13+
.pdfЖерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
АНТАГОНИСТЫ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Группа ЛС, уменьшающих выработку соляной кислоты за счёт блокирования H2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка.
ЛС АТХ
Циметидин A02BA01 Ранитидин A02BA02 Фамотидин A02BA03
|
Противоязвенные ЛС и |
|
|
|
|
A02B |
Антагонисты H2-ГР |
||||
ЛС для лечения |
|||||
|
эзофагеального рефлюкса |
|
|
|
|
|
|
A02BA |
|
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ
1964 – Начало проекта поиска АГ ЛС, уменьшающих выработку HCl в желудке
(Компания «Smith, Kline and French»)
Обычные АГ ЛС не уменьшают выработку HCl
в желудке, следовательно, существует 2 типа гистаминовых рецепторов.
Создание циметидина (1964–1976)
1. Получение селективного агониста H2- рецепторов
N |
|
NH2 |
N |
CH3 |
4(5)-метилгистамин |
|
||
H |
|
|
2. Замена –NH3+ на другие полярные группы
|
|
H |
Будут связываться с тем же |
|||
|
|
N |
|
NH2 |
||
N |
|
|
участком рецептора и |
|||
|
|
|
|
|
|
блокировать его |
N |
|
NH |
||||
|
|
|||||
|
|
|
|
|
Hгуанидиновый аналог гистамина (слабый антагонист – частичный агонист)
4.Уменьшение основности имидазольного ядра
Буримамид pKBH+ = 7,25, гистамин – 5,8. Введение ЭА заместителя в боковую цепь уменьшает основность – метиамид (6,25). Введение CH3-группы увеличивает селективность.
|
|
H |
|
H |
N |
S |
N |
S |
N CH3 |
N |
CH3 |
|
1972 |
|
|
|
|||
H |
|
|
|
|
Метиамид (в 10 раз активнее буримамида)
3. Замена оснóвной группы на нейтральную и увеличение длины цепи
Вещество будет взаимодействовать только с сайтом антагонистов, но не агонистов.
|
H |
H |
|
N |
N |
N CH3 |
1970 |
N |
S |
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
Буримамид (в 100 раз активнее гуанидинового аналога)
5. Замена токсичного остатка тиомочевины на цианиминогруппу
|
|
|
H |
|
|
H |
1973/1976 |
N |
|
S |
N |
|
|
N CH3 |
SmithKlein Beecham |
|
|
|
|
||||
N |
CH3 |
|
N CN |
|
|||
H |
Циметидин |
|
Недостатки необходимость частого приёма,
антиандрогенная активность, ингибирование цитохрома P-450.
2011/2012
1
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
Замена имидазольного ядра на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1985 |
||||||||||
биоизостеричные структуры |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
NO2 |
|
Glaxo Wellcome |
|
NH2 |
S |
|
|
S |
|
N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N N |
N |
|
S |
|||||||
H3C |
N |
O |
S |
N |
|
N |
CH |
3 |
(1972- |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 O O |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
H |
|
H |
|
|
|
Фамотидин |
|
|||||||||||
образование |
|
|
|
|
1976)/1981 |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
Ранитидин |
|
|
|
|
Не обладает антиандрогенной активностью, |
|||||||||||||||
растворимой соли |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
не ингибирует цитохром P-450. Низкая |
||||||||
Не обладает антиандрогенной активностью, |
|
биодоступность (около 50%) – разработка |
|||||||||||||||||||
незначительно ингибирует цитохром P-450. |
|
специальных ЛФ. |
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПОКОЛЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ H2-РЕЦЕПТОРОВ
ПЕРВОЕ |
ВТОРОЕ |
ТРЕТЬЕ |
Циметидин Ранитидин ФАМОТИДИН
|
ЧЕТВЁРТОЕ |
|
NO2 |
|
|
|
|
CH3 |
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПЯТОЕ |
|
|||
H3C N |
N |
S |
N |
N CH3 |
|
||
|
Низатидин |
H |
H |
H |
|
O |
|
Не имеют |
|
|
|
|
|||
|
|
O |
N |
|
|
||
преимуществ |
N |
|
O |
CH3 |
|||
перед |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
O |
|
|
фамотидином |
|
|
|
Роксатидин |
|
Оснόвная |
|
Полярная |
ГЦ группа |
Гибкая углеродная |
группа |
|
цепочка, содержащая |
|
|
гетероатом |
|
Циметидин |
|
|
Ранитидин |
S |
|
Фамотидин |
|
|
Низатидин |
|
|
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
ИПП – группа лекарственных средств, ингибирующих фермент H+,K+-АТФазу, расположенный на мембранах париетальных клеток слизистой оболочки желудка и катализирующий конечную стадию образования соляной кислоты.
