6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (44)

5, 2007	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Достаточно широким оказывается круг заболеваний с вто-

ричным нарушением двигательной функции желудка [8, 14].

Так, замедление опорожнения желудка является характерным проявлением диабетического гастропареза, который возни-

кает в результате поражения нервных окончаний желудочной стенки, отвечающих за нормальную перистальтику (диабетическая нейропатия) [10].

Разрастание соединительной ткани в стенке желудка с замещением ею мышечных волокон и изменениями сосудов при сис-

темной склеродермии приводит к ослаблению перистальтики и нарушению эвакуаторной функции.

Нарушения моторики желудка часто возникают после операций на этом органе, особенно если они включают в себя проведение ваготомии.

Постваготомические рас-

стройства обусловливаются пересечением волокон блуждающего нерва с последующим снижением моторики антрального отдела, замедлением эвакуации из желудка и растяжением его стенок [1].

Вторичные нарушения моторики желудка с замедлением его опорожнения могут встречаться и при других заболеваниях (язвенной болезни, дерматомиозите, амилоидозе, гипотиреозе), беременности, приеме некоторых медикаментов (антихолинергических средств, миотропных спазмолитиков, психотропных препаратов и др.).

Лекарственные средства, усиливающие двигательную функцию желудка, (прокинетики), различаются между собой по механизму действия.

Стимулирующее влияние на моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут оказывать агонисты холинергических рецепторов (карбахолин, физостигмин), агонисты 5-НТ4-рецепторов (цизаприд, тегасерод), агонисты мотилиновых рецепторов (эритроми-

цин), антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и пр. Однако в реальной гастроэнтерологической практике карбахолин и физостигмин, а также эритромицин (как прокинетик) не применяются из-за выраженных побочных эффектов, осложнений. В настоящее время в качестве прокинетиков чаще всего используются антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), агонисты 5-НТ4-рецепторов (цизаприд, мозаприд, тегасерод) и новый прокинетический препарат с комбинированным механизмом действия – ганатон (итоприда гидрохлорид).

Фармакологические эффек-

ты антагонистов допаминовых рецепторов метоклопрамида и домперидона связаны с блокадой допаминовых рецепторов.

При этом если метоклопрамид

обладает как центральным, так и периферическим антидопаминергическим действием, то домперидон влияет преимущественно на допаминовые рецепторы, расположенные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Метоклопрамид и домперидон повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации, усиливая эвакуаторную функцию, улучшают антродуоденальную координацию. Оба препарата оказывают противорвотный эффект, который обусловлен подавлением активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне четвертого желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера.

Наиболее значимыми побочными проявлениями при применении метоклопрамида служат экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), изменения со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство,

депрессия и др.), а также гормональный эффект (гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия). Указанные побочные проявления встречаются достаточно часто (до 10–20%), особенно в педиатрической практике, а также у лиц пожилого и старческого возраста. При использовании домперидона они встречаются реже и выражены в меньшей степени [2].

Среди агонистов 5-НТ4-

рецепторов прежде большой популярностью пользовался цизаприд, способствующий освобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки желудка и кишечника. Цизаприд оказывает выраженное стимулирующее действие на моторику пищевода и желудка, повышая тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливая сократительную активность желудка и нормализуя антродуоденальную координацию. Многоцентровые и мета-анали- тические исследования подтвердили высокую эффективность цизаприда при лечении ГЭРБ и функциональной диспепсии, однако из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q–T, опасные желудочковые аритмии) препарат был изъят из обращения в подавляющем большинстве стран.

Другой препарат, относящийся к этой группе, тегасерод применяется главным образом при лечении синдрома раздраженного кишечника. Его влияние при нарушениях моторики верхних отделов желудочнокишечного тракта еще только изучается [17].

Новым прокинетиком с комбинированным механизмом действия является ганатон (ganaton – своеобразная аббревиату-

51

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2007

ра от «gastric natural tone», т. е.

бо, либо итоприда гидрохлорид

В Японии, где итоприда гид-

восстанавливающий

нормаль-

в различных дозах (50, 100 и

рохлорид применяется с 1995 г.,

ный тонус желудка) – между-

200 мг 3 раза в день). Контроль

был

проведен

ряд

открытых

народное

название

итоприда

за результатами лечения осуще-

клинических исследований,

в

гидрохлорид. Характеризуется

ствлялся

с

помощью

двойного

которых препарат применялся в

минимальной способностью про-

слепого метода.

