4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперплазия_эндометрия_Доброхотова_Ю_Э_,_Сапрыкина_Л_В_,_2018_г_

неделю; 2 мес - по 500 мг 1 раз в неделю [10]. Уже через месяц применения гестагенов в эндометрии обнаруживаются частичная атрофия эпителия, исчезновение митозов и признаков атипии; при этом отмечается децидуальная реакция стромы. Уровень эстрадиола в плазме крови снижается. Подобное действие позволяет использовать прогестины пролонгированного действие при тяжелых формах гиперплазии [103].

Несмотря на то что исследования по применению Мирены* при АГЭ продолжаются, ряд исследователей считают оправданным внутриматочное применение ЛНГ в качестве альтернативного метода для лечения АГЭ у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности [83, 107]. При этом эффективность монотерапии Миреной*, по данным ряда авторов, составляет 76,2%, а при комбинированном лечении (ЛНГ-ВМС и агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов) - 95% [57, 118].

При сравнении эффективности терапии гестагенами (ЛНГ-ВМС, МПА в циклическом режиме и МПА в пролонгированном режиме) в многоцентровом рандомизированном исследовании А. Orbo и соавт. были получены данные, свидетельствующие о максимальной эффективности ЛНГ-ВМС и о наименьшей эффективности (69%) циклического приема МПА [125].

При сравнении монотерапии ЛНГ-ВМС и гистерорезектоскопии + гестагены per os была выявлена более высокая частота живорождения при комбинированном лечении при одинаковой частоте регрессии

(94,24-98,06%) и рецидивирования (3,90-4,79%) [158].

Однако ряд авторов считают преждевременным говорить о эффективности (в том числе и экономической) и безопасности данного направления в лечении, несмотря на достаточную эффективность ЛНГВМС при АГЭ [72].

В ходе Кохрановского исследования 2013 г., посвященного использованию ЛНГ-ВМС, было проанализировано 127 исследований. Однако ни одно из них не удовлетворяло критериям включения. В ходе исследования был сделан вывод, что невозможно говорить про безопасность и эффективность ЛНГ-ВМС у пациенток с АГЭ, так как не было выполнено рандомизированных контролируемых исследований

[109].

Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их

Медицинские книги

@medknigi

коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы.

Во второй половине XX в. в области эндокринологии был достигнут определенный прогресс, который позволил существенно расширить представления о ряде процессов и механизмах регуляции в репродуктивной системе женщин. Результатом напряженной работы было открытие новых гормонально-актив-

ных соединений типа рилизинг-факторов, эндорфинов, простагландинов, ингибина, энкефалинов и др.

Первые сообщения о гипоталамических рилизинг-факторах появились еще в 1940-х годах. В 1960 г. McCann и соавт. выявили синтез лютеинизирующего рилизинг-гормона в гипоталамусе крыс. Было выявлено, что гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется в области переднего медиобазального ядра гипоталамуса. Блестящие работы Knobil показали, что ГнРГ синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (1 раз в 90 мин). ГнРГ поступает в гипофиз и стимулирует синтез гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), которые, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона у женщин или тестостерона у мужчин). Этот процесс регуляции определяется как «гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось».

Было доказано, что при поражении гипоталамуса импульсное введение ГнРГ способствует восстановлению импульсного выделения гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) гипофизом, а при непрерывном введении ГнРГ наблюдается сначала стимуляция, затем длительная блокада секреции и выделения гонадотропных гормонов.

В настоящее время синтезировано более 2000 агонистов ГнРГ (аГнРГ) и имеется более 12 коммерческих препаратов. Синтетические аГнРГ сходны по структуре и основным фармакокинетическим характеристикам. Они обладают большей метаболической стабильностью и биологической активностью по сравнению с природным гормоном. Время их полувыведения составляет 90-120 мин, а способность стимулировать секрецию гонадотропинов гипофизом в 20-100 раз выше, чем собственно у ГнРГ.

Наиболее изучены и применяются 2 группы препаратов: 1) декапептиды: гозерелин, трипторелин; 2) нонапептиды: бусерелин, лейпролерин*9. Разработаны лекарственные формы для введения

Медицинские книги

@medknigi

препаратов эндоназально, а также подкожно и внутримышечно. Пролонгированные формы являются наиболее удобными для обеспечения длительного поступления препарата.

В настоящее время препараты этой группы нашли свое применение в гинекологии (при лечении миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия, в схемах индукции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона) и в урологии.

Высокая активность синтетических аналогов делает образующиеся комплексы очень прочными.

