1, 2010 |
Методические рекомендации |
|
|
Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции (Часть 1-я)
Diagnostics, management and treatment of HCV-infection (Part 1)
астоящие рекомендации по ведению паци- |
I. Скрининг и меры профилактики |
||||
ентов с HCV-инфекцией были разработаны |
HCV-инфекции |
|
|||
Нс учетом опубликованных в мире за пос- |
|
|
|||
ледние годы мета-анализов (в «Medline» с сентября |
Скрининг. Оптимальный метод выявления |
||||
2008 г.), практических рекомендаций Американской |
HCV-инфекции – проведение |
скрининга лиц |
|||
коллегии врачей и Американской ассоциации по |
из групп повышенного риска инфицирования, а |
||||
изучению заболеваний печени (AASLD), а также |
также обследование пациентов, имеющих установ- |
||||
сообщений других сотрудников здравоохранения, |
ленные факторы риска. Основным путем инфи- |
||||
занимающихся данной проблемой. |
|
RU |
|
||
|
цирования HCV служит введение внутривенных |
||||
Актуальность изучаемой проблемы и необхо- |
. |
|
|||
наркотиков. По этой причине все лица, когда- |
|||||
димость разработки рассматриваемого документа |
либо употреблявшие внутривенные или интрана- |
||||
|
|
|
VESTI |
|
|
обусловлены высокой распространенностью виру- |
зальные формы наркотиков, подлежат тестирова- |
||||
са гепатита С во многих странах. Сегодня в мире |
нию на HCV. Скрининг HCV-инфекции показан |
||||
насчитывается около 180 млн инфицированных |
также лицам с указаниями на трансфузии крови |
||||
|
|
|
- |
и ее компонентов, реципиентам трансплантации |
|
HCV. В США в период с 1999 по 2002 г. HCV |
|||||
Ab обнаружен у 4,1 млн (1,6%) человек, из них у |
органов и тканей до 1992 г., пациентам с гемофи- |
||||
|
|
. |
|
лией, получавшим факторы свертывания крови до |
|
80% выявлена HCV RNA. Хронический гепатит С |
|||||
служит в штатах основной причиной смертиMот |
1987 г., лицам с повышенной активностью транс |
||||
цирроза печени |
WWW |
|
аминаз – аланинаминотрансферазы/аспартат |
||
(ЦП), |
гепатоцеллюлярной кар- |
||||
циномы (ГЦК) и постановки в лист ожидания |
аминотрансферазы (АлАТ/АсАТ) неуточненно- |
||||
трансплантации печени. По предварительным под- |
го происхождения, пациентам, находящимся на |
||||
счетам у пациентов с хронической HCV-инфекци- |
гемодиализе, детям от матерей, инфицированных |
||||
ей ожидается рост смертности в результате пече- |
HCV, ВИЧ-инфицированным. |
|
|||
ночной недостаточности и ГЦК в ближайшие два |
Другие источники инфицирования HCV – сек- |
||||
десятилетия. Принимая во внимание приведенные |
суальный партнер(ры), передача вируса через |
||||
выше данные статистики, цель настоящих реко- |
компоненты крови среди медицинского персо- |
||||
мендаций состоит в предоставлении клиницистам |
нала, нанесение татуировок. Установлено, что |
||||
мер профилактики, способов диагностики и лече- |
риск инфицирования половым путем выше у лиц, |
||||
ния HCV-инфекции. |
|
|
имеющих несколько сексуальных партнеров, и, |
||
В рекомендациях |
представлены следующие |
напротив, существенно ниже в моногамных парах. |
|||
разделы. |
|
|
|
В этой связи в некоторых странах, в том числе в |
|
I. Скрининг |
и меры профилактики HCV- |
США, моногамным парам в отличие от лиц с мно- |
|||
инфекции. |
|
|
|
жеством партнеров применение барьерных мето- |
|
II. Методы диагностики HCV. |
|
дов контрацепции не рекомендуется. Носитель |
|||
III. Диагностика острой и хронической HCV- |
HCV должен информировать |
своего партнера |
|||
инфекции и интерпретация результатов обследо- |
о риске инфицирования вирусом. Несмотря на |
||||
вания. |
|
|
|
низкую вероятность передачи HCV в моногамных |
|
IV. Биопсия печени и неинвазивные методы |
парах, у 1–5% сексуальных партнеров обнаружи- |
||||
диагностики фиброза печени. |
|
вают HCV Ab. Лица, инфицированные HCV, не |
|||
V. Общие вопросы противовирусной терапии |
нуждаются в ограничении повседневной бытовой |
||||
HCV-инфекции. |
|
|
|
активности, так как передача данного вируса не |
|
VI. Схемы противовирусной терапии: пегин- |
происходит при объятиях, рукопожатиях, поцелу- |
||||
терферон-α и рибавирин. |
|
ях, пользовании посудой или грудном вскармлива- |
|||
|
|
|
|
нии. Применение средств личной гигиены (зубные |
61
Методические рекомендации
щетки, бритвенные станки, маникюрные прина- |
• Пациенты должны быть предупреждены о |
|||||
длежности) должно быть строго раздельным. |
|
|
необходимости прекращения применения нарко- |
|||
При условии несоблюдения надлежащих сани- |
тиков. В случае продолжения внутривенного вве- |
|||||
тарно-гигиенических норм передача HCV может |
дения наркотических средств важно информиро- |
|||||
