ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ
.pdf3. Алкилирование
|
изб. CH3I/ Na2CO3 |
|
|
AgOH |
O |
|||||
CH2-COOH |
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
CH2-C O +H2O |
||
|
|
|
-AgI |
|
||||||
|
|
|
|
|
||||||
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N(CH3)3 |
|
|
N(CH ) |
3 I |
|
|
|
||||
|
3 |
|
|
|
бетаин |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(CH3)3N-HC |
|
|
C |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
бетаины аминокислот (R-алкил) |
4. Ацилирование
CH2-COOH |
|
(CH3CO)2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
- CH3COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
NH2 |
|
|
|
|
|
|
C |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
- H2O |
|
HCOOH |
формилирование |
O |
|
N-ацетилглицин |
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
C H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N-формилглицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||||||
CH -COOH |
+ |
C H -C-Cl |
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
C |
H -C-Cl хлористый бензоил |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
2 |
|
|
|
|
6 |
5 |
|
|
|
NaOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
5 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH-C(O)C6H5 |
|
|||||||||||||||
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
бензоилирование |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N-бензоилглицин |
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
по Шоттен-Бауму |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
5. Реакция с формальдегидом |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+δ |
-δ |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH + |
H- C=O |
|
|
|
CH2-COOH |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+δ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
-δ |
|
|
H |
|
|
|
|
|
NHCH2OH |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
NH←H |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H- C=O , t0C |
|
|
|
|
|
N-оксиметилглицин |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|
N=CH |
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H OH |
|
|
|
|
|
|
имин, N-метиленглицин |
186
6. Нингидринная реакция (качественная)
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
C |
OH |
|
|
C |
OH |
O |
|
|
C |
|
|
C |
|
|||
|
OH |
+ R-CH-COOH |
|
H |
+ NH3 + |
|||
|
|
|
|
+ R-C |
||||
|
C |
|
NH2 |
OH |
C |
|
H |
|
|
O |
|
O |
|
|
+CO2 |
||
гидрат 1,2,3-индантриона |
α-аминокислота |
|
|
|
||||
|
нингидрин |
|
|
|
|
|
|
|
|
C O |
|
|
|
O |
O |
C |
|
|
OH |
|
|
C |
|
|
||
2 |
C |
+ NH3 |
|
C N |
|
|
+ H2O + H |
|
|
C |
OH |
|
|
C |
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
O |
|
|
|
O |
O |
|
|
|
|
|
продукт реакции сине-фиолетового цвета |
|
Пролин и гидроксипролин, у которых нет α - аминогрупп, в реакции с нингидрином образуют производное желтого цвета. Реакцию используют для колориметрического количественного определения аминокислот, в том числе в автоматических аминокислотных анализаторах.
7. Этерификация
CH2-COOH + C2H5OH |
HCl(сухой) |
CH2-COOC2H5 |
|
N(C2H5)3 |
|
|
CH2-COOC2H5 |
||
-H2O |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
NH3 Cl |
-(C2H5)3NH Cl |
NH2 |
||||||
NH2 |
|||||||||
|
|
гидрохлорид этилового |
этиловый эфир |
||||||
|
|
эфира глицина |
|
|
|
глицина |
8. Декарбоксилирование (для α-аминокислот)
R- |
|
CH |
|
C |
O |
> 2000C |
R-CH2NH2 |
+ CO2 |
|
|
OH |
|
|||||
|
|
|
||||||
|
|
|
||||||
NH2 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
9. Термическое поведение аминокислот
а) α - аминокислоты
O |
|
O-H |
H-NH |
|
R |
|
O |
H |
R |
H |
|
C |
|
CH |
t0C |
N |
N |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
- 2 H2O |
R |
N |
O |
N |
|
|
CH |
|
||||||||
R |
|
NH-H |
H-O |
|
O |
|
|
H |
|
H |
|
|
|
дикетопиперазин |
пиперазин |
||||||
|
|
|
|
187
б) β - аминокислоты
βα t0C
CH2 CH-COOH |
|
CH2=CH-COOH |
|||
- NH3 |
|||||
|
|
|
акриловая кислота |
||
NH2 H |
|
||||
|
|
||||
|
β-аланин |
|
|
в) γ,δ, ε - аминокислоты
β |
α |
O |
t0C |
n |
|
|
n |
|
|
||
|
|
- H2O |
|
|
|
γ |
OH |
|
N |
O |
|
|
NH-H |
|
|
H |
|
лактам γ-аминомасляная кислота (ГАМК)
n=1-3
ПЕПТИДЫ
Пептиды – это природные или синтетические соединения, молекулы которых построены из остатков аминокислот, соединенных между собой пептидными мостиками, по своей сути амидными связями
|
|
O |
|
|
пептидный мостик |
||
|
|
|
|
|
|
H |
|
* |
|
|
C |
|
N |
* |
|
|
|
Пептиды, имеющие до 10 аминокислотных остатков, называются олигопептидами (дипептиды, трипептиды и т.д.) Пептиды, содержащие более 10 аминокислотных остатков, относят к полипептидам. Природные полипептиды с молекуляроной массой более 6000 дальтон называют белками.