Механизм действия аГнРГ заключается в следующем: после связывания аГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходят интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ и опосредованно - увеличение синтеза эстрадиола в яичниках. Продолжительное воздействие аГнРГ на гипофиз в течение нескольких часов приводит к десенситизации клеток гипофиза и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз. Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. Этот феномен называется «медикаментозная кастрация» [29].

В качестве профилактики эстрогендефицитного состояния, особенно снижения минеральной плотности костной ткани, рекомендуются различные схемы и препараты: фитоэстрогены, цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт (Климадинон*), гомеопатические средства (Климактоплан*, Ременс*), заместительная гормональная терапия (addback therapy: эстрадиол +

норэтистерона ацетат (Клиогест*), эстрогены, прогестагены, а также тиболон (Ливиал*) и др.

аГнРГ характеризуются высокой степенью безопасности. За более чем 20летнюю историю их применения в мировой клинической практике не установлены случаи передозировки и интоксикации. В многочисленных экспериментах in vivo не было получено данных о проявлении различными аГнРГ острой или хронической токсичности. Показано отсутствие изменений важнейших биохимических параметров

Медицинские книги

@medknigi

(индикаторов метаболических процессов), ионного баланса, функции печени и почек. Кроме изменений в гонадах, не было отмечено морфологических нарушений в других органах и никаких свидетельств мутагенного эффекта.

Считается, что все применяемые в клинической практике аГнРГ идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности. Метаанализ J. Seidenfeld и соавт. (2000) не выявил достоверных различий между отдельными препаратами в клинической эффективности. Существующие средства отличаются преимущественно своей лекарственной формой.

Бусерелин (Россия) - аГнРГ, рекомендованный при всех видах пролиферативных процессов матки. Препарат обеспечивает стойкий терапевтический эффект при внутримышечном введении 1 раз в 28 дней в дозировке 3,75 мг. Возможно эндоназальное использование препарата бусерелин (Россия) по 300 мкг 3-4 раза в сутки. Рекомендованная длительность лечения - до 6 мес. Необходимо отметить, что пролонгированные формы являются наиболее удобными для обеспечения длительного поступления препарата.

В препарате активное вещество заключено в микросферы размерами от 30 до 150 мкм с различным временем рассасывания. Основой микросфер является биорастворимый сополимер DL молоч-

ной и гликолевой кислот (рис. 9). Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что в течение нескольких первых суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.

Широкое внедрение аГнРГ в клиническую практику для лечения большого числа гормоночувствительных заболеваний послужило поводом для дальнейшего изучения их механизмов действия. Было доказано, что аГнРГ ингибируют пролиферацию и значительно уменьшают число опухолевых клеток. Этот эффект, по мнению авторов, реализуется путем связывания препарата со специфическими

Медицинские книги

@medknigi

рецепторами на поверхности клеток. Хотя их функциональная способность пока точно не изучена, становится более ясным, что положительный эффект лечения аГнРГ может достигаться как посредством блокады гипофизарно-яичниковой системы, так и путем их прямого влияния на клетки мишени [20].

Рис. 9. Биорастворимые микросферы (а) с включенным препаратом агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (б)

Возможно использование различных препаратов аГнРГ (бусерелин, трипторелин) 1 раз в 28 дней, 4-6 курсов [10].

При лечении трипторелином больных АГЭ после 3 курсов полный эффект достигается у 86,3%, что в 2,8 раза выше, чем при терапии 17-

ОПК*9 (31,3%) [22].

Контроль эффективности: УЗИ через 1, 3, 6, 12 мес. Цитологический контроль каждые 3 мес. По показаниям - РДВ под контролем гистероскопии через 2 и 6 мес. Диспансерное наблюдение: не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла [10].

После окончания лечения необходим реабилитационный этап, направленный на восстановление функции эндометрия. На этом этапе вводят комбинированные эстроген-гестагенные препараты по контрацептивной схеме. После окончания гормональной терапии вновь рекомендуют раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии [10].

Применяемая в настоящее время гормональная терапия имеет различную эффективность, вплоть до полной нечувствительности к лечению гормонами, что объясняется не только различным содержанием сывороточных половых гормонов, но и состоянием рецепторного

Медицинские книги

@medknigi

аппарата матки. Эти факторы являются предпосылкой для поиска новых способов лечения, комбинации лекарственных препаратов.

Например, было выполнено исследование по комбинации аГнРГ + ЛНГВМС и аГнРГ + летрозол (2,5 мг ежедневно) у пациенток репродуктивного возраста с АГЭ и Рэнд. После наблюдения, длившегося в среднем 18,7 мес (диапазон 5,6-54,9 мес), у 88,2% женщин с Рэнд и у 100% с АГЭ был полный ответ на комбинированное лечение. У 34,5% больных полный ответ был после первых 3 мес, у 27,6% - после 6 мес, у 31% - после 9 мес

[159].