происходить при лечении методом акупунктуры, при |
вать о недопустимости многоразового применения |
|||||
скарификации, нанесении татуировок и пирсинге. |
|
шприцев, игл, воды для инъекций, ватных шари- |
||||
В число нуждающихся в скрининге НCV- |
ков и других индивидуальных принадлежностей. |
|||||
инфекции входят следующие группы пациентов. |
|
• Лица, инфицированные HCV, должны знать |
||||
• Лица, когда-либо употреблявшие внутривен- |
о том, что они не могут выступать в качестве доно- |
|||||
ные формы наркотиков |
|
|
ров крови, органов, тканей и семенной жидкости. |
|||
• Лица с высоким риском инфицирования |
• Пациента, инфицированного HCV, необхо- |
|||||
HCV: |
|
|
|
|
димо информировать о низком риске передачи |
|
– ВИЧ-инфицированные; |
|
|
инфекции сексуальным путем, а также о том, что |
|||
– больные гемофилией, получавшие факторы |
факт его инфицирования не может служить при- |
|||||
свертывания крови до 1987 г.; |
|
|
чиной изменений в сексуальной жизни (например, |
|||
– пациенты, когда-либо подвергавшиеся гемо- |
длительные взаимоотношения с одним партнером |
|||||
диализу; |
|
|
|
|
не требуют применения барьерных средств кон- |
|
– лица, у которых наблюдалось повышение |
трацепции, однако для пациентов с множеством |
|||||
активности аминотрансфераз неуточненного про- |
партнеров предпочтителен «безопасный» секс). |
|||||
исхождения |
|
|
|
|
|
|
• Реципиенты гемотрансфузий или трансплан- |
II. Методы диагностики HCV |
|||||
татов органов до 1992 г.: |
|
|
||||
|
|
|
|
|||
– получавшие препараты крови от донора, у |
В диагностике HCV-инфекции выделяют две |
|||||
которого в последствии была диагностирована |
группы методов обследования: серологические, |
|||||
HCV-инфекция; |
|
|
|
которые позволяют |
выявлять специфические |
|
– лица, |
получавшие переливания крови, ее |
антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV), и моле- |
||||
|
|
|
|
|
RU |
|
препараты и компоненты; |
|
|
. |
|
||
|
|
кулярные, способные обнаружить нуклеиновую |
||||
– реципиенты органных трансплантатов |
|
|
кислоту вируса. |
|
||
• Дети, рожденные от матерей, инфицирован- |
Серологические методы применяются как |
|||||
ных HCV |
|
|
|
|
в скрининге, так и в диагностике HCV-инфекции. |
|
• Медицинский персонал, в том числе работа |
Материал для исследования HCV Ab – плазма или |
|||||
|
|
|
- |
|
||
|
|
|
|
VESTI |
|
|
ющий в сфере оказания экстренной медицинской |
сыворотка крови. Исследование аnti-HCV может |
|||||
помощи; после укола инфицированной иглойMили |
быть проведено с помощью иммуноферментного |
|||||
|
|
. |
|
|
анализа (ИФА) или метода хемилюминесценции. |
|
попадания крови, контаминированной HCV, на |
||||||
слизистые оболочки |
|
|
|
Специфичность современных методов ИФА более |
||
• Сексуальные партнеры лиц, инфицирован- |
99%. Причиной ложноположительных результатов |
|||||
ных HCV |
|
WWW |
|
|
может служить проведение данного исследования |
|
Рекомендации |
|
|
в популяции с низкой распространенностью HCV- |
|||
|
|
инфекции. Ложнонегативный результат может |
||||
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||
1. Для решения вопроса о скрининге HCV- |
быть получен у лиц с выраженной иммуносупрес- |
|||||
инфекции требуется предварительно оценить сте- |
сией, например у ВИЧ-инфицированных, реци- |
|||||
пень риска инфицирования пациента. |
|
|
пиентов трансплантатов солидных органов, при |
|||
2. В случае принадлежности пациента к группе |
наличии гипо- и агаммаглобулинемии, а также у |
|||||
высокого риска инфицирования показан скрининг |
пациентов, находящихся на гемодиализе. |
|||||
на наличие HCV-инфекции. |
|
|
Молекулярные методы объединяют боль- |
|||
3. Лиц, инфицированных HCV, необходимо |
шой перечень коммерческих методов полимераз- |
|||||
информировать о мерах профилактики передачи |
ной цепной реакции |
(ПЦР) для качественно- |
||||
вируса контактным лицам. |
|
|
го и количественного определения HCV RNA. |
|||
Мероприятия, направленные на предупреж- |
Исторически более чувствительными считались |
|||||
дение инфицирования контактных лиц вирусом |
качественные методы. Однако с разработкой |
|||||
гепатита С, предусматривают следующее. |
|
|
метода ПЦР в режиме реального времени, имею- |
|||
• Лица, инфицированные HCV, должны быть |
щей нижний лимит определения HCV RNA 10– |
|||||
извещены |
о необходимости индивидуального |
50 МЕ/мл, качественные методы утратили свою |
||||
пользования средствами личной гигиены (зубные |
значимость. Принимая во внимание высокую |
|||||
щетки, бритвенные принадлежности, маникюрные |
чувствительность ПЦР в режиме реального време- |
|||||
наборы и др.). В случае наружного кровотечения |