Молекулы пептидов могут содержать неаминокислотную компоненту.
Номенклатура
Аминокислотный остаток пептида, который несет α-аминогруппу, называют N-концевым, несущий свободную α-карбоксильную группу – С- концевым. Название пептида состоит из перечисления тривиальных названий аминокислот, начиная с N-концевой. При этом суффикс «ин» меняется на «ил» для всех аминокислот, кроме С-концевой.
188
Пример а) дипептид:
|
пептидный мостик |
|
O |
|
O |
CH2 C |
H |
C OH |
N CH |
||
NH2 |
CH3 |
|
|
|
аланин |
глицил |
|
|
N - концевая |
|
С - концевая |
аминокислота |
|
аминокислота |
Глицилаланин или Gly-Ala
б) пентапептид: аланил-серил-аспаргил-фенилаланил-глицин
или Ala – Ser – Asp – Phe – Gly. Здесь аланин N-концевая аминокислота, а глицин – С-концевая аминокислота.
Классификация пептидов
1.Гомомерные – при гидролизе образуются только аминокислоты. 2.Гетеромерные – при гидролизе кроме α-аминокислот, образуются неаминокислотные компоненты (сахара, нуклеиновые кислоты, фосфорная кислота), например:
а)гликопептиды; б)нуклеопептиды; в)фосфопептиды.
Пептиды могут быть линейными или циклическими. Пептиды, в которых связи между аминокислотными остатками только амидные (пептидные) называются гомодетными. Если, кроме амидной группы, имеются сложноэфирные, дисульфидные группы, пептиды относят к гетеродетным.
Гетеродетные пептиды, содержащие гидроксиаминокислоты называются пептолидами.
Пептиды, состоящие из одной аминокислоты называются гомополиаминокислотами. Те пептиды, которые содержат одинаковые повторяющиеся участки (из одного или нескольких аминокислотных остатков), называют регулярными.
Гетеромерные и гетеродетные пептиды называются депсипептидами.
189
|
Строение пептидной связи |
|
В амидах связь |
углерод-азот |
является частично двоесвязанной |
вследствие р,π-сопряжения НПЭ атома азота и π-связи карбонила (длина связи С-N: в амидах - 0,132 нм , в аминах - 0,147 нм), поэтому амидная группа является плоской и имеет транс-конфигурацию. Таким образом, пептидная цепь представляет собой чередование плоских фрагментов амидной группы и фрагментов углеводородных радикалов соответствующих аминокислот. В последних вращение вокруг простых связей незатруднено, следствием этого является образование различных конформеров. Длинные цепи пептидов образуют α-спирали и β-структуры.
|
O |
|
* |
||
|
|
|
|
|
|
R' |
C |
|
|||
N |
CH |
||||
CH |
R |
H
Синтез пептидов
В процессе синтеза пептида должна образоваться пептидная связь между карбоксильной группой одной аминокислоты и аминогруппой другой аминокислоты (при синтезе дипептида) или аминогруппой другого пептида (при синтезе три- и более олигопептидов).
