4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперплазия_эндометрия_Доброхотова_Ю_Э_,_Сапрыкина_Л_В_,_2018_г_

РЭ/РП составило в пролиферативном эндометрии - 1,38, при ПГЭ - 1,89, при СГЭ - 1,87 [15]. Повышение экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов, по-видимому, является следствием увеличения объема ткани, а следовательно, и клеток, экспрессирующих данные рецепторы, при ГЭ.

С другой стороны, ряд исследований свидетельствует о повышенном потреблении эстрогенов, и в первую очередь эстрадиола, гиперплазированным эндометрием из маточного кровотока, а, как известно, в тканях-мишенях эстрогены увеличивают концентрацию как своих рецепторов, так и цитоплазматических рецепторов прогестерона

[49, 61].

Представляет интерес тот факт, что в нормальном эндометрии и при ГЭ без атипии РЭ/РП больше единицы, тогда как при АГЭ выявляются обратное соотношение и более низкая (по сравнению с ГЭ без атипии) экспрессия рецепторов. Именно этим фактом, по данным ряда авторов, можно объяснить низкую эффективность гормонотерапии у такой категории больных [59].

Таким образом, в ходе нашего исследования были сделаны следующие выводы.

•Не абсолютная, а относительная гиперэстрогения служит фактором риска развития ГЭ.

•Результатом относительной гиперэстрогении является увеличение экспрессии РП и РЭ.

•При АГЭ соотношение РЭ/РП меньше единицы.

Рис. 1. Показатели экспрессии рецепторов к эстрогену и рецепторов к прогестерону в эндометрии пациенток (*р <0,05 по сравнению с контролем)

Медицинские книги

@medknigi

Метаболический синдром и гиперплазия эндометрия

Особую роль в генезе гиперэстрогенемии отводят чрезмерной внегонадной продукции эстрогенов (в жировой ткани) [36, 102].

В настоящее время проблема ожирения чрезвычайно актуальна. Ожирение - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избы-

точным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые, в свою очередь, могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их [12]. Ожирение - одна из причин развития сердечнососудистой, эндокринной патологии, заболеваний опорно-двигательного аппарата, повышения риска онкологических заболеваний [12, 36]. Сочетание ожирения, артериальной гипертензии (АГ), гиперинсулинемии, сахарного диабета (СД) 2-го типа и другие метаболические сдвиги объединены рабочей группой ВОЗ в метаболический синдром (МС). Важнейшей особенностью жировой ткани является способность к накоплению, метаболизму и синтезу стероидных гормонов. При ожирении повышается внегонадный синтез эстрогенных гормонов (эстрона) путем ароматизации андрогенов (андростендиона) (на 27-43%). Скорость конверсии андростендиона в эстрон находится в непосредственной зависимости от ИМТ. Это означает, что главным органом периферической конверсии андростендиона в эстрон является именно жировая ткань. Накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме. В результате этого возникают гормональные предпосылки для возникновения ГЭ [30].

Внастоящее время установлено, что существенным фактором риска развития ГЭ является наличие у женщины метаболических нарушений [76, 113]. В связи с этим обоснованы включение пациенток с МС в группу риска по развитию ГЭ и обследование данной группы пациенток на наличие ГЭ.

Входе исследования, выполненного на нашей кафедре [40], было отмечено, что из компонентов МС наиболее часто выявлялась АГ. Повышенное артериальное давление было зарегистрировано у 86,92% пациенток. Длительность существования АГ составляла в среднем

3,23±1,43 года.

Определение ИМТ выявило, что 76,92% пациенток имели избыточную массу тела. ИМТ составил 30±1,49. При этом ожирение у этих пациенток

Медицинские книги

@medknigi

было представлено андроидным типом ожирения (отношение окружности талии к окружности бедер >0,85).

У 66,15% пациенток наблюдалась повышенная толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность (средний уровень глюкозы натощак составил 6,34±0,41 ммоль/л, с нагрузкой 8,63±0,13 ммоль/л). У 27,69% больных был выявлен СД 2-го типа (в том числе в стадию декомпенсации у 27,7% женщин) по поводу чего они получали лечение в течение 2,52±1,21 года.