ни, данный метод признан оптимальным в оценке |
|||||
обязательна перевязка раны во избежание контак- |
эффективности противовирусной терапии. Все |
|||||
та контаминированной крови с неинфицирован- |
современные молекулярные методы диагностики |
|||||
ными лицами. |
|
|
|
HCV RNA обладают высокой чувствительностью |
62
|
1, 2010 |
Методические рекомендации |
|
|
Таблица 1 |
|
|
Интерпретация результатов обследования |
Anti-HCV |
HCV RNA |
Интерпретация |
++ Острая или хроническая HCV-инфекция в зависимости от клинических проявлений
+– Разрешение HCV-инфекции; острая HCV-инфекция в период низкой виремии
–+ Ранний период острой HCV-инфекции; хроническая HCV-инфекция у пациентов с иммунодефицитом; ложнопозитивный результат на HCV RNA
–– Отсутствие HCV-инфекции
(98–99%). В 1997 г. ВОЗ приняла решение о |
Ситуация 1. Позитивный тест на HCV Ab и |
||
первом международном стандарте диагностики |
HCV RNA у пациента с недавно обнаруженным |
||
HCV RNA. В последние годы измерение HCV |
повышением активности АлАТ. Интерпретация: |
||
RNA все чаще стало производиться в МЕ/л, а не |
1) острый гепатит С при наличии указаний на |
||
в копиях вируса. Важно помнить, что для оценки |
известный риск инфицирования в ближайшее |
||
устойчивого вирусологического ответа (УВО) |
время; 2) обострение хронического гепатита С; |
||
на лечение вирусологическую нагрузку целесооб- |
3) острый гепатит иной этиологии у пациента с |
||
разно измерять одним выбранным методом. |
|
хроническим гепатитом С. |
|
Определение генотипа HCV – данный |
Ситуация 2. Позитивный тест на HCV Ab, |
||
метод широко применяется не только в эпидеми- |
RU |
||
негативный результат ПЦР на HCV RNA: |
|||
ологических исследованиях, но и в повседнев- |
. |
||
1) острый гепатит С в период транзиторного кли- |
|||
ной практике для прогнозирования эффектив- |
ренса HCV RNA; 2) ложнопозитивный или лож- |
||
|
VESTI |
||
ности лечения и определения его длительности. |
нонегативный результаты исследования; 3) раз- |
||
Выделяют 6 основных генотипов вируса (генотипы |
решение острого гепатита С. Для подтверждения |
||
1–6). В США наиболее широко распространен 1-й |
разрешения острого гепатита С показано повтор- |
||
|
- |
ное исследование HCV RNA через 4–6 мес. |
|
(1а и 1b) генотип HCV, меньше 2-й и 3-й геноти |
|||
пы, остальные (4–6-й) встречаются реже. Частота |
Ситуация 3. Негативный тест на HCV Ab, |
||
. |
|
позитивный на HCV RNA: 1) ранняя стадия |
|
неверного определения генотипа вируса С среди |
|||
основных генотипов составляет менее 3%MМенее |
острого гепатита С (до синтеза HCV Ab); 2) хро- |
||
WWW |
|
ническая HCV-инфекция у пациентов с иммуно- |
|
чем в 5% случаев генотип вовсе не удается устано- |
|||
вить. В качестве возможных причин в последнем |
супрессией; 3) ложноположительный результат на |
||
случае рассматриваются низкая вирусная нагрузка |
HCV RNA (встречается редко). Во всех случаях |
||
и очень высокая изменчивость генома вируса. |
|
рекомендуется повторное исследование HCV Ab и |
|
|
|
HCV RNA через 4–6 мес. |
|
III. Диагностика острой и хроничес- |
Ситуация 4. Отрицательные результаты |
||
HCV Ab и HCV RNA у пациента с повышенной |
|||
кой HCV-инфекции и интерпретация |
|||
результатов обследования |
|
активностью АлАТ свидетельствуют об отсутствии |
|
|
|
у пациента HCV-инфекции и требуют исключения |
|
Диагностика острой и хронической HCV-инфек- |
других заболеваний печени. В данной ситуации |
||
ции включает исследование HCV Ab и HCV RNA. |
рекомендуется повторное исследование HCV Ab |
||
Дифференциальная диагностика острой и хро- |
через 4–6 мес. |
||
нической HCV-инфекции основана на надлежащей |
Рекомендации |
||
интерпретации клинических (желтуха и другие |
|||
|
|||
клинические симптомы) и лабораторных данных. |
4. Пациентам с подозрением на острую или |
||
Инфицирование вирусом гепатита С сопровож- |
хроническую HCV-инфекцию первоначально |
||
дается появлением HCV RNA в сыворотке крови |
показано исследование HCV Ab. |
||
и обычно опережает обнаружение HCV Ab. Так, |
5. Исследование HCV RNA рекомендуется |
||
HCV RNA может быть определена через 2 нед |
следующим категориям пациентов: |
||
от момента инфицирования HCV, в то время как |
а) с позитивным тестом на HCV Ab; |
||
аnti-HCV – не ранее чем через 8–12 нед. Эти |
б) лицам, которым планируется противовирус- |
||
два маркера HCV-инфекции могут встречаться в |
ная терапия – им показано проведение количест- |
||
различных комбинациях, что требует осторожной |
венной ПЦР для определения исходного значения |
||
интерпретации (табл. 1). |
|
вирусной нагрузки (HCV RNA); |
|