ЛС |
АТХ |
|
|
|
|
|
|
A02BC |
|
Омепразол |
A02BC01 |
|||
Лансопразол |
A02BC02 |
Ингибиторы ПП |
||
Пантопразол натрия |
A02BC03 |
|
|
|
Рабепразол натрия |
A02BC04 |
|
|
|
Эзомепразол |
A02BC05 |
|
|
|
2011/2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ
Научно-исследовательская компания Hässle /подразделение компании Astra (Швеция)/
Вторая половина 1960-х
1. Литературный поиск
H2N
CMN 131
S N
2. Уменьшение токсичности тиоамидной группы
NH |
H 124/26 |
N S N 1973
5. Создание омепразола
|
|
|
|
1978/ |
|
H3CO |
NH |
|
CH |
1982/ |
|
|
|
|
3 |
1989 |
|
N |
S |
|
OCH3 |
||
|
O |
N |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
||
H3CO |
NH |
|
CH3 |
1984/2000 |
|
N |
S |
|
OCH3 |
Активный |
|
|
O |
N |
CH3 |
энантиомер, |
|
|
me-too drug |
||||
Эзомепразол |
|||||
|
|
3. Создание структуры лидера
NH
Тимопразол
N S
ON
4.Уменьшение хронической токсичности структуры-лидера
H3C
H3COOC |
NH |
CH3 Пикопразол |
N |
S |
|
|
O |
N |
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ |
|
|
|
|
||||||||||
бензимидазол |
|
|
|
|
pKa 8,8 |
|||||||||
|
|
кислотный центр |
||||||||||||
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(Na, Mg соли) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
NH |
|
|
R2 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
S |
|
|
|
R3 |
||
pKBH+ |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
пиридин |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
0,1-0,8 |
|
|
|
O |
N |
|
R4 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
2-сульфинил |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pKBH+ |
|
|
|
|
|
|
основные центры |
|
|
3,8-4,5 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Пеллеты! Париетальные клетки – рН 1,3
Протонирование пиридинового ядра
R1 |
NH |
|
R2 R1 |
|
NH |
|
R2 |
|
N |
S |
|
R3 |
+H+ N |
S |
|
|
R3 |
|
O |
N |
R4 |
-H+ |
O |
H |
N |
R4 |
|
Bz-Pyr |
|
|
|
||||
|
|
|
|
Bz-PyrH+ |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
ЭДЗ в Pyr (особенно R3) увеличивают основность и НУКЛЕОФИЛЬНОСТЬ атома N и повышают скорость образования сульфеновой кислоты/сульфенамида.
Протонирование БИ ядра и внутримолекулярная нуклеофильная атака
|
|
R1 |
NH |
R2 |
R3 Bz-PyrH+ |
|
|||
|
|
|
N |
S |
|
||||
|
|
|
|
O H N |
R4 |
|
|
|
|
|
BzH+-Pyr |
|
|
+H+ |
-H+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
BzH+-PyrH+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
R1 |
|
NH |
R2 |
|
R1 |
|
NH |
|
R2 |
|
N S |
N |
|
R3 -H+ |
N S |
H N |
R3 |
||
|
H |
O |
|
R4 |
H |
O |
R4 |
||
|
|
|
|
+H+ |
|
|
|
ЭДЗ в Bz (положение 5) увеличивают основность N и+ С2, повышают скорость образования СК/СА.