Из двух аминокислот возможно образование двух дипептидов:
O |
O |
|
O |
O |
|
CH2 C OH + H NH-CH-C-OH |
CH2 |
C NH-CH-C-OH |
|
||
|
- H2O |
|
|
|
|
NH2 |
CH3 |
NH2 |
|
CH3 |
|
карбоксильная |
аминная |
|
глицилаланин |
|
|
компонента реакции |
компонента реакции |
|
|
|
|
O |
O |
|
|
O |
O |
H3C CH C OH + H NH-CH2-C-OH |
|
H3C CH C NH CH2 |
|||
|
C |
||||
|
|
- H2O |
|
OH |
|
NH2 |
|
|
|
NH2 |
|
аланилглицин
Приведённые выше схемы являются формальными. для того чтобы синтезировать, например, глицилаланин необходимо провести соответствующие модификации исходных аминокислот. Тогда получение глицилаланина можно представить следующей схемой:
190
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||
|
|
NH CH2 |
|
|
|
|
|
|
Z + H |
|
|
NH CH |
|
|||||
P |
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
C |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
- HZ |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
P1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||||
карбоксильная компонента |
|
аминная компонента |
||||||||||||||||
P,P1 - защитные группы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Z - активированная группа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
||||
P |
|
|
NH CH2 |
|
|
|
|
|
|
NH |
CH |
|
C |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
P1 |
снятие защит |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P и P1 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
пептидная связь |
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H2N |
|
|
CH2 |
|
|
C |
|
|
|
|
|
CH |
|
C |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
глицилаланин |
|
CH3 |
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
После образования пептидной связи защитные группы снимаются в специальных мягких условиях, чтобы пептидная связь (амидная группа) сохранилась.
Получение дипептида – глицилаланина.
Синтез карбоксильной компоненты (из глицина)
Вначале защищают аминогруппу (введение Р). Существует много вариантов преобразования аминогруппы, но наиболее распространены
ацильные защитные группы. |
O |
||
1.ВОС (БОК) – защита (третбутоксикарбонильная) |
|
|
|
Р = (CH3)3-CO-C- |
Для введения этой группы используют производные угольной кислоты.
Реагенты:
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
(CH ) C |
|
O |
|
C |
|
(CH3)3C |
|
|
O |
|
|
C |
||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
3 3 |
|
|
|
|
N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
третбутоксикарбонилазид |
(CH3)3C |
|
|
O |
|
|
C |
|||||||
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
ангидрид монотретбутилкарбоната или ВОС - ангидрид
191
2. Бензилоксикарбонильная защита
Реагент:
C6H5 |
|
CH2 O |
|
C |
O |
|
|
Cl |
|||
|
|
бензилоксикарбонилхлорид (бензиловый эфир хлоругольной кислоты)
O
Р = C6H5-CH2-O-C-
ВОС-защита аминогруппы глицина вводится по следующей схеме:
|
|
|
|
O |
MgO |
O |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
(CH3)3C |
|
O |
|
|
|
|
|
|
N3 + H |
|
NH-CH2-COOH |
|
|||||
|
|
|
C |
|
|
|
|
(CH3)3C |
|
O |
|
C-NH-CH2COOH |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- N3H |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
BOC (P) |
или |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
BOC-NH-CH2-COOH |
Затем активируем карбоксильную группу (введение Z). Методы активизации основаны на превращении карбоксильной группы в сложный эфир, содержащий в спиртовом остатке сильный акцептор. В результате такие сложные эфиры легко подвергаются аминолизу под действием аминокомпоненты пептидного синтеза.
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
||
C |
|
|
|
C |
|
OX |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|||
X: CH2C≡N ; |
; |
F |
|
|
F ; -NH-COOC2H5 ; -C |
-NH-C6H11 |
||||
|
|
|
|
F |
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N-C6H11 |
||||
|
|
|
NO2 |
|
F |
|
||||
|
|
(о-,п-) |
|
|
|
|
C6H11 - циклогексил |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Активацию карбоксильной группы ВОС-защищенного глицина
проводят в две стадии. Вначале действием хлоругольного эфира получают смешанный ангидрид, который под действием п-нитрофенола превращают в п- нитрофениловый эфир.
192
|
|
|
Cl |
O |
|
|
O |
|
|
O |
|
H O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|||||
|
|
|
C |
OC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
BOC-NH-CH - C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
BOC-NH-CH -COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
2 |
|
N(C2H5)3 |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
O |
|
|
C |
|
OC2H5 |
H |
|
O |
|
C |
|
OC H |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
- NH(C2H5)3 Cl |
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
5 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
BOC-NH-CH2- C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C2H5OH |
|||||||
|
|
|
O |
NO |
|
|
|
|
|
CO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Z |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
BOC-NH-CH2- C |
|
|
|
карбоксильная компонента реакции |
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
O |
|
NO2 |
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Синтез аминокомпоненты реакции (из аланина)
|
|
Cl |
O |
|
|
O |
|
|
O |
|
H O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|||||
|
|
C |
OC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
BOC-NH-CH - C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
BOC-NH-CH -COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
2 |
|
N(C2H5)3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
O |
|
|
C |
|
OC2H5 |
H |
|
O |
|
C |
|
OC H |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
- NH(C2H5)3 Cl |
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
5 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
BOC-NH-CH2- C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C2H5OH |
|||||||
|
|
O |
NO |
|
|
|
|
|
CO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Z
Для аланина осуществляется аналогичная последовательность реакций, описанная выше для глицина, затем проводят снятие ВОС-защиты действием трифторуксусной кислоты при 20°С (или 1н HCl/CH3OH, 30°C; 4н HCl/диоксан, 20°С).