Избыток циркулирующего инсулина может способствовать развитию избыточной пролиферации эндометрия, в том числе Рэнд. Поэтому исследования предполагают повышенный риск развития ГЭ и Рэнд при СД 2-го типа. Интерес представляют исследования о взаимосвязи между ГЭ/Рэнд и гестационным СД в анамнезе, характерным для молодых женщин. Однако необходимы работы, посвященные взаимосвязи между гестационным СД, ожирением и Рэнд, учитывающие возраст на момент установления диагноза ГЭ/Рэнд [150].

В ходе проведенных исследований было выявлено, что у 76,46% пациенток имелась незначительная гиперхолестеринемия. При этом индекс атерогенности был выше нормы (3 Ед) в 1,31-1,43 раза.

Таким образом, нами подтвержден факт высокой частоты встречаемости ГЭ у пациенток с МС, а также компонентов МС у пациенток с ГЭ [40, 41].

Наследственная предрасположенность

По данным Е.М. Вихляевой [7], возникновению ГЭ способствуют наследственная отягощенность (миома матки, рак половых органов и молочной железы, гипертоническая болезнь и другие заболевания), повреждающие воздействия в период внутриутробной жизни, заболевания в период полового созревания и сопряженные с ними расстройства менструальной и впоследствии репродуктивной функции. У женщин зрелого возраста появлению ГЭ часто предшествуют гинекологические заболевания, оперативные вмешательства на половых органах.

По нашим данным, женщины с ГЭ имели нарушения менструального цикла в 46,92% случаев, отягощенную наследственность в 34,62% случаях и нарушения репродуктивной функции (20%) [14].

Воспалительные заболевания женских половых органов

Медицинские книги

@medknigi

Воспалительные заболевания женских половых органов, в том числе эндометрия, ингибируют апоптоз и ускоряют трансформацию поврежденных клеток [54].

Вряде работ выявлено, что в развитии ГПЭ участвуют инфекционные агенты: вирус простого герпеса (ВПГ) был выявлен методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биоптатах эндометрия у 39% пациенток, цитомегаловирус - у 33% [35].

Входе наших исследований одновременно с проведением гистологического исследования у пациенток с ГЭ после раздельного лечебно-диагностического выскабливания проводилось исследование ткани эндометрия на наличие возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР. Нами была выявлена Candida albicans у

10,42%, у 12,5% - Ghlamidia trachomatis, Ureaplasma (urealiticum + parvum) - у 14,58%, вирус папилломы человека - у 18,75%, ВПГ I и II типов

- у 6,25% [43].

При гистологическом исследовании эндометрия у данной категории пациенток помимо определения характера патологической трансформации эндометрия большое внимание уделялось выявлению морфологических признаков хронического эндометрита.

Признаки хронического эндометрита были обнаружены у 43,75% с патологической трансформацией эндометрия [43].

Морфологическими признаками хронического воспаления в эндометрии были: периваскулярные и перигландулярные воспалительные инфильтраты в базальном и функциональном слоях эндометрия, состоящие из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток; перигландулярный, интерстициальный фиброз функционального слоя эндометрия, склероз и гиалиноз базального слоя эндометрия; склероз, гиалиноз, гипертрофия стенок, сужение просветов сосудов базального и функционального слоя, повышенное количество сосудов капиллярного типа в функциональном слое эндометрия.

На основании анализа большого клинического материала Ю.Ю. Табакман и И.А. Васильева (1987) выдвинули аргументированную гипотезу о механизмах возникновения ГПЭ у женщин в постменопаузе. После наступления менопаузы в половых органах происходят закономерные атрофические процессы, при этом биологические барьеры, препятствующие проникновению инфекционного агента в полость матки, нарушаются. В результате вполне возможным является возникновение хронического эндометрита, особенно у женщин, страдавших

Медицинские книги

@medknigi

длительными или хроническими воспалительными процессами половых органов. Дальнейшее развитие инфекции в полости матки, по мнению авторов, может проходить двумя путями. Первый путь - деструктивный гнойный воспалительный процесс, при этом нередко развивается пиометра; второй - длительно текущий продуктивный воспалительный процесс с дегенеративно-пролиферативными изменениями, нарушениями процессов митоза в клетках эндометрия [53].