2011/2012
3
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
|
BzH+-Pyr |
|
|
|
|
|
HO S |
R2 |
|
H |
SOH |
|
|
R2 |
|||
|
N |
|
|
N |
|
|
N |
R3 |
|
N |
R3 |
R1 |
N |
R4 |
R1 |
N |
R4 |
|
H |
|
|
||
|
Спиро-интермедиат |
|
Сульфеновая кислота |
||
|
(неустойчив) |
|
|
|
|
H+,K+-АТФаза состоит из двух субъединиц: (каталитическая) и (регуляторная). -CE состоит
из 10 сегментов и включает 28 остатков цистеина. Наиболее доступным для взаимодействия с ИПП является Cys-813.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
SOH |
Сульфенамид S |
R2 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
H |
|
R2 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
R3 |
|
|
|
|
|
N |
|
|
R3 |
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
R |
1 |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R4 |
+H2O |
R1 |
|
|
|
N |
|
|
|
|
R4 |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
E |
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
E-SH |
-H2O |
|
|
|
|
|
E-SH |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
R2 |
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
R3 |
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
N |
|
|
R4 |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
ЛС |
|
|
|
|
|
|
|
|
Цистеин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Необратимое |
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
Омепразол |
|
|
|
|
|
|
|
|
813, 892 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ингибирование |
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
Лансопразол |
|
|
|
|
|
|
|
|
813, 321 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фермента |
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
Пантопразол |
|
|
|
|
|
|
|
|
813, 822 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Рабепразол |
|
813, 892, 321 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И СВОЙСТВ ОТДЕЛЬНЫХ ИПП
Омепразол – метоксигруппы (ЭДЗ) в
положении 2 (Bz) и 4 (Pyr).
Лансопразол |
|
|
1991 |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
Pyr |
Bz |
t1/2,мин |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O CF3 |
|
|||
|
|
|
|
N S |
|
|
|
|
|
ОП |
4,06 |
0,79 |
4,7 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛП |
3,83 |
0,62 |
3,2 |
|
|
|
|
O |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
Не содержит заместителей в Bz. В Pyr – ЭДЗ.
Скорость образования СК/СА сравнима с омепразолом.
Пантопразол
O |
NNa |
OCH3 |
||
F |
N |
S |
|
OCH3 |
F |
|
|||
|
|
O |
N |
1986/1994 |
|
|
Pyr |
Bz t1/2,мин |
|
|
ПП |
3,83 |
0,11 |
9,3 |
В Bz вместо –OCH3 - -OCHF2 (устойчивость к деметилированию, но уменьшение основности).
В Pyr – 2 ЭДЗ.
Активируется медленнее, чем другие ИПП.
Образует соль, стабильную в водном растворе (ИПП для парентерального применения).
Рабепразол
NNa |
CH3 |
O |
O |
1999 |
N S |
|
|||
|
CH3 |
|||
O |
N |
|
|
|
|
Pyr |
Bz |
t1/2,мин |
|
|
РП 4,53 |
0,62 |
1,3 |
|
Не содержит заместителей в Bz (как и ЛП).
Содержит ЭД заместитель в Pyr и обладает
самыми сильными основными свойствами среди всех ИПП – в наибольшей степени концентрируется в ПК.
Активируется быстрее всех других ИПП.
СТЕРЕОИЗОМЕРИЯ ИПП
Bz S Pyr |
Bz S Pyr |
O |
O |
S(-) |
R(+) |
|
4 |
2 |
1 |
Bz |
O |
Эзомепразол
3 Pyr
S(-) и R(+)-энантиомеры омепразола обладают одинаковой активностью in vitro, но их метаболизм в организме различен.