течение 2–4 нед в стандартной

никать через гематоэнцефаличе-

Через

8

нед

клинические

дозе (50 мг 3 раза в сутки) у

ский барьер в центральную нерв-

симптомы

диспепсии

полно-

больных

хроническим

гастри-

ную систему, включая головной

стью исчезли

или

значительно

том, предъявлявших жалобы на

и спинной мозг. Препарат мета-

уменьшились у 57, 59 и 64%

тяжесть в подложечной области,

болизируется

флавинзависимой

больных, получавших итоприда

тошноту

и

другие

проявления

монооксигеназой и не обладает

гидрохлорид

(соответственно в

диспепсии. Клиническое улуч-

ингибирующим

или

стимули-

дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в

шение при этом достигнуто в

рующим действием на фермен-

день), и у 41% пациентов, при-

66,7–80% случаев.

ты CYP2C19 или CYP2E1. Это

нимавших плацебо. Различия с

Также в Японии было прове-

позволяет избежать нежелатель-

группой плацебо оказались для

дено

многоцентровое,

двойное

ного взаимовлияния при приеме

всех 3 групп пациентов, полу-

слепое, сравнительное исследо-

лекарственных средств, метабо-

чавших итоприда гидрохлорид,

вание

эффективности

примене-

лизирующихся ферментами сис-

статистически

достоверными

ния в течение 2 нед у больных с

темы цитохрома Р450.

(р<0,05). В работе не выявлено

аналогичной патологией итопри-

Являясь одновременно анта-

влияния препарата на продол-

да гидрохлорида в дозе 50 мг

гонистом допаминовых рецепто-

жительность интервала Q–T.

3 раза в сутки (111 пациентов)

ров и блокатором ацетилхолин­

При его применении в суточ-

и цизаприда в дозе 2,5 мг 3 раза

эстеразы, итоприда гидрохло-

ной дозе 150 мг (обычная тера-

в сутки (114 пациентов) [12].

рид

активирует

освобождение

певтическая доза) не отмечено

Умеренное

или

значительное

ацетилхолина

и

препятствует

изменения уровня пролактина в

клиническое улучшение наблю-

его деградации. Как показали

крови. Авторы сделали вывод,

далось соответственно

у

79,3

экспериментальные

и

клиниче-

что назначение итоприда гидро-

и 71,9% пациентов. Отмечен

ские исследования, он усили-

хлорида

при

функциональной

также хороший эффект ито-

вает

пропульсивную

моторику

диспепсии (заболевания, для

прида гидрохлорида у больных

желудка и ускоряет опорож-

лечения

которого

существует

хроническим гастритом с сопут-

нение последнего. Кроме того,

мало лекарственных препаратов

ствующими

симптомами

ГЭРБ

оказывает

противорвотный

с доказанной эффективностью)

[6] и у пациентов с диабетиче-

эффект,

которой

реализуется

следует считать оправданным.

ским гастропарезом [11].

благодаря взаимодействию с D2-

Было также проведено сле-

В клинических исследовани-

допаминовыми хеморецептора-

пое рандомизированное сравни-

ях итоприда гидрохлорид заре-

ми триггерной зоны.

тельное исследование эффектив-

комендовал себя как препарат,

Проведено

крупное

рандо-

ности итоприда гидрохлорида и

характеризующийся

хорошей

мизированное плацебо-контро-

домперидона в лечении больных

переносимостью

и

отсутствием

лируемое

исследование

эффек-

с функциональной

диспепсией

серьезных побочных эффектов.

тивности применения итоприда

[13]. Пациенты (55) были раз-

Основными побочными проявле-

гидрохлорида

при

функцио-

делены на две группы: в тече-

ниями при приеме были диарея

нальной диспепсии. Основными

ние 2 нед 27 из них получали

(0,7%), боли в животе (0,3%),

координаторами

исследования

итоприда гидрохлорид (гана-

головная боль (0,3%).

являлись

известные

специали-

тон) в дозе 50 мг 3 раза в сутки,

Проведенные

постмаркетин-

сты G. Holtmann (Австралия)

28 – домперидон в дозе 10 мг

говые исследования подтверди-

и N.J. Talley (США) [5]. В нем

3 раза в сутки. Положительный

ли безопасность итоприда гид-

приняли

участие

78

врачей,

эффект

наблюдался

соответст-

рохлорида

[3]. Результаты

его

а также университетский гос-

венно у

81

и

70%

пациентов

применения более чем у 10 мил-

питаль г. Эссена (Германия).

(р=0,52). Переносимость обоих

лионов больных не выявили ни

В исследование было включено

препаратов

была

хорошей,

одного случая удлинения интер-

554 пациента, жалобы которых

изменений биохимических пока-

вала Q–T. При назначении пре-

соответствовали

Римским

кри-

зателей

и

продолжительности

парата в обычных терапевтиче-

териям II функциональной дис-

интервала Q–T не

отмечено.

ских

дозах

повышение уровня

пепсии.

С учетом полученных результа-

пролактина в крови встречается

Посредством

рандомизации

тов сделан вывод, что итоприда

редко.