Ниже рассмотрены возможные варианты HCV- |
в) пациентам с иммуносупрессией, имею- |
||
инфекции. |
|
щим признаки заболевания печени и негативный |
63
Методические рекомендации |
|
|
|
|
|
|
1, 2010 |
||||
|
|
|
|
|
|
||||||
результат HCV Ab, и лицам с подозрением на |
не должны выступать аргументами для отказа |
||||||||||
острый гепатит С. |
|
|
|
|
|
от терапии, но дают важную дополнительную |
|||||
6. Определение генотипа HCV показано всем |
информацию в отношении ее ожидаемой эффек- |
||||||||||
пациентам, инфицированным вирусом, до начала |
тивности. |
|
|
||||||||
противовирусной терапии, с целью выбора дозы |
Несмотря на статус «золотого» стандарта, |
||||||||||
препаратов, длительности лечения и определения |
биопсия печени не лишена некоторых недостат- |
||||||||||
ожидаемой его эффективности. |
|
|
|
ков. К их числу относят: риск кровотечения и |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
перфорации органов, недостаточное количество |
||||
IV. Биопсия печени и неинвазивные |
|
материала (биоптата), требуется интерпретация |
|||||||||
|
специалистом в области гистопатологии печени. |
||||||||||
методы диагностики фиброза печени |
|||||||||||
Неинвазивные методы диагностики основаны |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Несмотря на появление множества неинвазив- |
на определении сывороточных маркеров фибро- |
||||||||||
ных методов оценки фиброза печени, «золотым» |
за печени. Однако спектр приложения данных |
||||||||||
стандартом остается пункционная биопсия пече- |
методов ограничен при минимально выражен- |
||||||||||
ни. Имеется ряд причин, по которым этот метод |
ном фиброзе и циррозе печени, так как их |
||||||||||
предпочтителен: 1) биопсия печени дает возмож- |
использование |
для выявления промежуточных |
|||||||||
ность установить выраженность воспалительного |
стадий фиброза недостаточно информативно. |
||||||||||
компонента (степень некровоспалительной актив- |
Относительно новый метод – эластография, |
||||||||||
ности); 2) оценить степень фиброза печени (ста- |
основанный на ультразвуке и низкочастотных |
||||||||||
дия заболевания); 3) определить патоморфологи- |
эластических волнах, обладает способностью |
||||||||||
ческие особенности, которые могут играть роль |
определять промежуточные стадии фиброза, осо- |
||||||||||
при выборе терапии. |
|
|
|
|
бенно в комбинации с другими неинвазивными |
||||||
Существует несколько систем балльной оцен- |
маркерами. Ограничение применения метода |
||||||||||
ки активности и стадии гепатита С, из которых |
|
|
RU |
||||||||
– ожирение пациента. Интерес представляют |
|||||||||||
наиболее широкое применение получили фран- |
. |
|
|||||||||
данные о том, что индекс фиброза при прове- |
|||||||||||
цузская шкала METAVIR, шкала Batts-Ludwig, |
дении эластографии больным острым гепатитом |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
VESTI |
|||||
шкала Европейской ассоциации по изучению забо- |
(высокая некровоспалительная активность) с |
||||||||||
леваний печени (IASL) и шкала Ishak (табл. 2). |
|
минимальным фиброзом или отсутствием послед- |
|||||||||
Установлено, что у пациентов с хроническим |
него может иметь завышенное значение. |
||||||||||
|
|
|
|
- |
Учитывая высокую эффективность современ- |
||||||
гепатитом С стеатоз печени и избыточное отложе |
|||||||||||
ние железа в ней могут способствовать прогресси |
ных схем противовирусной терапии (УВО более |
||||||||||
|
|
|
. |
|
|
|
80%), у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV |
||||
рованию заболевания и снижать эффективность |
|||||||||||
противовирусного лечения. Эти два состоянияM |
проведение биопсии печени не обязательно. |
||||||||||
|
|
WWW |
|
|
|
|
|
|
Таблица 2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Сравнительная оценка шкал в определении стадии заболевания |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Стадия |
IASL |
Batts-Ludwig |
|
|
|
METAVIR |
|
|
Ishak |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
0 |
Фиброз |
|
Фиброз |
|
Фиброз |
|
Фиброз отсутствует |
||||
|
отсутствует |
отсутствует |
|
отсутствует |
|
|
|
||||
1 |
Мягкий |
|
Фиброз порталь- |
|
Перипортальное |
|
Фиброз распространяется на неко- |
||||
|
фиброз |
|
ных трактов |
|
распространение |
|
торые портальные тракты с/или |
||||
|
|
|
|
|
фиброза |
|
без коротких фиброзных септ |
||||
2 |
Умеренно |
Редкие порто- |
|
Перипортальные |
|
Фиброз распространяется на боль- |
|||||
|
выраженный |
портальные или |
|
септы 1 (септа) |
|
шинство портальных трактов с/или |
|||||
|
фиброз |
|
портоцентральные |
|
|
|
|
|
без коротких фиброзных септ |
||
|
|
|