2011/2012
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
|
|
H3CO |
|
NH |
|
CH3 |
OCH3 |
|||
|
|
|
|
N |
|
S |
|
|
|
|
CYP2C19 |
|
|
|
O |
N |
|
|
CH2OH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Омепразол |
CYP2C19 |
HO |
|
|
NH |
|
|
CH3 |
||
CYP3A4 |
|
N |
S |
|
|
|
OCH3 |
|||
|
|
|
|
O |
|
N |
|
CH3 |
||
НФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
NH |
|
|
CH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
H3CO |
NH |
CH |
|
|
|
N |
S |
|
|
OCH3 |
|
|
3 |
OCH3 |
|
|
O |
O |
|
N |
|
N |
S |
|
|
|
|
CH3 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
N |
CH3 |
метаболиты неактивны |
||||||
|
|
|
|
R-изомер |
S-изомер |
CYP2C19 |
98% |
73% |
Гидрокси- |
94% |
27% |
5-O-дезметил |
4% |
46% |
CYP3А4 |
2% |
27% |
Сульфон |
|
|
Клиренс эзомепразола меньше, чем у омепразола и R-изомера (в 3 раза), что определяет его более высокую биодоступность.
NH |
CH3 |
N S |
O CF3 |
O |
N |
Декслансопразол
R(+)-энантиомер лансопразола (2009)
РАНИТИДИНА ГИДРОХЛОРИД
(RANITIDINE HYDROCHLORIDE)
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
NO2 |
ЗАНТАК |
Cl |
|
|
|
|
|
|
ГИСТАК |
||
|
|
N |
|
S |
|
|
N CH3 |
||
H3C |
O |
N |
|
РАНИГАСТ |
|||||
H |
|
|
|||||||
|
|
|
|
H |
|
H |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
N-[2-[[[5-[ (диметиламино)метил]-2- фуранил]метил]тио]этил]- N’-метил-2- нитроэтен-1,1-диамина гидрохлорид
Таблетки ПО по 75, 150 и 300 мг; раствор для инъекций 25 мг/мл.
ФАМОТИДИН |
|
|
|
|
ПЕПСИД |
||
(FAMOTIDINE) |
|
|
|
|
КВАМАТЕЛ |
||
NH2 |
S |
|
|
|
|
УЛЬФАМИД |
|
S |
N |
|
NH2 |
ФАМО |
|||
H2N N |
N |
S |
ФАМОЦИД |
||||
|
|
||||||
|
|
|
NH2 O O |
ФАЦИД |
|||
|
|
|
|
N-(аминосульфонил)-3-[[[2-[ (диаминометилен)амино]-4- тиазолил]метил]тио]пропанамидин
Таблетки ПО по 20 и 40 мг; лиофилизированный порошок для инъекций по 20 мг.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛОСЕК |
|
ОРТАНОЛ |
|
ОМЕПРАЗОЛ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ЗЕРОЦИД |
ПАНОРМА |
|||||||||||
|
(OMEPRAZOLE) |
|
|
|
|
|
|
|
ОМЕЗ |
|
УЛЬТОП |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОМИТОКС |
ЭЗОКАР |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3CO |
|
|
NH |
|
|
|
|
CH3 |
ОНЕКС |
ПЕПТИПАК |
||||||||||
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
OCH3 |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
||||
|
(RS)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5- |
|
|
|||||||||||||||||
|
диметилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]- |
|
|
|||||||||||||||||
|
1H-бензимидазол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пеллеты 8,5% - субстанция; Na и Mg соли
Капсулы по 10, 20, 40 мг; капсулы с ЗВ по 20 мг; порошок для приготовления суспензии для приёма
внутрь; лиофилизированный порошок для инъекций (инфузий) по 40 мг.