больные

распределялись

на

гидрохлорид

может

считаться

G. Holtmann (Австралия)

группы: получавшие амбулатор-

препаратом выбора при лечении

составил сводную таблицу, в

но в течение 8 нед либо плаце-

функциональной диспепсии.

которой представил сравнитель-

52

5, 2007			Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов
			Сравнительная характеристика
	фармакологических свойств прокинетиков, используемых в России
	Показатель		Итоприда гидрохлорид	Метоклопрамид	Домперидон
	Прокинетическое действие		Выраженное	Выраженное	Выраженное
	Механизм действия		Двойной:	Двойной:	Одинарный:
			D2-антагонист, ингибитор	D2-антагонист, 5-НТ4-аго-	D2-антагонист
			ацетилхолинэстеразы	нист
	Противорвотное действие		Умеренное	Выраженное	Умеренное
	Удлинение интервала Q–T		Не вызывает	Не вызывает	Не вызывает
	Экстрапирамидные эффекты		Редко	Часто	Редко

ную характеристику фармакологических свойств различных прокинетиков [4].

Как отметил G. Holtmann,

характеризуя представленные в таблице данные, итоприда гидрохлорид выгодно отличается от остальных препаратов, стимулирующих двигательную функцию желудка, сочетанием, с одной стороны, двойного механизма прокинетического действия (ингибирование D2-рецепторов и ингибирование ацетилхолинэстеразы), а, с другой, отсутствием серьезных побочных проявлений, характерных для других препаратов – метоклопрамида (экстрапирамидные эффекты, гиперпролактинемия) и цизаприда (удлинение интервала Q–T). Как считает

Список литературы

1.Akkermans L.M., Hendrikse C.A.

Post-gastrectomy problems // Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol. 32 (suppl. 3). – P. 263–264.

2.Brogden R., Carmine A., Heel R. et al. Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as antiemetic

//Drugs. – 1982. – Vol. 24. – P. 360–400.

3.Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group // Gastroenterology Today. – 2004. – Vol. 8. – P. 1–8.

4.Holtmann G. Understanding functional dyspepsia & its treatment with itopride // Medical Tribune.

– 2006. – 1–15 Nov.

5.Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia

//N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 832–840.

6.Inoue K., Sanada Y., Fijimura J.,

G. Holtmann, это дает осно-

вание рассматривать итоприда гидрохлорид как препарат первой линии в лечении двигательных нарушений желудка (прежде всего функциональной диспепсии).

На специальном симпозиуме по лечению функциональной диспепсии, который проходил в 2005 г. в Монреале в рамках Всемирного конгресса гастроэнтерологов, итоприда гидрохлорид был охарактеризован как высокоэффективный и безопасный представитель нового класса прокинетиков, который может с успехом применяться при функциональной диспепсии, а в будущем, возможно, при лечении и других гастроэнтерологических заболеваний,

протекающих с нарушением двигательной функции желудка (идиопатического гастропареза, ГЭРБ и др.) [15].

Таким образом, с учетом широкой распространенности заболеваний, протекающих с первичными или вторичными нарушениями двигательной функции желудка, лекарственные средства, стимулирующие моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, продолжают занимать важное место в ряду гастроэнтерологических препаратов. Появление нового класса прокинетиков с комбинированным механизмом действия (в частности, итоприда гидрохлорида) расширяют возможности терапии и позволяют повысить ее эффективность.

Mihara O. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronic gastritis with reflux esophagitis // Clin. Med. – 1999. – Vol. 15. – P. 1803–1808.

7.Kahrilas P.J. Gastroesophageal reflux disease // JAMA. – 1996.

–Vol. 276. – P. 983–988.

8.Klinische Pathophysiologie / Hrsg.

W. Siegenthaler, H.E. Blum.

–Stuttgart–N. Y.: Georg Thieme Verlag, 2006. – P. 598–815.

9.Koch K.L. Unexplained nausea and vomiting // Approach to the patient with chronic gastrointestinal disorders / Ed. E. Corrazziari.

–Milano: Messagi, 2000. – P. 171–187.

10.Kong M.F., Horowitz M., Jones K.L. et al. Natural history of diabetic gastroparesis // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – P. 503–507.

11.Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis // Kiso to Rinsho. – 1997. – Vol. 31. – P. 2785–2791.

12.Myoshi A., Masumune O., Seki­ guchi T. et al. Clinical evaluation of itopride hydrochloride for gastrointestinal symptoms associated with chronic gastritis: multicenter double blind clinical trial using cisapride as control drug // Clin. Pharmacol. Ther. – 1994. – Vol. 4.

– P. 261–279.

13.Sawant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia

// JAPI. – 2004. – Vol. 52.