септы |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
Тяжелый |
|
Множественные |
|
Портоцентральные |
|
Фиброз распространяется на боль- |
||||
|
фиброз |
|
портопортальные |
|
септы |
|
шинство портальных трактов с |
||||
|
|
|
или портоцент- |
|
|
|
|
|
отдельными портопортальными |
||
|
|
|
ральные септы |
|
|
|
|
|
септами |
||
4 |
Цирроз |
|
Цирроз |
|
Цирроз |
|
Фиброз распространяется на боль- |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
шинство портальных трактов с пор- |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
топортальными и портоцентральны- |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ми септами |
||
5 |
– |
|
– |
|
|
|
– |
|
Выраженные портопортальные и |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
портоцентральные септы с форми- |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
рованием отдельных узлов (непол- |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ный цирроз) |
||
6 |
– |
|
– |
|
|
|
– |
|
Цирроз |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
64
1, 2010 |
Методические рекомендации |
|
|
Высказываются две точки зрения в отноше- |
тия ЦП и ГЦК в сравнении с общей популяцией. |
|||||
нии выполнения биопсии печени пациентам с 1-м |
Риск формирования цирроза составляет 5–25% |
|||||
генотипом: в одном случае ее считают обязатель- |
на протяжении от 25 до 30 лет. В проспективных |
|||||
ной перед началом противовирусной |
терапии, |
исследованиях частота его развития у женщин, |
||||
в другом – нет. В первом случае у пациентов с |
а также у детей, инфицированных HCV в ран- |
|||||
минимальным или умеренным фиброзом (стадия |
нем возрасте, составила от 1 до 3% в течение |
|||||
заболевания ≤2) от противовирусного лечения |
20–30 лет наблюдения. |
|||||
можно воздержаться и, напротив, при выражен- |
Выделяют следующие факторы риска, спо- |
|||||
ном фиброзе (стадия ≥3) показана терапия. Во |
собствующие прогрессированию ЦП: старший |
|||||
втором случае биопсия печени не рассматривается |
возраст, ожирение, иммуносупрессия (например, |
|||||
как обязательная процедура, так как ее результат |
ВИЧ-инфекция), систематическое употребление |
|||||
не влияет на решение о проведении противовирус- |
алкоголя в дозе более 50 г в сутки. Риск разви- |
|||||
ной терапии. |
|
|
|
|
тия декомпенсации у больных циррозом состав- |
|
Ранее существовавшее мнение об отсутствии |
ляет 30% на протяжении 10 лет, формирования |
|||||
необходимости выполнения биопсии печени боль- |
ГЦК – 1–3% в год. |
|||||
ным с 1-м генотипом HCV, имеющим постоянно |
В связи с тем что выявление индивидуальных |
|||||
нормальные значения трансаминаз и не нуждаю- |
факторов риска у конкретного пациента может |
|||||
щимся в противовирусном лечении, в последующем |
быть затруднено, в настоящее время предпочтение |
|||||
было пересмотрено. Установлено, что как мини- |
отдается оценке стадии фиброза по результатам |
|||||
мум четверть таких пациентов имеет выраженный |
биопсии печени с применением систем балльной |
|||||
фиброз печени, а эффективность противовирусной |
оценки, таких как Ishak, IASL, METAVIR и |
|||||
терапии сопоставима с таковой у лиц с повышен- |
Batts-Ludwig. Пациенты с отсутствием или мини- |
|||||
ной активностью трансаминаз. Поэтому решение |
мально выраженным фиброзом печени имеют |
|||||
вопроса о биопсии печени должно приниматься с |
RU |
|||||
низкий риск развития отдаленных исходов хрони- |
||||||
учетом предполагаемого лечения, генотипа вируса, |
. |
|||||
ческой HCV-инфекции, в том числе наступления |
||||||
согласия больного на процедуру и его мотивации |
смерти. Напротив, выявление мостовидного фиб- |
|||||
|
|
|
|
VESTI |
||
на проведение терапии. В случае отказа как от био- |
роза (стадия 3 по шкале METAVIR) представляет |
|||||
псии печени, так и от лечения за пациентом долж- |
собой важный фактор прогрессирования цирроза |
|||||
но быть продолжено динамическое наблюдение с |
и соответственно служит показанием для противо- |
|||||
|
|
|
|
- |
вирусного лечения. |
|
периодичностью 1 раз в год. Вопрос о биопсии |
||||||
может быть обсужден повторно при обнаружении |
HCV-инфекция может иметь также внепече- |
|||||
|
|
. |
|
ночные проявления, включая смешанную крио |
||
повышения уровня трансаминаз или других прояв- |
||||||
лений прогрессирования заболевания. |
|
M |
глобулинемию типа II и III. Симптоматическая |
|||
Рекомендации |
WWW |
|
криоглобулинемия служит показанием для проти- |
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
вовирусной терапии HCV-инфекции независимо |
||
|
|
|
|
|
||
7. Биопсия печени показана пациентам с хро- |
от стадии фиброза. |
|||||
ническим гепатитом С при условии желания |