В случае наступления ремиссии при заинтересованности пациентки в реализации репродуктивной функции ряд авторов рекомендуют быстрое наступление беременности, в том числе, при необходимости применение вспомогательных репродуктивных технологий [90].

При отсутствии клинического и/или морфологического эффекта, подтвержденного гистологическим исследованием, после 3 мес лечения показано либо гистерорезектоскопия с абляцией эндометрия, либо хирургическое лечение - экстирпация матки.

Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии часто заканчивается гистерэктомией со всеми последствиями развивающегося синдрома постгистерэктомии. Частота рецидивов ГЭ варьирует при традиционной терапии от 10 до 46% [4]. В 31,5-32,6% требуется проведение оперативного лечения.

Первой линией терапии является ЛНГ-ВМС, второй - пероральные гестагены (GB) [115].

Женщины, желающие сохранить фертильность, должны быть проконсультированы о риске малигнизации (GPP) [115], (GD) [95].

В случае органосохраняющего лечения рутинное наблюдение должно включать биопсию эндометрия. Кратность - индивидуальна и должна учитывать индивидуальную клиническую картину, но не реже каждые 3 мес. Длительность - до получения двух последовательных отрицательных биопсий (GD) [115].

У бессимптомных женщин с сохраненной маткой с регрессией заболевания (на основе минимум двух последовательных отрицательных биопсий эндометрия) долгосрочное наблюдение состоит из биопсии каждые 6-12 мес или каждый раз, когда возникает аномальное маточное кровотечение, желательно в

Медицинские книги

@medknigi

течение 5 лет (GD) [95] или до выполнения гистерэктомии (GPP) [115].

Женщинам с АГЭ при отсутствии заинтересованности в сохранении репродуктивной функции следует выполнить тотальную гистерэктомию из-за риска малигнизации или развития Рэнд (GB) [115]. Лапароскопический подход к тотальной гистерэктомии предпочтителен, так как это связано с более кратким пребыванием в больнице, менее выраженными послеоперационными болями и более быстрым выздоровлением (GB) [115].

Нет никакой пользы от интраоперационных исследований замороженных срезов или рутинной лимфаденэктомии (GC) [115].

Беременность и гиперплазия эндометрия

Должен быть подтвержден регресс заболевания, по крайней мере однократно перед попыткой забеременеть (GPP) [115].

Женщины с ГЭ, заинтересованные в беременности, должны обращаться к специалисту, чтобы обсудить способ наступления беременности, дальнейшее обследование и соответствующее лечение (GD) [115].

При использовании вспомогательных репродуктивных технологий частота живорождения выше, чем в естественных циклах, что может предотвратить рецидив заболевания (GC) [115].

До применения вспомогательных репродуктивных технологий должен быть достигнут регресс заболевания, поскольку это связано с более высокой частотой имплантации и наступления клинической беременности (GC) [115].

Лечение бесплодия следует начинать после 6 мес гистологической регрессии (GD) [95].

ГЭ не является противопоказанием для использования медикаментозной терапии в лечении бесплодия. Нет данных о связи использования препаратов и развития эндометриоидной карциномы (GD) [95].

Лечение гиперплазии эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального возраста

Лечение гиперплазии эндометрия без атипии в пременопаузальном и постменопаузальном возрасте

У больных пременопаузального возраста выбор метода гормонотерапии ГПЭ осложняется в связи с частотой сопутствующих заболеваний.

Медицинские книги

@medknigi

При ГЭ без атипии в пременопаузальном возрасте показано использование прогестинов с 5-го по 25-й день менструального цикла (по 10 мг дидрогестерона 2 раза в день или 200-300 мг микронизированного прогестерона 2 раза в день).

Возможно использование аГнРГ (бусерелин, трипторелин) однократно в 28 дней в течение 6 мес. Цель назначения аГнРГ - «провоцирование» естественной менопаузы.

Особого внимания заслуживают пациентки с рецидивирующей ГЭ.

В целях определения эффективности применения аГнРГ при рецидивирующей ГЭ нами было проведено комплексное обследование 123 пациенток пременопаузального возраста с ГЭ, у которых было выскабливание эндометрия (в том числе неоднократное) в анамнезе по поводу ГЭ, предшествующая терапия гестагенами неэффективна [17]. Показания к выскабливанию были следующие: нарушения менструального цикла (65,04%, n=80), а также увеличение М-эхо при УЗИ органов малого таза (34,96%, n=43).