–P. 626–628.

14.SmoutA.J.P.M.,AkkermansL.M.A.

Normal and disturbed motility of the gastrointestinal tract. – Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 1992.

15.Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom? // Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes.

–Abstract book. – Montreal, 2005.

–P. 22–24.

53

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2007

16.Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal

disorders // Gastroenterology.

– 2006. – Vol. 130. – P. 1466– 1479.

17.Tack J., Vos R., Janssens J. et al. Influence of tegaserod on proximal gastric sensory and motor function in man // Gastroenterology.

– 2002. – Vol. 122. – P. 453.

18.Talley N.J., Janssens L., Lauritsen K. et al. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 month follow up // BMJ. – 1999. – Vol. 318.

– P. 833–837.

Disorder of the stomach motor function and up-to-date potentials of pathogenetic therapy

A.A. Sheptulin

Article, presented in lecture style, estimates diseases with primary and secondary disorders of the stomach motility, discusses application of drugs stimulating this function. Characteristic of various classes of prokinetics is presented, results of application of itopride hydrochloride – a new prokinetic drug with combined mechanisms of action.

Key words: the stomach, prokinetics, motility disorders.

54

5, 2007	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

УДК [616.36-002.12:578.91]-085.339

Новый аналог нуклеозидов телбивудин в лечении хронического гепатита В

С.Ф. Галимова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин

(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

Основная задача противовирусного лечения заключается в предотвращении развития отдаленных последствий хронического гепатита В – цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В исследовании GLOBE проведена сравнительная оценка эффективности телбивудина и ламивудина у больных хроническим гепатитом В. Согласно полученным результатам телбивудин по вирусологическим, биохимическим и гистологическим критериям обладает достоверно более высокой эффективностью в лечении как HBeAg(+), так и HBeAg(–) хронического гепатита В. Ранний вирусологический ответ на его применение позволяет прогнозировать эффективность лечения и вероятность развития резистентности. Наименьшие показатели последней отмечены у пациентов с ранним вирусологическим ответом. Телбивудин безопасен, хорошо переносится при длительном применении.

Ключевые слова: хронический гепатит В, телбивудин, ламивудин, резистентность, лечение.

роведениевакцинациипо­

но улучшения гистологической

приводит к нарушению синте-

зволило

в значительной

картины печени.

за вирусной ДНК (рис. 1) [2].

Пмере снизить риск инфи-

Согласно результатам недав-

Препарат не активен в отноше-

цирования

вирусом гепатита

них исследований, главным и

нии других вирусов, включая

В (HBV) во всем мире. Тем не

независимым

фактором

риска

вирус иммунодефицита челове-

менее, несмотря на принимаемые

развития ЦП и ГЦК служит

ка.

Высокая

избирательность

меры профилактики, по сведе-

высокая вирусная нагрузка [3].

действия телбивудина определя-

ниям ВОЗ, им инфицировано

В свете новых рекомендаций по

ет его надежность и безопасность

5% населения земного шара, что

ведению больных ХГ В, разрабо-

при длительном

применении

в

составляет около 350 млн чело-

танных Американской ассоциа-

сравнении с другими аналогами

век [1]. Принимая во внимание

цией по изучению заболеваний

нуклеозидов. Не менее важным

тот факт, что хроническая HBV-

печени,

показатель

вирусной

представляется

отсутствие

у

инфекция в большинстве слу-

нагрузки входит в число обяза-

телбивудина мутагенного и кан-

чаев

протекает

бессимптомно,

тельных критериев при назначе-

церогенного

эффектов. Кроме

число таких лиц вероятнее всего

нии

противовирусного лечения

того, по результатам доклини-

гораздо выше.

[6].

Создание лекарственных

ческого этапа исследований

он

Все инфицированные HBV

средств,

обладающих

прямым

не

оказывает

эмбриофетальное

имеют повышенный риск воз-

противовирусным

действием и

и

тератогенное

действие

[2].

никновения

цирроза

печени

способных быстро и эффектив-

Принимают его 1 раз в день в

(ЦП) и гепатоцеллюлярной

но подавлять репликацию HBV,

стандартной дозе 600 мг/сут

карциномы (ГЦК), что состав-

позволит снизить риск развития

независимо от приема пищи.

ляет 15–40% [1, 7]. Основная

отдаленных

последствий

рас-

Клиническая эффективность

цель

противовирусного

лече-

сматриваемого заболевания.

телбивудина

изучена в самом

ния хронического гепатита В

Новым препаратом из груп-

крупном

на сегодняшний

день

(ХГ В) – предотвратить их раз-

пы аналогов нуклеозидов с пря-

двойном

слепом

рандомизиро-

витие. Добиться решения этой

мым противовирусным действи-

ванном клиническом исследова-

сложной задачи можно посред-

ем является телбивудин, спо-

нии GLOBE по данному препа-

ством стойкого подавления реп-

собный избирательно подавлять

рату [4].