Цели лечения и варианты ответа на |
|||||
больного и врача получить информацию о стадии |
лечение. Цель противовирусной терапии состоит |
|||||
фиброза печени или в случае принятия решения о |
в предупреждении развития отдаленных исходов |
|||||
противовирусной терапии. |
|
|
|
и наступления смерти, связанных с HCV-инфек- |
||
8. Применение современных неинвазивных |
цией. Учитывая медленные (в течение десятиле- |
|||||
методов возможно для диагностики выраженного |
тий) темпы прогрессирования хронической HCV- |
|||||
фиброза или его отсутствия, однако не может |
инфекции, врачу нередко бывает сложно объяс- |
|||||
заменить биопсию печени в повседневной клини- |
нить пациенту с хроническим гепатитом С, что |
|||||
ческой практике. |
|
|
|
|
противовирусная терапия направлена на предуп- |
|
|
|
|
|
|
реждение отдаленных последствий заболевания. |
|
V. Общие вопросы противовирусной |
Однако оценка эффективности лечения основана |
|||||
не на клинических признаках, а на параметрах, |
||||||
терапии HCV-инфекции |
|
|
|
|||
|
|
|
отражающих вирусологический ответ. В целом |
|||
|
|
|
|
|
||
Предпосылки для проведения противови- |
ответ на терапию объединяет известные крите- |
|||||
русной терапии. Установлено, что у 55–85% |
рии: биохимические (нормализация показателей |
|||||
больных острым гепатитом С, не получавших |
АлАТ), вирусологические (отсутствие HCV RNA |
|||||
противовирусную терапию, инфекция принимает |
в сыворотке крови методом ПЦР) и гистологичес- |
|||||
хроническое течение. У новорожденных и жен- |
кие (уменьшение индекса гистологической актив- |
|||||
щин молодого возраста спонтанное разрешение |
ности на 2 и более баллов, отсутствие ухудшения |
|||||
острого гепатита С происходит значительно чаще, |
фиброза). |
|||||
чем у лиц, инфицированных HCV в более зрелом |
Выделяют несколько вариантов вирусологи- |
|||||
возрасте. Все пациенты, инфицированные виру- |
ческого ответа, из них наиболее важное значение |
|||||
сом гепатита С, имеют повышенный риск разви- |
имеет устойчивый вирусологический ответ, |
65
Методические рекомендации |
|
1, 2010 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 3 |
|
Варианты вирусологического ответа |
||
|
|
|
|
Вариант |
Определение |
Клиническая значимость |
|
|
|
|
|
Быстрый вирусологичес- |
Негативный результат ПЦР (HCV |
Можно сократить курс терапии у |
|
кий ответ |
RNA) на 4-й неделе терапии |
пациентов со 2-м и 3-м генотипами |
|
|
|
HCV и, вероятно, у пациентов с 1-м |
|
|
|
генотипом и низкой вирусной нагруз- |
|
|
|
кой |
|
Ранний вирусологический |
Отрицательный результат HCV RNA |
Отсутствие раннего вирусологичес- |
|
ответ |
(ПЦР с нижним лимитом определения |
кого ответа предсказывает отсутствие |
|
|
50 МЕ/мл) на 12-й неделе лечения |
устойчивого вирусологического ответа |
|
Вирусологический ответ |
Отрицательный тест ПЦР на HCV |
|
– |
на момент окончания лече- |
RNA на момент окончания 24или 48- |
|
|
ния |
недельного курса |
|
|
Устойчивый вирусологи- |
Отсутствие РНК HCV в сыворотке |
Наилучший фактор, свидетельству- |
|
ческий ответ |
крови методом ПЦР через 24 нед |
ющий об отдаленной эффективности |
|
|
после завершения противовирусного |
лечения |
|
|
лечения |
|
|
Вирусологический прорыв |
Обнаружение HCV RNA после полу- |
|
– |
|
ченного ранее вирусологического отве- |
|
|
|
та на фоне продолжающейся терапии |
|
|
Вирусологический реци- |
Появление HCV RNA в сыворот- |
|
– |
див |
ке крови после окончания лечения |
|
|
|
и достижения ответа на момент его |
|
|
|
окончания |
|
|
Отсутствие ответа на лече- |
Сохранение HCV RNA после 24 нед |
|
– |
ние |
терапии |
|
|
Полное отсутствие вирусо- |
Снижение вирусной нагрузки менее |
|
– |
логического ответа |
чем на 2 log после 24 нед терапии |
|
|
Частичное отсутствие |
Снижение HCV RNA ≤2 log МЕ/мл |
|
– |
ответа |
и персистенция HCV в концентрации, |
|
|
|
превышающей нижний лимит ПЦР |
|
|
|
|
|
|
который определяютWWWкак отсутствие РНК HCV в сыворотке крови методом ПЦР через 24 нед после окончания противовирусного лечения (табл. 3, рисунок). УВО подразумевает выздоровление («вирусологическое выздоровление»), однако у пациентов с УВО на стадии цирроза печени в будущем сохраняется риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Вирусологический ответ на момент окончания лечения подразумевает отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови на момент окончания 24или 48-недельного курса противовирусной терапии. Этот вид ответа не позволяет с большой точностью прогнозировать вероятность устойчивого вирусологического ответа. Для достижения УВО необходим ответ на момент окончания лечения.