Необходимо отметить, что травматические повреждения клеток (при лечебно-диагностических выскабливаниях) индуцируют как протеолитические ферменты, разрушающие экстрацеллюлярный матрикс, так и факторы, стимулирующие рост стромы [55].

В ходе исследований, выполненных на нашей кафедре, были получены данные, свидетельствующие о более высоком количестве выскабливаний у больных с ГЭ по сравнению с пациентками без патологии эндометрия, о более высокой частоте «длительного ношения» внутриматочного контрацептива [42].

Состояние иммунной системы у пациенток с гиперплазией эндометрия

Помимо эстрогеновой стимуляции, которая является основным этиологическим фактором развития заболевания, в патогенез могут быть вовлечены и такие факторы, как иммуносупрессия и инфекция. При ретроспективном анализе 45 реципиентов почечного трансплантата с аномальными маточными кровотечениями было обнаружено двукратное увеличение числа случаев ГЭ (69% относительно 33%) по сравнению с контрольными пациентками без трансплантата

(EL 3) [68].

В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих об участии иммунных механизмов в этиологии опухолей различной локализации [97, 123]. Принимая во внимание, что контроль тканевого гомеостаза у человека, как известно, обеспечивается иммунной системой, то представляется весьма очевидным, что в основе патогенеза любых новообразований у человека лежит дисбаланс между образованием новых клеток в организме и своевременной элиминацией из организма человека измененных клеток [128]. Следовательно, в основе любой доброкачественной или злокачественной опухоли должны лежать иммунные нарушения.

Медицинские книги

@medknigi

Ворганизме здорового человека иммунная система на появление опухолевой ткани реагирует развитием нормального иммунного ответа. Установлено, что основную роль в обеспечении этой функции, в частности в контроле за пролиферацией клеток, играет, с одной стороны, триада иммуноцитов (макрофаги, NK-клетки, антигенспецифические эффекторные Т-лимфоциты), а с другой - гуморальные факторы иммунитета (специфические антитела, интелейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухоли, интерфероны) [70, 119]. Однако в случае развивающейся опухоли выступают на первый план так называемые факторы иммунорезистентности, которые позволяют опухоли ускользать от иммунного надзора [19, 29].

Вто же время сведения об особенностях системного иммунитета при опухолях женских половых органов малочисленны и неоднозначны [9]. Так, в ходе ряда исследований было доказано, что при ГПЭ отмечается более высокий процент перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, внутриматочных вмешательств, использование внутриматочных методов контрацепции, что является отягощающим преморбидным фоном и может быть причиной дисфункции местной иммунной системы [28]. Вопрос о нарушении иммунной системы у пациенток с ГПЭ остается дискутабельным и требует уточнения, поскольку от того, насколько поражена иммунная система больной, во многом зависит тактика лечения.

Исследованию состояния иммунной системы при ГЭ посвящены работы многих авторов. Нами было

выполнено исследование по изучению количественных и функциональных показателей клеточного (абсолютное и относительное число лимфоцитов; CD3+; CD4+; CD8+; CD 19; NK-клеток) и гуморального (IgA, G, M) звена иммунитета [45].

При сравнении показателей гуморального иммунитета (табл. 3) замечено, что концентрация IgA у пациенток с ГЭ была на 12,23% выше, чем у пациенток без патологии эндометрия. Концентрация IgM у больных ГЭ и без патологии эндометрия были практически идентичны. При изучении концентрации IgG было выявлено, что у пациенток с ГЭ данный показатель выше на 30,82%, чем у больных группы контроля (р <0,05).

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 3. Показатели гуморального иммунитета у больных гиперплазией эндометрия, М±m

ГПЭ, n=211Без патологии эндометрия, п=38

IgA 1,88±0,02 1,65±0,27

IgG 16,19±0,17* 11,2±0,32

IgM1,41±0,28 1,4±0,3

*р <0,05 по отношению к контрольной группе.

