V.
(22)			и соавт.35
CКВ (139)	34	С тромбозом	Puurunen M.
		глубоких вен	и соавт.110
Аутоиммунные	51	Нет	D'Angelo A.
заболевания (110)			и соавт.111
аФЛ позитивные (233)	26	Нет	Forastiero R.R.
			и соавт.41
аФЛ позитивные (59)	58	Нет	Galli M.
			и соавт.112
СКВ (127)	29 (IgG), 29 (IgM)	Нет	Swadzba J.
			и соавт.113

238

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 239

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

Заболевание/число	Частота, %	Клинические	Ссылка
обследованных		ассоциации
		c АФС
CКВ (207)	28	С тромбозом	Bertolaccini M.
			и соавт.114
Аутоиммунные/	59	Корреляция	Guerin J.
инфекционные		с тромбозами	и соавт.115
заболевания (n=295)		отсутствует;
		корреляция с АФС
CКВ (n=7)	43	Нет	Inanc M.
			и соавт.116
СКВ, первичный	25	С клиническими	Sorice M.
АФС (n=59)		проявлениями	и соавт.117
		АФС
Системные	33	С тромбозом	Lakos G.
аутоиммунные			и соавт.118
заболевания (n=70)
СКВ, первичный	47	С тромбозами,	Munoz
АФС (n=177)		артериальными	Rodriguez F.
		тромбозами,	и соавт.119
		тромбоцитопенией
СКВ (n=124)	52	С венозными	Nojima J.
		тромбозами	и соавт.120

Получены данные о корреляции между обнаружением аПТ и аβ2 ГП I при СКВ, причем увеличение концентрации обоих типов аФЛ было свя зано с развитием венозных тромбозов110. M. Sorice и соавт.117 обнаружи ли, что аПТ чаще присутствуют у пациентов с АФС по сравнению с па циентами без АФС и ассоциируются с различными клиническими про явлениями АФС. В других исследованиях установлено, что при СКВ аПТ является независимым фактором риска тромботических осложнений (ОР=2,5)114 и артериальных тромбозов (ОР=2,4)119, а сочетание аПТ с ВА указывает на повышенный риск венозных тромбозов (ОР=19,1)120. T. Atsumi и соавт.121 установили, что увеличение концентрации аПТ/фос фатилилсерин (но не аПТ) коррелирует с клиническими проявлениями АФС (ОР=8,29, p<0,0001) и обнаружением ВА. Однако другие авторы не обнаружили связи (или выявили только слабую связь) между наличием в

крови аПТ и развитием тромбозов у пациентов с АФС и по крайней мере

239

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 240

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

эпизодом тромбозов в анамнезе35, 110. Хотя обнаружение аПТ и по риск тромбозов при АФС, по мнению ряда авторов, оно не дает информации о риске тромбозов по сравнению с други 41, 64, 111, 112. Есть данные о том, что аПТ обнаруживают не только

но и при других заболеваниях, при которых отмечена высокая ложноположительных результатов в реакциях определения

. При динамическом контроле уровня аПТ оказалось, что эти анти меньшей предсказательной ценностью, чем аβ2 ГП I, в от

развития тромбозов116.

нашим данным112, аПТ были обнаружены у 27 из 47 пациентов

ссиндромом Снеддона (глава 7). Больные синдромом Снеддо аПТ в крови не отличались от больных с этим синдромом без частоте основных клинических проявлений, за исключением высокой частоты развития деменции у аПТ негативных боль по сравнению с аПТ негативными (75%) (p<0,01). У паци

саПТ чаще, чем у больных без аПТ, выявляли ВА в сыворотке (67% vs 45%, p<0,05). При более детальном анализе получен оказалось, что у 18 пациентов в крови обнаруживали од IgG аКЛ и аПТ, а у 6 — только IgG аКЛ. При этом ряд проявлений АФС, например, повторные ишемические (44% vs 83%), мигренозные головные боли (56% vs 100%), (17% vs 83%) и почечная патология (24% vs 83%), достовер развивались у пациентов с отрицательными результатами оп

аПЛ.

это вместе взятое подтверждает данные других авторов об ограни клиническом значении определения аПТ при АФС.

значение других типов аФЛ также требует дальнейшего

. В исследовании NOHA (Nimes Obstetricians and Haematolo определяли уровень аФЛ в 3 группах пациенток (в первую группу пациентки с необъяснимыми повторными ранними спонтанны во вторую группу — пациентки с повторными ранними абортами с известной причиной, в третью — лица без аку патологии). Установлено, что только ВА, аβ2 ГП I класса IgG,

каннексину V и IgM аФЭ являлись независимыми факторами

240