Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

6, 2014

Кишечный микробиом как особый орган

Ю.О. Шульпекова

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный  

медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России,  

Москва, Российская Федерация

The intestinal microbiome as a separate organ

Yu.O. Shulpekova

State educational government-financed institution of higher professional education
«Sechenov First Moscow state medical university», Ministry of Healthcare
	6
of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation		2014
№
Цель обзора. На основании современных публи-				The aim of review. To discuss functions of intesti-
каций рассмотреть функции, которые выполняют				nal bacteria as a part of the «host» body basing on the
кишечные бактерии как часть организма «хозяина»,				present-time publications, to consider interaction of
рассмотреть взаимодействие бактерий с макроор-				bacteria with macroorganism, which reminds intercel-
ганизмом, напоминающее по характеру межклеточ-				lular cooperation by its nature.
ную кооперацию.				Key points. Intestinal microbiome encompasses
Основные положения. Кишечный микробиом				about 1014 microorganisms, over 99% of microbiome
объединяет порядка 1014 микроорганизмов, более				genetic material belong to bacteria. In healthy people
99% генетического материала микробиома принад-				three basic enterotypes (according to the type of domi-
РЖГГК
лежит бактериям. У здоровых людей выделены три				nating species) are defined. The pattern of small intes-
основных энтеротипа (по характеру доминирующих				tine microflora is studied much poorly, than that of the
видов). Состав микрофлоры тонкой кишки изучен				large intestine. Due to difference in sampling methods
значительно хуже, чем толстой кишки. Вследствие				it is difficult to draw clear-cut conclusions on microflora
различия способов забора материала для исследо-				role in pathogenesis for scientific investigations. Analysis
ваний трудно делать однозначные выводы о роли				of sequential cloning of 16S ribosomal RNA possesses
микрофлоры в патогенезе заболеваний. Анализ				the highest information value of all up-to-date methods.
последовательного клонирования 16S рибосомаль-				Interaction of bacteria with the «host» reminds coopera-
ной РНК обладает наибольшей информативностью				tion of usual cells and can be carried out due to receptor
среди современных методов. Взаимодействие бак-				binding, paracrine and humoral pathways, as well as
терий с организмом «хозяина» напоминает коопера-				due to phagocytosis and endocytosis.
цию обычных клеток и может осуществляться за счет				Microbes produce hormone-like substances, ana-
рецепторного контакта, паракринных и гуморальных				logues of growth factors and neurotransmitters that
механизмов, а также благодаря фагоцитозу и эндо-				determine two-way interaction of microflora with the
цитозу.				central nervous system and its active metabolic role.
Микробы продуцируют гормоноподобные веще-				The microbiome dynamically reacts to environmental
ства, аналоги факторов роста и нейромедиаторов,				changes, including stress. Studing of intestinal microbi-
что определяет двустороннее	взаимодействие			ome impact in development of visceral hypersensitivity,
микрофлоры с центральной нервной системой и				regulation of intestinal motility and sensitivity is quite
ее активную роль в обмене веществ. Микробиом				promising trend.
динамично реагирует на изменения во внешней				Key words: intestinal microbiome, signal mole-
среде, в том числе стрессовые	события. Весьма			cules, visceral hypersensitivity, peristaltic disorders.

Шульпекова Юлия Олеговна – доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: [e-mail]; Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Shulpekova Yulia O – lecturer, chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational governmentfinanced institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university».

Contact information: [e-mail]; 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld 1

82	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014	Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

перспективное направление – изучение роли кишечного микробиома в развитии висцеральной гиперчувствительности, регуляции кишечной моторики и чувствительности.

Ключевые слова: кишечный микробиом, сигнальные молекулы, висцеральная гиперчувствительность, нарушения перистальтики.