Исследованием

было

ликации HBV

и соответствен-

ДНК-полимеразу

HBV,

что

охвачено

более

1300 больных

55

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2007

вирусной

нагрузки,

исчезнове-

Ядро

Проникновение

ние вирусной

ДНК

как

через

в клетку

1, так и через 2 года терапии,

сссДНК

нормализация активности АлАТ

Гепатоцит

Транскрипция

спустя 2 года и улучшение гис-

тологической

картины

пече-

нРНК

ни через

1

год лечения

были

достоверно выше у пациентов,

покидает ядро

Внеклеточное

Транскрипция

получавших телбивудин, в срав-

пространство

Синтез оболочки

нении

с

аналогичными резуль-

и упаковка РНК

Ламивудин

татами

на

фоне применения

Синтез(–) цепочки ДНК

ламивудина. Следовательно, по

Телбивудин

при помощи обратной

всем основным параметрам тел-

транскрипции

Синтез(+) цепочки ДНК

бивудин

оказался

достоверно

эффективнее ламивудина.

при помощи

Изучение

результатов

лече-

ДНК полимеразы

ния в зависимости от исходной

активности АлАТ показало, что

Рис. 1. Механизм действия телбивудина

при ее величине, в 2 и более раз

превышающей

верхний

лимит

ХГ В, из них инфицировано

активности АлАТ или исчезно-

нормы, у пациентов, инфициро-

диким штаммом

HBV

– 921

вение HBeAg.

ванных диким штаммом вируса,

и pre-core мутантным штаммом

2. Улучшение гистологиче-

терапия телбивудином в течение

вируса – 446. Результаты III

ской картины печени.

2 лет позволяет добиться досто-

фазы GLOBE были представле-

3. Вирусологический ответ:

верно бόльшей эффективности

ны в октябре 2006 г. в Бостоне

– снижение вирусной нагруз-

и, что очень существенно, это

на

заседании

Американской

ки по сравнению с исходной;

касается всех параметров, вклю-

ассоциации по изучению забо-

– снижение HBV DNA ниже

чая сероконверсию

по HBeAg

леваний печени. Цель исследо-

определяемого уровня.

(табл. 2).

вания заключалась в сравнении

4. Биохимический ответ: нор-

Очень

важной

составляю-

эффективности

телбивудина и

мализация активности АлАТ.

щей противовирусной терапии

ламивудина у больных хрониче-

5. Исчезновение HBeAg или

представляется стойкий ответ на

ским гепатитом В при наличии

HBeAg-сероконверсия.

лечение (табл. 3). У пациентов,

следующих критериев:

В табл. 1 приведены резуль-

получавших телбивудин, сред-

–

диагностированный

хро-

таты лечения больных HBeAg+

няя продолжительность наблю-

нический гепатит В (HBeAg+/

хроническим гепатитом В через

дения после окончания лечения

HBeAb–

или

HBeAg–/

1 и 2 года после его окончания.

составила 35,2 нед, а у полу-

HBeAb+);

Как видно

из представленных

чавших ламивудин – 29,1 нед.

– высокая вирусная нагруз-

данных, показатель комбини-

В каждой из групп стойкое

ка – ДНК вируса гепатита В

рованного

ответа, снижение

исчезновение HBeAg и стойкая

(HBV DNA)>106 копий/мл;

Таблица 1

–

активность

аланинами-

Показатели эффективности терапии больных HBeAg+

нотрансферазы (АлАТ) в пре-

хроническим гепатитом В через 1 и 2 года после ее окончания

делах 1,3N≤АлАТ<10N (N –

норма);

Сроки лечения, нед

–

морфологические

призна-

Результаты лечения

телбивудином

ламивудином

ки ХГ В.

52

104

52

104

Из общего числа обследо-

ванных 680 получали телбиву-

Комбинированный ответ, %

75*

64*

67*

48*

дин в дозе 600 мг/сут, 687 –

Снижение вирусной нагрузки, log10

–6,5*

–5,7*

–5,5*

–4,4*

ламивудин

в

дозе

100

мг/сут.

Исчезновение HBV ДНК, %

60*

56*

40*

39*

Длительность

лечения

в

обеих

Нормализация активности АлАТ, %

77

70*

75

62*

группах

составила

2

года

Исчезновение HBeAg, %

26

35

23

29

(104 нед). Эффективность тера-

пии

оценивали

по

нескольким

HBeAg-сероконверсия, %

22

30

21

25

показателям.

Гистологический ответ, %

64,7*

–

56,3*

–

1. Комбинированный

ответ:

Примечание. Звездочкой обозначены достоверные различия между двумя

снижение вирусной нагрузки на

105

копий/мл,

нормализация

группами (p<0,05).