2011/2012
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
ЭЗОМЕПРАЗОЛА МАГНИЯ ТРИГИДРАТ
(ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM TRIHYDRATE)
H3CO |
|
|
|
НЕКСИУМ |
N |
|
CH3 |
ЭЗОКАР |
|
Mg2+ |
N S |
|
OCH3 3H2O |
|
|
O |
N |
CH3 |
|
|
|
|
2 |
магния бис[5-метокси-2-[(S)-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2- ил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ид] тригидрат
Таблетки ПО по 20 и 40 мг; капсулы по 20 и 40 мг; Натриевая соль - лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения по 40 мг.
ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ СЕСКВИГИДРАТ
(PANTOPRAZOLE SODIUM SESQUIHYDRATE)
O |
|
OCH3 |
|
КОНТРОЛОК |
NNa |
|
НОЛЬПАЗА |
||
F |
N S |
OCH3 |
ПАНТАП |
|
F |
ПАНТАСАН |
|||
|
O N |
|
1,5H2O УЛСЕПАН |
Натрия 5-(дифторметокси)-2-[(RS)-[(3,4-диметоксипиридин-2- ил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ид сесквигидрат
Таблетки, покрытые КРО, по 20 и 40 мг; ЛП для инъекций по
40 мг.
ЛАНСОПРАЗОЛ |
ПРЕВАЦИД |
||
ЛАНЗОПТОЛ |
|||
(LANSOPRAZOLE) |
|||
ЛАНСАЗОЛ* |
|||
|
|
||
|
|
ЛАНСОБЕЛ |
|
NH |
CH3 |
ЛАНСОКАП |
|
N S |
O |
CF3 |
|
O |
N |
|
2-[(RS)-[[3-метил-4-(2,2,2-
трифторэтокси)пиридин-2- ил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол
Пеллеты 8,5% - субстанция Капсулы по 15 и 30 мг.
РАБЕПРАЗОЛ НАТРИЯ |
|
|
|
(RABEPRAZOLE SODIUM) |
|
ПАРИЕТ |
|
|
|
|
|
NNa |
CH3 |
|
РАБЕЗОЛ |
N S |
O |
O CH3 |
РАЗО |
O |
N |
|
|
Натрия 2-[(RS)-[[3-метил-4-(3-
метоксипропокси)пиридин-2- ил]метил]сульфинил]-1H- бензимидазол-1-ид
Пеллеты рабепразола натрия 7,5% с КРПсубстанция
Таблетки, покрытые КРО, по 10 и 20 мг; капсулы кишечнорастворимые по 20 мг.
|
Фамотидин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА |
|
|
+ Cl |
|
Cl |
|
S |
|
S |
|
3-хлорпропионитрил |
|
||
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|||||
|
H2N |
S |
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
CN |
|
|
|
|
|
|
|
H2N |
|
|
|
|
|
|
|||
АНТАГОНИСТОВ H2- |
NH2 |
бензоилизотиоцианат |
|
N |
|
|
|
|
|
|
||||
|
NCS |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
O |
|
|
O |
|
|
NH |
|
|
|
|||
ГИСТАМИНОВЫХ |
тиомочевина 1,3-дихлорацетон |
|
|
|
|
|
|
|||||||
H2N |
N |
|
|
CN |
|
|
|
O |
N |
N |
N |
|
CN |
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
S |
S |
S |
|
||
РЕЦЕПТОРОВ И |
|
|
|
S |
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2) CH3I; |
|
NH2 |
|
|
|
1) CH3OH, HCl; |
|
|
|
|||||
|
1) K2CO3; |
|
|
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|
ИНГИБИТОРОВ ПП |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
3) NH3. |
|
H2N |
|
|
|
S |
|
2) SO2(NH2)2. |
|
|
|
|||
|
|
|
N |
N |
|
|
|
CN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
S |
S |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N |
N |
N |
|
S NH2 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O O |
|
|
|
||
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
Омепразол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