ишечный микробиом (совокупность микро-					вым разнообразием, преобладают микробы класте-
бов, населяющих желудочно-кишечный					ров Bacteroidetes, Escherichia, Clostridium.
Ктракт) объединяет порядка 1014 микроор-					Несмотря не заметные индивидуальные раз-
ганизмов, это число в 10 раз превышает количе-					личия, у здоровых людей выделяется основное
ство клеток организма «хозяина». И хотя общая					«ядро»-энтеротип, состоящее из доминирующих
масса микробов в 20 раз меньше массы человека,					видов. У населения Америки, Европы, Японии
содержание активных микробных генов в 350 раз					определены три основных энтеротипа:
выше такового в организме «хозяина». Более 99%					– преобладание рода Bacteroides — энтеро-
генов принадлежит бактериям. Мощный генетиче-					тип 1,
ский аппарат и многообразие функций микробов2014– преобладание рода Prevotella — энтеро-
с полным правом дает основание рассматривать6					тип 2,
микробиом как особый орган или «суперорганизм»					– преобладание рода Ruminococcus — энтеро-
[2, 3, 4].			№		тип 3.
Проект	«Микробиом		человека»	(Human	Сходные энтеротипы выявлены и у населения
Microbiome	Project),	запущенный в		США	Китая.
в 2006 г., призван определить генетическую иден-					Знание энтеротипа позволяет предположить,
тичность представителей микрофлоры, населя-					каким заболеваниям подвержен человек. Бактерии
ющей наш организм (полость рта, носа, кожу,					рода Bacteroides активно метаболизируют угле-
кишечник) и проанализировать изменения микроб-					воды, что снижает риск ожирения, синтезируют
ного состава в зависимости от характера питания					витамины C, B2, B5 и H. Prevotella существен-
и возраста. В Европе		с	2008 г. работает про-		но влияют на слой слизи и могут вызывать ее
	РЖГГК				деградацию. Ruminococcus стимулируют всасыва-
ект «Метагеномика желудочно-кишечного тракта
человека» (Metagenomics of the Human Intestinal					ние углеводов, вырабатывают фолиевую кислоту
Tract, MetaHIT). Российская академия наук всту-					и витамин B1.
пила в Международный консорциум «Микробиом					Тип постоянного питания может быть основным
человека» (The International Human Microbiome					определяющим факторов энтеротипа. Энтеротип 1
Consortium),	занимающийся изучением			генома	в большей степени характерен для людей, упо-
микрофлоры человека.					требляющих большее количество мясной пищи,
В кишечнике человека выделено 1000–1150					энтеротип 2 — растительной пищи.
видов бактерий — как минимум 160 видов у каж-					Микрофлора кишечника содержится в про-
дого индивидуума. В целом в кишечнике здоровых					свете и образует биопленки на поверхности эпи-
людей преобладают бактерии трех групп.					телия. Биопленки, по всей видимости, наиболее
• Группа Firmicutes, к ней, в частности, отно-					тесно связаны с организмом «хозяина», здесь идет
сятся классы Clostridia (в них выделяется семей-					своеобразный «диалог» микрофлоры и макроор-
ство Ruminococcus), Bacillus (к ним принад-					ганизма. Регуляция состава микробов путем кон-
лежат семейства Streptococcus, Staphylococcus,					куренции за адгезию, источники питания, выра-
Lactobacillus), Mollicuta (в них выделяется					ботки антибиотикоподобных веществ происходит
семейство Mycoplasma).					преимущественно в биопленках. Представляется,
• Группа Bacteroides.					что бактерии в составе биопленок в меньшей сте-
• Группа Actinobacteria (сюда включено семей-					пени подвержены изменениям факторов внешней
ство Bifidobacteria).					среды, состава просветного содержимого и скоро-
Основная масса бактерий этих групп прини-					сти кишечного транзита.
мает активное участие в метаболизме углеводов,					Поскольку большая часть исследований прово-
желчных кислот, белков и угнетает развитие пато-					дилась с забором образцов кала, а не биоптатов
генной микрофлоры.					слизистой оболочки, трудно делать однозначные
Состав микрофлоры тонкой кишки недостаточ-					выводы о нормальном составе и функциях кишеч-
но изучен из-за трудностей забора материала, он					ной микрофлоры и ее роли в патогенезе заболе-
отличается меньшей плотностью и меньшим видо-					ваний. Принципиально важно учитывать, какие

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

83

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

6, 2014

методы применялись для определения состава

толерантность. С другой стороны, клетки «хозяи-

микрофлоры — культуральный или генетиче-

на» могут приобретать антигены бактерий.

ский

(анализ

последовательного клонирования

Судя по всему, микробиом динамично реаги-

16S рибосомальной РНК). Последний обладает

рует на изменения во внешней среде, меняя свой

несравненно большей информативностью и позво-

состав и активность, и передает сигналы клеткам

ляет выявлять наличие микробов, не поддающихся

«хозяина».

культивированию.