56

5, 2007	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Таблица 2

Показатели эффективности терапии больных HBeAg+ хроническим гепатитом В через 2 года после ее окончания (исходная активность АлАТ≥2N)

		Количество больных,
	Результаты лечения	принимавших
		телбивудин	ламивудин
		n=320	n=317
	Исчезновение HBeAg, %	41	33
	HBeAg-сероконверсия, %	36	28
	Вирусологический ответ, %*	39	30
	Комбинированный ответ, %	67	51
	Снижение вирусной нагрузки, log10	–5,8	–4,8
	Исчезновение HBV ДНК, %	61	41
	Нормализация активности АлАТ, %	72	63

Примечание. Различия между группами достоверны (p<0,05). *Сывороточная HBV ДНК < 5 logs и исчезновение HBeAg.

Таблица 3

Показатели стойкого вирусологического ответа у больных HBeAg+ хроническим гепатитом В через 2 года

после окончания терапии

				Количество больных
	Результаты лечения		после окончания лечения
			телбивудином				ламивудином
				n=39				n=20
	Стойкое исчезновение HBeAg, %			84				89
	Стойкая HBeAg-сероконверсия, %			83				88
	Примечание. Различия между группами достоверны (p<0,05).
								Таблица 4
	Показатели эффективности терапии больных
	HBeAg– хроническим гепатитом В через 1 и 2 года
	после ее окончания
				Сроки лечения,				нед
	Лечение	телбивудином					ламивудином
		52			104		52		104
	Комбинированный ответ, %	75			78*		77		66*
	Снижение вирусной нагрузки, log10	–5,2*			–5,0*		–4,4*		–4,2*
	Исчезновение HBV ДНК, %	88*			82*		71*		57*
	Нормализация активности АлАТ, %	74			78		79		70
	*p<0,05.

HBeAg-сероконверсия отмечались более чем у 80% пациентов.

Следующая часть исследования – оценка эффективности лечения у больных HBeAg– ХГ В. У пациентов, получавших телбивудин, отмечены достоверно более высокие показатели по комбинированному ответу через

2 года терапии и по вирусологическому ответу как через 1, так и через 2 года в сравнении с больными, получавшими ламивудин, т. е. по всем основным параметрам эффективности

(табл. 4).

В исследовании GLOBE нижним лимитом определения HBV DNA считалась вирусная

нагрузка менее 300 копий/мл. Анализ ее динамики в процессе противовирусного лечения позволил установить, что через 52 нед у пациентов как с

HBeAg+, так и с HBeAg– ХГ В,

получавших телбивудин, наблюдалось достоверно более глубокое подавление вирусной репликации в сравнении с данным показателем в соответствующих группах больных, получавших ламивудин. Кроме того, в группе HBeAg+ ХГ В доля пациентов с уровнем ДНК HBV ниже определяемого лимита была достоверно выше – 60% среди получавших телбивудин и 40% среди принимавших ламивудин (р<0,05). Аналогичные результаты зарегистрированы у боль-

ных HBeAg– ХГ В – 88 и 71%

соответственно (р<0,05). Весьма важным в данном

исследовании было обнаружение зависимости между ранним вирусологическим ответом и эффективностью лечения спустя год после его окончания. Хорошо известно, что у больных хроническим гепатитом С ранний вирусологический ответ оценивают на 12-й неделе терапии. При хроническом гепатите В с учетом большего количества исследуемых параметров, особенно у инфицированных диким штаммом вируса, ранний вирусологический ответ оценивался на 24-й неделе (рис. 2). Так,

висследовании GLOBE было показано, что получение раннего вирусологического ответа в виде исчезновения ДНК HBV

всыворотке крови приводит к значительно более высокой ожидаемой эффективности лечения независимо от штамма вируса. У больных HBeAg+ ХГ В с ранним вирусологическим ответом HBeAg-сероконверсия зафиксирована у 46% пациентов, нормализация АлАТ – у 83%, исчезновение ДНК HBV – у 82%. Высокие показатели эффективности были получены также и у HBeAg– больных ХГ В.