Необходимо отметить, что у ряда пациенток с ГЭ при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия был выявлен эндометрит [у 45,02% (n=95) пациенток]. Поэтому повышение концентрации IgG можно расценивать как нарастание специфического иммунитета (при наличии инфекционных патогенов). Данное увеличение может носить и неспецифический характер и быть связанным с появлением аутоантител (это доказано для эндометриоза), что является патогенетическим звеном при пролиферативных процессах эндо- и миометрия (ГПЭ, миома матки, эндометриоз) [27]. Отсутствие значительного превышения концентрации IgA у пациенток с ГЭ над аналогичными показателями группы контроля можно объяснить наличием сопутствующей пролиферативной патологии у пациенток контрольной группы в 55,26% (n=21) случаев (миома матки, эндометриоз).

При изучении состояния клеточного иммунитета у пациенток с ГЭ были получены следующие результаты (табл. 4).

Таблица 4. Показатели клеточного иммунитета у больных гиперплазией эндометрия, M±m

Показатель	ГПЭ	Без патологии эндометрия
CD3 (Т-лимфоциты), %	75,25±0,56*65,83±0,99
CD3/CD4+, % Т-хелперы	34,17±1,42	42,33±6,77
CD3/CD8+, % цитотоксические лимфоциты26,33±1,76		29,5±9,5
CD4/CD8	1,22±0,07*	2,25±0,3
CD16+CD56+, % NK-клетки	10,33±0,67	12,33±3,18
CD 19+ клетки, % В-лимфоциты	12,33±1,2	11,5±1,5

*р <0,05 по сравнению с контрольной группой.

При анализе содержания CD3 (T-лимфоцитов, %) было выявлено, что у пациенток с ГПЭ имеется увеличение пула Т-лимфоцитов по сравнению с группой контроля на 12,52% (р <0,05).

На фоне регистрируемого более интенсивного «выброса» Т-лимфоцитов в периферическую кровь при ГЭ был выявлен дисбаланс иммунорегуляторных процессов за счет снижения пула CD4лимфоцитов. Так, в группе пациенток с ГЭ количество CD4-лимфоцитов было ниже, чем в группе контроля на 23,79%, а количество CD8-лимфоцитов

Медицинские книги

@medknigi

(супрессоров, в процентах) в группе пациенток с ГЭ было на 12,03% меньше, чем в контрольной группе. У пациенток с ГЭ соотношения CD4/CD8 было на 84,43% меньше, чем во второй группе (р <0,05).

Поскольку наиболее важным показателем гармоничной функции адоптивного иммунитета является соотношение CD4/CD8 (так называемый иммунорегуляторный индекс), то снижение этого индекса у больных ГЭ свидетельствует о дисбалансе двух важнейших субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперов и Т-супрессоров.

Изучение других компонентов клеточного иммунитета показало несущественные различия между исследуемой и контрольной группой. Так, количество естественных киллеров (CD16+, CD56+, %) в группе пациенток с ГЭ было на 19,36% меньше, чем в группе контроля, а количество В-лимфоцитов у пациенток в ГЭ было на 6,73% выше, чем в контрольной группе.

Отсутствие значительного повышения содержания В-лимфоцитов в группе пациенток с ГЭ над аналогичным показателем в группе пациенток без патологии эндометрия может быть связано с тем, что, с одной стороны, ГЭ протекают не только на фоне абсолютной гиперэстрогении (которая приводит к увеличению фракции В-лимфоцитов), а с другой стороны, наличие гиперпластических процессов миометрия (миомы матки, эндометриоза) у больных контрольной группы позволяет предположить у данной категории пациенток состояние абсолютной и/или относительной гиперэстрогении.

Изменение показателей иммунной системы при ГЭ могут быть результатом ингибирующего влияния эстрогенов (при абсолютной и/или относительной гиперэстрогении) на Т-клетки и стимулирующего на В- лимфоциты [88, 121, 128]. Так, во многих исследованиях было показано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов [121, 128]. Стимулируя синтез кортикостероидов, которые являются мощными иммунодепрессантами, эстрогены (при гиперэстрогенемии относительной или абсолютной) угнетают гуморальный и клеточный иммунитет.

Результаты данного исследования позволили сделать следующие выводы.