При гистологическом исследовании соскобов из полости матки пациенток у 55,28% больных (n=68) выявлены морфологические признаки ПГЭ, в 44,72% случаев (n=55) - СГЭ.

После получения результатов патоморфологического исследования эндометрия и подтверждения диагноза «гиперплазия эндометрия» всем пациенткам в качестве гормональной терапии назначался препарат бусерелин внутримышечно 1 инъекция каждые 28 дней в течение 6 мес в дозировке 3,75 мг. В целях профилактики развития остеопороза всем больным, получавшим гормональное лечение, дополнительно назначался Кальций-D3Никомед* по 2 таблетки в день во время еды в течение всего курса гормонотерапии.

Эффективность проводимой терапии оценивали через 3 и 6 мес от начала курса лечения.

Контрольную группу составили 30 женщин пременопаузального возраста, которым было выполнено РДВ по поводу кровотечения. При гистологическом исследовании не было выявлено патологии эндометрия. Средний возраст пациенток контрольной группы составил 48,6±1,35 года.

При анализе жалоб пациенток установлено, что на фоне гормонального лечения через 3 мес после первой инъекции препарата менструации прекратились у большинства женщин (94,12% у больных сПГЭ и 92,73% у пациенток с СГЭ); через 6 мес от начала курса гормонотерапии аменорея

Медицинские книги

@medknigi

отмечалась у всех 123 пациенток с ГЭ. Основной жалобой больных было появление на фоне лечения симптомов гипоэстрогенного состояния: у 48,78 и 78,86% через 3 и 6 мес соответственно. Данные проявления были расценены как побочные эффекты терапии, однако степень их тяжести не потребовала отмены препарата и, как правило, купировались приемом фитоэстрогенов.

При УЗИ, выполненном через 3 мес и после окончания лечения, оценивались величина М-эхо, эхогенность, эхоструктура и состояние контуров эндометрия (рис. 10).

При УЗИ, выполненном через 3 мес от начала курса лечения, были выявлены достоверные различия (p <0,05) средней величины М-эхо обследуе-

Рис. 10. Средние значения М-эхо пациенток в процессе лечения

дуемых пациенток по сравнению с аналогичным показателем до лечения. Средняя величина М-эхо у пациенток с ПГЭ и СГЭ достоверно не различалась и составила 2,57±0,77 мм. Необходимо отметить, что обследуемым пациенткам УЗИ выполнялось на фоне ятрогенной аменореи.

После окончания лечения УЗИ было выполнено на 32-35-й день после последней инъекции бусерелина. При этом эхоскопических признаков ГЭ выявлено не было. Величина М-эхо не превышала нормативных показателей, достоверно отличалось от исходных и составило 3,43±0,33 мм.

Несмотря на рекомендации «Национального руководства по гинекологии...», после окончания курса лечения в целях его оценки

Медицинские книги

@medknigi

эффективности, согласно протоколу нашего исследования и информированного согласия пациенток, была выполнена контрольная гистероскопия с РДВ у 36,58% пациенток (n=45). РДВ под контролем гистероскопии выполнялись у пациенток с СГЭ в анамнезе. При контрольной гистероскопии у 75,56% (n=34) была выявлена атрофия слизистой оболочки. У 24,44% (n=11) эндометрий был бледно-розового цвета с

мелкими кровоизлияниями на отдельных участках, что соответствовало гистероскопической картине эндометрия в фазе ранней пролиферации.

Pipelle-диагностика была выполнена у 63,41% (n=78) пациенток (68 - с ПГЭ в анамнезе и 10 пациенток с СГЭ, отказавшиеся от РДВ). Полученный аспират подвергался цитологическому исследованию. У 76,92% (n=60) пациенток клеточный состав соответствовал пролиферативной фазе менструального цикла. У 19,23% (n=15) в аспирате отсутствовали клетки эндометрия, что было расценено как атрофия эндометрия. У 3,85% (n=3) больных Pipelleбиопсию выполнить не удалось.

Результаты морфологического исследования эндометрия стали наиболее важным критерием эффективности проведенного лечения (рис. 11).

У 6,5% (n=8) пациенток с имевшейся до лечения сложной ГЭ после лечения аГнРГ был также выявлен данный морфологический вариант ГЭ без атипии.

Следует отметить, что среди женщин, у которых отсутствовал эффект от лечения, ни в одном случае

Рис. 11. Результаты контрольного патоморфологического исследования эндометрия

Медицинские книги

@medknigi