Рецидив репликации вируса, определяемый как повышение

57

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов
	0
				% пациентов с отсутствием репликации
log10)	–1			HBV DNA (ПЦР) на 52 й неделе
				Телбивудин	60%
средний	–2			Ламивудин	40%
	–3
(
исходного	–4
	–5				–5,5 log10	–5,2 log10
				Ламивудин
от
ДНК	–6
HBV	–7			Телбивудин	–6,5 log10
						–6,6 log
						10
				n = 921	n = 328
	–8 0	4	8	12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
				Недели
Рис. 2. Динамика вирусной нагрузки на фоне лечения у больных
HBeAg+ хроническим гепатитом В

HBeAg+		HBeAg–
		>4
		5%
		От 3 до 4
		7%
>4		QL 3
18%
	<QL	8%
	45%

	От 3 до 4	<QL
	18%
		80%
		QL 3
		12%

Рис. 3. Ранний вирусологический ответ

	100
	90			HBeAg+				HBeAg–
	80
, %
	70
Резистентность					Талбивудин				60 55
	60				Ламивудин
	50				45			50
				41
	40				30
	30		25	29
				24				20
	20
								12
		9
	10						5	6
		4				2
	0
		<QL	QL 3 От 3 до 4		>4	<QL		QL 3 От 3 до 4	>4

Рис. 4. Ранний вирусологический ответ и риск развития резистентности

уровня вирусной нагрузки HBV DNA в 10 и более раз (>1 log),

на фоне продолжающегося лечения после уже достигнутого вирусологического ответа (HBV DNA ниже определяемого уровня) наблюдался как на фоне

применения телбивудина, так и в группе сравнения. Однако при приеме телбивудина данный показатель был достоверно ниже в группе больных HBeAg+ ХГ В и составил 5%, а у пациентов, получавших ламивудин, он

5, 2007

достигал 13% (р<0,05). У больных HBeAg– ХГ В различия по данному показателю были недостоверны.

Одной из важных характеристик противовирусного препарата представляется риск развития резистентности. В исследовании GLOBE установлено, что главным предиктором развития резистентности к телбивудину на 104-й неделе терапии служит показатель вырусной нагрузки на 24-й неделе (рис. 3, 4). Так, у пациентов с уровнем HBV DNA на 24-й неделе лечения >3 log10 копий/мл к 104-й неделе приема телбивудина развитие резистентности отмечено приблизительно в 80% случаев. Напротив, наименьший риск резистентности был у пациентов с ранним вирусологическим ответом в обеих группах (неопределяемая HBV DNA): у HBeAg+ больных, получавших телбивудин, – 4%, у HBeAg– больных – 2%.

Анализ безопасности показал, что телбивудин отличает хорошая переносимость и выгод­ ный профиль безопасности, что имеет большое значение для длительного применения.

Таким образом, суммируя результаты исследования GLOBE можно подвести итоги изучения эффективности нового аналога нуклеозидов телбивудина.

•Телбивудин обладает достоверно более высокой эффективностью в лечении HBeAg+

иHBeAg– больных хроническим гепатитом B в сравнении с ламивудином по всем критериям – вирусологическим, биохимическим, гистологическим.

•Ранний вирусологический ответ на прием телбивудина позволяет прогнозировать эф­ фективность проводимой терапии и вероятность развития резистентности. В свою очередь, прогнозируемая эффективность лечения стимулирует пациента соблюдать комплайенс.

•Телбивудин удобен в применении, отличается хорошей

58

5, 2007	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

переносимостью и безопасностью при длительном применении.

Проблема лечения хронического гепатита В пока не решена во всем мире. Наиболее активного обсуждения заслуживают вопросы, касающиеся резистентности к противовирусным препаратам, высокой стоимости терапии, возникновения рецидивов и др. Однако, несмотря на трудности в лече-

Список литературы

1.Beasley R.P. Hepatitis B virus: the major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. – 1988.

– Vol. 61. – P. 1942–1956.

2.Briges E. Telbivudine preclinical safety studies suggest minimal risk of chronic toxicity, reproductive toxic-

ity, or	carcinogenicity	(abstract).
41 Annual Meeting of the EASL,
Vienna,	Austria // J.	Hepatol.

– 2006. – Vol. 44 (suppl. 2). –

P. 147.

нии, с учетом полученных дан-		нического гепатита В у взрос-
ных о факторах риска (высокая		лых применяются 6 препаратов:
вирусная нагрузка) уже сегодня		стандартный интерферон-α 2b,
мы можем проводить профилак-		пегилированный интерферон-α
тику развития цирроза печени		2а, ламивудин, адефовир, энте-
и ГЦК. Еще совсем недавно		кавир и телбивудин. В России
арсенал средств,	обладающих	применяются препараты интер-
эффективностью	в отношении	ферона-α, ламивудин. В 2007 г.
вируса гепатита В, был ограни-		зарегистрирован и поступил на
чен препаратами интерферона-α		фармрынок телбивудин с торго-
и ламивудином. В настоящее		вым названием «Тизека».
время в США для лечения хро-

3.Chien-Jen Chen, Hwai-I. Yang, Jun Su et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of cir-

culating hepatitis B viral load

//Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130, N 3. – P. 678–686.

4.Lai C.L., Gane E., Hsu C.W. et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine

//Hepatology. – 2006. – Vol. 44.