CH3 |
1) HNO2,H2SO4; |
|
CH3 |
|
|
O |
|
CH3 |
|
||
H C |
|
H C |
|
OCH |
H C |
O |
OCH |
3 |
||||
3 |
|
2) NaOH,CH3OH; |
3 |
|
|
3 Ac O |
|
|||||
N |
|
|
|
|
N |
|
2 |
3 |
|
N |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
|
CH3 |
|
|||
O |
|
|
O |
|
|
|
|
|
||||
2,3,5-триметилпиридин N-оксид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
CH3 |
OCH3 |
|
|
CH3 |
OCH |
|
|
|
|
|
NaOH |
HO |
|
SO2Cl2 |
Cl |
|
3 2-(хлорметил)-3,5- |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
диметил-4- |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
H |
метоксипиридин |
|
|||
|
|
NH2 |
SK |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|||
|
|
+ |
S |
|
|
|
|
|
SH |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3CO |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
CH3 |
|
H3CO |
|
|
5-метокси-2- |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||
4-метоксибензол-1,2-диамин |
|
|
|
|
меркаптобензимидазол |
|
||||||
|
H |
|
|
|
|
H3CO |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
CH |
|
|
|
|
NH |
CH3 |
|
||
|
|
SH + |
|
3 |
OCH |
|
1) NaOH |
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
N |
S |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
H3CO |
|
Cl |
|
|
3 |
|
O |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
O |
N |
|
|||
|
|
|
N |
|
CH |
|
O OH |
|
CH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АНТАГОНИСТОВГИСТАМИНОВЫХH2- РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ ПП
Характеристика веществ
РТ г/х |
ФТ |
|
|
ОП |
|
ЛП |
ПП Na |
||||
Б или бл.Ж |
Б или желтоват.Б |
Б (ПБ) П |
Б или коричневат. |
Б (ПБ) П |
|||||||
КП, полим. |
КП или крист. |
|
|
|
|
П, полим. |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
РТ г/х |
|
ФТ |
|
ОП |
ЛП |
|
ПП Na |
|
||
Вода |
Л |
|
ОМ |
|
ОМ |
ПрН |
|
Л |
|
||
EtOH |
У или М |
|
ОМ |
|
У |
Р |
|
Л |
|
||
MeOH |
|
|
|
|
|
У |
|
|
|
|
|
CH2Cl2 |
ОМ |
|
|
|
|
Р |
|
|
|
|
|
MeCN |
|
|
|
|
|
|
|
ОМ |
|
|
|
Этилацетат |
|
|
ПрН |
|
|
|
|
|
|
|
|
Гексан |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПрН |
|
Разв. Щ |
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
Лед. AcOH |
|
|
Л |
|
|
|
|
|
|
|
|
Разв. МК |
|
|
Р |
|
|
|
|
|
|
|
Чистота
|
РТ г/х |
ФТ |
ОП |
ЛП |
ПП Na |
|
П и Ц. |
+ |
+ |
П+ |
+ |
+ |
|
К или Щ |
pH 4,5-6,0 |
|
|
|
|
|
|
(W,1%) |
|
|
|
|
|
СПр |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
|
|
|
|
|
|
|
от -0,4 до |
|
|
|
|
|
|
+0,4 (рН |
|
|
|
|
|
|
11,5-12,0) |
ТМ |
+ |
+ |
|
|
|
+ |
m |
н.б. 0,75% |
+ |
н.б. 0,2% |
н.б. 0,1% |
5,9-6,9% |
|
CЗ |
+ |
+ |
|
+ |
+ |
|
ОКОР, МЧ |
+ |
+ |
|
|
|
|
+ more |
|
|
Отд. примеси |
|
|
|
|
|
|
– А440 |
и ТСХ; |
|
|
|
|
|
CHCl3 |
и |
|
|
|
|
|
CH2Cl2 – ГЖХ |
|
|
Идентификация
РТ г/х |
ФТ |
|
ОП |
ЛП |
ПП Na |
|
|
ИК-спектрометрия |
|
|
|
|
|
|
УФ |
|
|
Хлориды |
|
|
|
|
Натрий (а) |
Спектры поглощения в УФобласти
0,1 М NaOH; в
диапазоне 230-350 нм максимумы при
276 и 305 нм; A305/A276 = 1,6-1,8.