•ГЭ сопровождается активацией гуморального звена иммунитета на фоне нарушения регуляторных процессов в системе Т-клеточного иммунитета, что наблюдается и при многих других неопластических состояниях.

•Возникновение иммунного дисбаланса вследствие гиперэстрогении

(абсолютной и/или относительной) при развившейся гиперплазии

Медицинские книги

@medknigi

эндометрия может привести к ослаблению противоопухолевого иммунологического надзора и прогрессированию процесса.

• Для оптимизации существующих методов лечения и профилактики ГЭ необходимо более глубокое изучение иммунологического аспекта развития данного патологического состояния.

Пролиферация и апоптоз при гиперплазии эндометрия

По мнению некоторых исследователей, развитие ГЭ сопровождается выраженным дисбалансом в системе инсулиноподобных факторов роста (IGF), проявляющимся повышением содержания IGF-1 [149] и изменением его соотношения со связывающими белками в сыворотке крови. В то же время существуют данные, что продукция мРНК IGF-1 при ГЭ имеет выраженную тенденцию к снижению и, следовательно, не вносит существенного вклада в повышение выживаемости и пролиферации клеток гиперплазированного эндометрия [52].

Среди наиболее активных и экспериментально изученных можно выделить также эпидермальный (EGF) и трансформирующий факторы роста (TGF), гомологичные по первичной структуре и взаимодействующие

с общим рецептором [34]. В результате исследований получены данные как об увеличении экспрессии EGF при ГЭ [149], так и о вариабельности экспрессии EGF и незначительном уровне продукции TGF в цитоплазме клеток АГЭ и аденокарциномы эндометрия. Однако, по данным исследований Г.Е. Чернухи и соавт. (2004), экспрессия гена EGF при ГПЭ снижена по сравнению со стадией пролиферации, что, по мнению авторов, может объясняться наличием посттранскрипционной регуляции продукции EGF [58].

При изучении экспрессии и накопления сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) у пациенток с ГПЭ в пременопаузальном возрасте было выявлено [16], что экспрессия гена VEGF в эндометрии при ГЭ была повышена по сравнению с эндометрием фазы пролиферации и достоверно не различалась при ПГЭ и СГЭ (рис. 2).

Помимо факторов роста, активаторами пролиферативной активности эндометрия являются факторы пролиферации [ядерный фактор пролиферации (PCNA), ядерный протеин, регулятор клеточного цикла (Ki67)], необходимые для репликации геномной дезоксирибонуклеиновой

Медицинские книги

@medknigi

кислоты (ДНК). Экспрессия PCNA значительно повышается при

Рис. 2. Показатели экспрессии и накопления сосудистоэндотелиального фактора роста в эндометрии пациенток (* р <0,05 по сравнению с контролем)

переходе клеток из фазы G0 в фазу S клеточного цикла, обеспечивая увеличение скорости митотического деления клеток [74]. Четкая взаимосвязь между фазами менструального цикла и экспрессией маркеров пролиферации в клетках эндометрия свидетельствует о гормональной зависимости экспрессии их генов [81]. Однако данные об экспрессии PCNA и Ki-67 в гиперплазированном эндометрии носят противоречивый характер. Наряду с сообщениями о возрастании пролиферативной активности эндометрия при АГЭ [74], многие исследователи отмечают снижение экспрессии PCNA и Ki-67 как при типичной [58], так и при АГЭ по сравнению с нормальным эндометрием в стадии пролиферации.

Согласно данным иммуногистохимического исследования (ИГХ), при ГЭ у пациенток пременопаузального возраста отмечалось снижение пролиферативной активности клеток стромального и эпителиального компонентов эндометрия. В нормальном пролиферативном эндометрии показатель Ki-67 в строме был выше, чем в эпителии, при ГЭ это соотношение становилось обратным. Следует отметить, что наиболее низкий уровень пролиферативной активности выявлен нами при ПГЭ, в образцах которой содержание было достоверно (р<0,05) ниже, чем при СГЭ (рис. 3) [16].

Таким образом, полученные данные в значительной мере противоречат традиционному пониманию генеза ГЭ, при которой избыточный рост желез рассматривается как следствие усиленной пролиферации

Медицинские книги

@medknigi