– P. 229.

5.Lee W.M. Hepatitis B virus infection // N. Engl. J. Med. – 1997.

–Vol. 337. – P. 1733–1745.

6.Lok A., McMahon B. AASLD Practice guidelines chronic hepatitis B // Hepatology. – Vol. 45, N 2.

–2007. – P. 507–539.

7.McMahon B.J. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis // Viral hepatitis: diagnosis, treatment, prevention / Ed. R.A. Wilson. – N. Y.: Marcel Deckker, 1997. –

P. 315–330.

New nucleoside analogue telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B

S.F. Galimova, M.V. Maevskaya, V.T. Ivashkin

The primary goal of antiviral treatment is to prevent development of the late consequences of chronic hepatitis B - liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In the GLOBE study the comparative assessment of efficacy of telbivudine and lamivudine in chronic hepatitis B patients was carried out. According to obtained results, telbivudine by virologic, biochemical and histological criteria has significantly higher efficacy in treatment of both HBeAg (+), and HBeAg (-) chronic hepatitis B. The early virologic response to telbivudine application allows to predict efficacy of treatment and probability of resistance. The lowest scores of the latter were found at patients with the early virologic response. Telbivudine is safe, well-tolerated drug at longterm application.

Key words: chronic hepatitis B, telbivudine, lamivudine, resistance, treatment.

59

Новости колопроктологии

5, 2007

УДК 616.348-002.12-085

Фекальный маркер язвенного колита

Е.И. Михайлова, С.И. Пиманов, Е.В. Воропаев, В.Р. Тимашова

(Кафедра внутренних болезней № 2 Гомельского государственного медицинского университета, кафедра терапии № 2 ФПК и ПК Витебского государственного медицинского университета, Гомельская областная клиническая больница)

Цель исследования. Изучение диагностических возможностей фекального калпротектина в качестве неинвазивного маркера язвенного колита.

Материал и методы. Верификация диагнозов у 18 больных язвенным колитом и 45 пациентов с синдромом раздраженного кишечника, включенных в исследование, проводилась методом колоноскопии с биопсией. Уровень фекального калпротектина определяли с помощью коммерческих наборов для проведения иммуноферментного анализа. Точкой разделения определена концентрация фекального калпротектина на уровне 60 мг/кг.

Результаты. Чувствительность фекального калпротектина в выявлении язвенного колита составляет 94,1%, специфичностью – 80,0%. Маркер является более точным индикатором воспалительного процесса, чем СОЭ (р<0,01) и C-реактивный белок (р<0,0001). Уровень фекального калпротектина хорошо коррелирует с активностью язвенного колита (р<0,0001).

Выводы. Фекальный калпротектин является не только высокочувствительным неинвазивным маркером язвенного колита, но и надежным показателем стадии воспалительного процесса.

Ключевые слова: язвенный колит, неинвазивная диагностика, фекальный калпротектин.

Одной из наиболее сложных и нерешенных проблем современной меди-

цины является язвенный колит, который хотя и уступает по уровню распространенности многим другим гастроэнтерологическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта. Постоянный интерес к данной проблеме обусловлен тем, что, несмотря на многолетнее изучение, этиология и патогенез заболевания остаются до конца не изученными, а схемы терапии нуждаются в совершенствовании [3].

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты язвенного колита и прогнозируется его «эпидемия» в Восточной Европе, в том числе в России. По сведениям В.Т. Ивашкина, эпиде-

миологические показатели этого заболевания в России отличаются преобладанием тяжелых и осложненных форм и высокой летальностью. Многообразие клинических форм усложняет диагностику и оценку активности процесса в фазе его обострения. При этом в условиях неадекватного лечения повышается риск осложнений, инвалидизации пациентов трудоспособного возраста и возрастает летальность [2].

До настоящего времени не существует общепринятых критериев оценки активности язвенного колита. Большинство предлагаемых способов не лишены недостатков, главными из которых следует признать отсутствие комплексного учета клинико-лабораторных, эндоскопических и гистологических данных при определении тяжести текущего обострения заболевания. Поэтому

до сих пор не прекращаются попытки совершенствования методик, улучшающих качество диагностики и повышающих эффективность терапии язвенного колита [1].

Цель исследования: устано-

вить диагностические возможности фекального калпротектина в качестве неинвазивного маркера язвенного колита.

Материал и методы исследования

Обследовано 18 больных язвенным колитом (9 мужчин

и9 женщин) в возрасте от 17

до 72 лет (45±17,9 года) и 45

пациентов с синдромом раздраженного кишечника (17 мужчин

и28 женщин) в возрасте от 20

до 75 лет (48±13,9 года).

Всем больным с синдромом раздраженного кишечника диагноз был поставлен на основании Римских критериев II.

60