Быстрый вирусологический ответ – отри-
цательный результат HCV RNA с применением метода ПЦР с нижним лимитом определения 50 МЕ/мл на 4-й неделе противовирусной терапии. Данный вид ответа позволяет прогнозировать с высокой вероятностью устойчивый вирусологический ответ.
Понятие ранний вирусологический ответ
подразумевает снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log по сравнению с исходным значением или отсутствие HCV RNA в сыворотке крови на 12-й неделе противовирусной терапии. Установлено, что отсутствие раннего вирусологического ответа наиболее точно прогнозирует отсутствие устойчивого вирусологического ответа. Принимая во внимание изложенное выше, динамическое мониторирование вирусной нагрузки в процессе противовирусного лечения позволяет вполне точно предсказывать вероятность устойчивого вирусологического ответа.
Вирусологический прорыв – обнаружение
HCV RNA после полученного ранее вирусологического ответа на фоне продолжающейся противовирусной терапии.
Вирусологический рецидив – появление
HCV RNA в сыворотке после окончания лечения
идостижения ответа на момент его окончания.
Упациентов со снижением вирусной нагрузки менее чем на 2 log после 24 нед терапии вирусологический ответ расценивается как «нуле-
вой» – полное отсутствие вирусологического ответа.
66
1, 2010 |
|
Методические рекомендации |
||
Частичное отсутствие ответа – под- |
В первоначальных |
регистрационных |
исследова- |
|
разумевает снижение HCV RNA менее чем на |
ниях доза рибавирина была фиксированной и |
|||
2 log МЕ/мл и персистенцию HCV в концентра- |
составляла 800 мг/сут. Последующие исследо- |
|||
ции, превышающей нижний лимит ПЦР. |
|
вания позволили установить, что для пациентов |
||
|
|
с 1-м генотипом HCV эффективность лечения |
||
VI. Схемы противовирусной терапии: |
выше при условии расчета дозы препарата с уче- |
|||
том массы тела больного: 800 мг при ее величине |
||||
пегинтерферон-α и рибавирин |
|
<65 кг; 1000 мг – при 65–85 кг, 1200 мг – при |
||
|
|
|||
Современные схемы противовирусной терапии |
85–105 кг, 1400 мг – при 105–125 кг. |
|
||
хронической HCV-инфекции включают комбина- |
Пегилированный интерферон α-2а назначается |
|||
цию пегилированного интерферона-α и рибавири- |
в фиксированной дозе 180 мкг/нед подкожно в |
|||
на. Выбор в пользу данной схемы лечения был |
комбинации с рибавирином 1000 или 1200 мг/сут |
|||
основан на результатах трех основных рандоми- |
(масса тела <75 кг – 1000 мг/сут, |
≥75 кг – |
||
зированных клинических исследований, проде- |
1200 мг/сут). В ходе регистрационных иссле- |
|||
монстрировавших преимущества этих препаратов |
дований выявлены два основных преимущества |
|||
перед применением стандартного интерферона и |
применения рибавирина – увеличение частоты |
|||
рибавирина. Несмотря на отсутствие возможности |
вирусологического ответа на момент окончания |
|||
прямого сравнения результатов указанных иссле- |
лечения и значимое снижение частоты рецидива |
|||
дований, были определены ключевые вопросы |
обнаружения HCV по сравнению с монотерапией |
|||
терапии, в частности дозы препаратов, оптималь- |
пегилированным интерфероном α. |
|
||
ная длительность лечения и дифференцирован- |
Третье рандомизированное исследование поз- |
|||
ный подход в зависимости от генотипа HCV. |
|
волило установить, что оптимальная длительность |
||
В США зарегистрированы два типа пегили- |
терапии определяется генотипом HCV. Для паци- |
|||
рованных интерферонов – пегинтерферон |
α-2b |
ентов с 1-м генотипом продолжительность лечения |
||
(Пег-Интрон, Schering Plough Corp, Kenilworth, |
пегилированным интерфероном α-2a и рибавири- |
|||
NJ) с молекулярной массой ПЭГ 12 кD, ковален- |
ном (расчет дозы с учетом массы тела больного) |
|||
|
|
RU |
|
|
тно связанной с молекулой стандартного интер- |
. |
|
|
|
составляет 48 нед, для пациентов со 2-м или 3-м |
||||
ферона α-2b, и пегинтерферон α-2а (Pegasys, |
генотипом – пегилированным интерфероном α-2а |
|||
Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) с молекулярной |
и рибавирином в дозе 800 мг/сут – 24 нед. |
|||
массой ПЭГ 40 кD, ковалентно связанной с моле |
Согласно данным мета-анализа шести рандо- |
|||
кулой стандартного интерферона α-2а. |
|
мизированных исследований, для пациентов с |
||
|
- |
|
|
|
|
VESTI |
|
|
|
Оптимальная доза пегинтерферона α-2b осно- |
4-м генотипом HCV оптимальная схема противо- |
|||
вана на первоначальном регистрационномMиссле- |