Примеси в субстанции омепразола
|
|
|
|
H3CO |
|
NH |
|
CH |
|
H3CO |
|
NH |
|
|
|
|
3 |
R |
|
|
|
N |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
X |
|
|
||
|
|
N |
SH |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
O N |
|
|
|||
H3CO |
|
NH |
|
CH |
X |
|
CH3 |
||
|
|
SO |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
N |
X |
|
R |
SO2 |
S |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
O |
|||||
|
|
|
N |
CH3 |
R' |
N |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
||||
X |
R |
|
|
|
|
|
CH3 |
||
|
|
|
R |
N |
|
|
|||
SO |
H |
|
|
|
|
|
|
||
S |
OCH3 Уфипразол (ТСХ) |
|
R |
|
R’ |
|
|||
SO2 |
OCH3 |
Омепразол-сульфон |
|
OCH3 |
|
H |
|
||
SO |
Cl |
|
|
|
|
H |
|
OCH3 |
|
CФМ А440 н.б. 0,10
(2%, CH2Cl2)
2011/2012
7
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)
Количественное определение
ЛС |
|
Метод |
|
РТ г/х |
Алкалиметрия (W; 0,1 M NaOH; потенц.) |
||
|
Таблетки, РДИ – ВЭЖХ (С18; р-р AcONH4 – |
||
|
MeOH; 322 нм) |
|
|
ФТ |
Ацидиметрия (AcOH; 0,1 M HClO4; потенц.) 1:2 |
||
|
Таблетки – ВЭЖХ (С18; Ацетатный БР + Et3N - |
||
|
MeCN; 275 нм) |
|
|
ОП |
Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.) |
||
ЛП |
Алкалиметрия (EtOH + W; 0,1 M NaOH; потенц.) |
||
ПП Na |
Ацидиметрия (AcOH, Ac |
O; 0,1 M HClO ; |
|
|
потенц.) 1:2 |
2 |
4 |
|
|
|
ЛС |
Эзомепразола магния тригидрат |
Вн.вид |
Белый или слегка окрашенный порошок, слегка |
|
гигроскопичен |
Раствор. W – М; MeOH – Р; гептан - ПрН
Идентиф. ИК-спектрометрия
[a] = от -135 до -137 (MeOH, 1%)
Атомно-абсорбционная спектрометрия (285,2 нм) Энантиомерная чистота (ВЭЖХ)
Прокаливают, растворяют в W, реакция на Mg2+ (образование MgNH4PO4)
Чистота |
Поглощение (при 440 нм, н.б. 0,20 для 2% в MeOH |
|
СПр – ВЭЖХ; ЭнЧ – ВЭЖХ; Mg (AAC; 3,30-3,50%); |
|
W(6,0-8,0%) |
КО |
ВЭЖХ (С8; MeCN - ФБР (pH 7,6) (35:65); 280 нм) |
NH2 S
H2NNNSNS NH2 + 2HClO4
|
|
NH2 |
S |
NH2 |
O O |
|
|
|
|
|
S |
N |
|
||
|
H2N |
N |
N |
S NH2 |
|||
|
|
|
|||||
|
|
H |
H 2ClO4 |
NH2 |
O O |
||
O |
NNa |
|
OCH3 |
? |
|
||
|
|
|
|||||
F |
N |
S |
|
|
OCH3 |
|
|
F |
|
|
|
|
|||
|
|
O |
N |
+ 2HClO4 |
NaClO4 + |
||
O |
|
NH |
|
OCH3 |
|
|
|
F |
N |
S |
|
|
OCH3 |
|
|
F |
|
|
|
|
|||
|
|
O H |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
ClO4 |
|
|
|
2011/2012
8