|
|
|
O |
(H3C)3C O C O |
|
Boc O |
|
|
|
|
|
Cl |
C O |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
1) |
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
H2N C |
HN |
|
|
OC2H5 |
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
N3 |
C |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
CH |
OH |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
CH3 |
MgO |
|
2) |
|
NO2 |
||||||||||||||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
- NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
Boc |
O |
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N |
|
O |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
HN |
CF3COOH |
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
C O |
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
HC |
|
C O |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
аминокомпонента реакции |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
193
Синтез дипептида
Взаимодействие карбоксильной и аминной компонент дает дипептид с
защищенной аминной и карбоксильной группами. Затем следует снятие защитных групп, что приводит к образованию дипептида.
Boc |
|
H |
|
O |
|
|
|
|
Boc |
H |
|
|
O |
|
|
|
NO2 |
|||
N |
C |
C |
|
O |
NO2 |
|
|
C |
C |
O |
||||||||||
|
|
|
HN |
|||||||||||||||||
|
|
+ H2N |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
H |
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
O |
|
|
|
|
HN CH C O |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
CH O |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
- HO-C6H4-NO2 |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|||||||
|
|
|
|
NO2 |
CH3 |
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
карбоксильная компонента |
|
аминная компонента |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
O O |
|||
HBr/ CF3COOH |
H2N C C |
||||
|
|
|
|
|
|
|
HN C |
OH |
глицилаланин |
250C |
||||
|
|
HC |
|
|
снятие защитных групп |
CH3 |
|
Твердофазный синтез белков
Первой стадией этого процесса является закрепление (иммобилизация) на твердом носителе (специально приготовленный полистирол) аминокислоты. Это закрепление может осуществляться с участием как амино-, так и карбоксильной групп аминокислоты (в рассматриваемом примере закрепление происходит по карбоксильной группе).
|
|
|
|
|
одна из множества |
|
|
|
|
|
-CH-CH2 |
фенильных групп |
|
|
|
|
|
n |
|
|
|
CH=CH |
|
полимеризация |
|
Cl-CH2-OCH3 |
|
n |
2 |
|
|
|||
|
|
|
|
SnCl4 |
||
|
стирол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- CH3OH |
|
|
|
|
|
O |
полимер |
хлорметилирование |
|
|
|
|
(твердая фаза) фенильной группы |
||
|
|
|
BOC-NH-CH C |
|||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
O |
Na |
|
|
|
|
CH2-Cl |
CH3 |
|
|
|
|
|
- NaCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При образовании сложного эфира используют натриевую соль N- ВОС-защищенного аланина. Затем следует снятие BОС-защиты. Так образуется синтезируемая аминокомпонента реакции.
194
O
CH2-O- |
|
|
|
4H HCl,20° |
||
C-CH-NH-BOC |
|
|
||||
диоксан |
||||||
|
|
|
|
|||
|
|
CH3 |
(растворитель) 30 мин |
P/
O
CH2-O-C-CH-NH2 аминная компонента реакции
- (CH3)3COH
- CO2 |
CH3 |
Далее при действии карбоксильной компоненты, синтезируемой по описанной выше схеме, на аминную компоненту происходит образование пептидной (амидной) связи. Следующей стадией является снятие BОСзащиты и снятие с полимера.
Образование пептидной связи
O
BOC-NH-CH2- C
O |
NO2 |
|
+ |
O |
OH |
|
||
CH2-O-C-CH-NH H |
- |
|
|
CH3 |
NO2 |
|
O |
|
BOC-NH-CH2-C-NH-CH-C-O-CH2
HBr / CF3COOH
25° C
Снятие ВОС-защиты и снятие с полимера
O CH3
O
NH2-CH2-C-NH-CH-C-OH
O CH3
195