вирусной терапии предусматривает 48-недельный |
|||
. |
|
прием пегилированного интерферона в сочета- |
||
довании и составляет с учетом массы тела паци- |
||||
ента из расчета 1,5 мкг/кг/нед (см. рисунок). |
нии с рибавирином (расчет дозы на 1 кг массы |
|||
WWW |
|
|
|
|
Вирусологический ответ на пегилированный интерферон и рибавирин в двух регистрационных исследовани- |
||||
ях, проведенных в США |
|
|
|
|
67
Методические рекомендации |
|
|
|
|
|
1, 2010 |
||||
|
|
|||||||||
тела). Результаты другого рандомизированного |
таких факторов не служит поводом для отказа от |
|||||||||
исследования предлагают для данной категории |
противовирусного лечения. |
|
||||||||
пациентов комбинацию пегинтерферона α-2b и |
Источниками получения прогностических фак- |
|||||||||
рибавирина в фиксированной дозе 10,6 мг/кг/сут |
торов послужили исследования с включением |
|||||||||
в течение 36 нед. Последние данные нуждаются в |
различных групп больных, однако они нередко не |
|||||||||
дальнейшем изучении. |
|
|
|
|
|
отражали популяцию пациентов с HCV в целом. |
||||
Количество работ, посвященных изучению |
Тем не менее, мультивариантный анализ позволил |
|||||||||
эффективности противовирусной терапии у паци- |
выделить две группы прогностических факторов: |
|||||||||
ентов с 5-м и 6-м генотипами HCV, невелико, |
генотип HCV и вирусную нагрузку. Частота устой- |
|||||||||
что |
обусловлено |
низкой |
распространенностью |
чивого вирусологического ответа выше у пациентов |
||||||
указанных генотипов в мире. Недавно выпол- |
с не 1-м генотипом HCV (в основном со 2-м или |
|||||||||
ненный ретроспективный |
анализ |
исследований |
3-м), с вирусной нагрузкой менее 60 000 МЕ/мл. |
|||||||
по этой проблеме позволил сделать заключение, |
Другие менее достоверные характеристики, ассо- |
|||||||||
что |
лечение пегинтерфероном |
α в |
комбинации |
циированные с более высоким ответом, включают: |
||||||
с рибавирином в течение 48 |
нед |
превосходит |
дозы пегилированного интерферона (1,5 мкг/кг/нед |
|||||||
по эффективности аналогичную схему терапии |
против 0,5 мкг/кг/нед) и рибавирина (более |
|||||||||
длительностью 24 нед. Принимая во внимание |
10,6 мг/кг/сут); женский пол; |
возраст моложе |
||||||||
недостаточное количество данных, рекомендации |
40 лет; не афро-американское |
происхождение; |
||||||||
по противовирусной терапии и ее продолжительно |
масса тела <75 кг; отсутствие инсулинорезистен- |
|||||||||
сти для пациентов с 5-м генотипом HCV находят- |
тности; повышенный уровень АлАТ (≥3 нормы); |
|||||||||
ся в стадии разработки. |
|
|
|
|
|
отсутствие мостовидных некрозов или признаков |
||||
В настоящее время проблемы противовирусной |
цирроза по результатам биопсии печени. |
|||||||||
терапии состоят в |
том, чтобы |
увеличить частоту |
Роль динамического исследования вирус- |
|||||||
устойчивого вирусологического ответа в следующих |
RU |
|
||||||||
ной нагрузки. Динамическое определение вирус- |
||||||||||
сложных в терапевтическом отношении группах: |
. |
|
|
|||||||
ной нагрузки на конкретных этапах противовирус- |
||||||||||
1) пациенты с 1-м |
генотипом |
HCV и высокой |
ной терапии позволяет прогнозировать эффектив- |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
VESTI |
|
||
вирусной нагрузкой; 2) инфицированные HCV |
ность лечения у пациентов с хроническим гепати- |
|||||||||
афро-американцы; 3) лица, у которых не получен |
том С и устанавливать оптимальную длительность |
|||||||||
устойчивый вирусологический ответ после примене- |
терапии. В соответствии с этим в последние годы |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
- |
возрос интерес к разработке схем противовирус- |
|||
ния современных схем противовирусной терапии. |
|
|||||||||
Прогностические факторы |
ответа на |
ной терапии с учетом индивидуальной вирусной |
||||||||
|
|
|
|
|
. |
|
|
кинетики. Такой подход может потенциально спо- |
||
лечение дают возможность предоставить пациен- |
||||||||||
ту информацию относительно вероятностиMполу- |
собствовать сокращению сроков лечения, умень- |
|||||||||
|
|
WWW |
|
|
шению частоты побочных эффектов и стоимости |
|||||
чения у него устойчивого вирусологического отве- |
||||||||||
та в результате противовирусной терапии еще до |
терапии. |
|
||||||||
начала ее проведения. В то же время отсутствие |
|
|
|
Часть 2-я методических рекомендаций планируется к опубликованию в следующем номере журнала.
68