Рецепторный контакт. В условиях сохранен-

В формировании биопленки важное место

ного кишечного барьера лишь небольшая часть

занимают сигнальные молекулы бактерий —

бактерий вступает в рецепторный контакт с эпи-

молекулы «коммуникации», вызывающие ско-

телиоцитами,

отростками

дендритных

клеток,

пление микроорганизмов и активацию опреде-

выступающих в просвет, а также с иммунноком-

ленных

генов.

К

таким молекулам относятся

петентными клетками слизистой оболочки (путем

N-ацилгомосеринлактоны (у грамотрицательных

пиноцитоза бактерии проникают через цитоплазму

бактерий) и олигопептиды (у грамположитель-

специализированных М-клеток пейеровых бля-

ных). Множество бактерий действует как много-

шек).

клеточный организм (это явление называют «чув-

Рецепторы клеток «хозяина», воспринимающие

ством

кворума»),

что

способствует

сохранению

сигналы микробиома, достаточно хорошо изучены.

и нарастанию бактериальной популяции.

• Толл-подобные  рецепторы (TLR) распозна-

На

формирование

кишечного

микробиома

ют характерные структуры микробов и активиру-

и риск развития тех или иных заболеваний суще-

ют звенья врожденного иммунитета. У человека

ственно влияют образ жизни и питание, особенно2014описано 10 толл-подобных рецепторов. Например,

в перинатальном периоде и раннем детстве.6Эти

TLR2 связывается с гликолипидами, пептидогли-

различия закрепляются после 3-летнего возраста.

канами бактерий,

зимозаном

грибов,

TLR3 —

№

Значительно отличаются видовой состав и функ-

с двухцепочечной РНК вирусов, TLR4 — с ком-

циональные последовательности генов микрофло-

понентом

стенки

грамотрицательных

бактерий

ры у жителей США, Венесуэлы и африканской

(липополисахаридом). Активация TLR сопрово-

страны Малави.

ждается развитием воспалительного ответа.

За счет нарушенного формирования микро-

• Nod-подобные  цитоплазматические  рецеп-

биома

рождение

посредством

кесарева сечения

торы, так называемые образ-распознающие рецеп-

и искусственное вскармливание повышают риск

торы — PRR (от англ. pattern-recognition receptors)

аллергических заболеваний. Грудное вскармли-

контактируют с мурамил-дипептидом. Активация

вание

обеспечивает ребенка

идеальными пре-

Nod-подобных

рецепторов

ведет к

образованию

РЖГГК

биотиками — олигосахаридами и способствует

инфламмасом

—

особых

белковых

комплексов

заселению кишечника ребенка бифидобактериями,

в макрофагах и нейтрофилах, которые приводят

проникающими в молоко из кишечника матери.

к запуску реакций врожденного иммунитета.

Материнское молоко содержит факторы иммун-

При нарушении целостности барьера интенсив-

ной защиты (иммуноглобулин А, антимикробные

ность рецепторных взаимодействий нарастает, что

факторы и лейкоциты), а также факторы иммуно-

приводит к развитию воспаления разной выражен-

логической толерантности (в частности, трансфор-

ности — от минимальных градаций при синдроме

мирующий фактор роста-β). Присутствие в окру-

раздраженного кишечника (СРК) до интенсивно-

жающей среде тех или иных домашних животных

го при язвенном колите и тяжелых инфекциях.

также может влиять на формирование кишечного

Паракринное

и

гуморальное взаимодействие

микробиома ребенка и на его разнообразие и, воз-

бактерий между собой и с клетками «хозяина»

можно, способствует развитию иммунологической

осуществляется

посредством

гормоноподобных

толерантности [13, 18].

веществ (пептидов и моноаминов — аналогов

Микробиом представляет собой своеобраз-

эпидермального фактора роста), инсулина, динор-

ный буфер между телом и окружающей сре-

финов, цитокинов, норадреналина,

серотонина.

дой. Вызывает огромный интерес взаимодействие

Бактерии, очевидно, вырабатывают также пептид-

кишечных бактерий с организмом «хозяина» и их

подобные молекулы — серотонин-, соматостатин-,

роль в регуляции гомеостаза. Исследования пока-

холецистокинин-, кортикотропин-рилизинг-гормон

зывают, что такое взаимодействие напоминает

(эти функции еще недостаточно охарактеризова-

кооперацию обычных клеток и может осущест-

ны).

вляться за счет рецепторного контакта, паракрин-

Как уже

указывалось,

важную

роль игра-

ных и гуморальных механизмов, а также благо-

ют и малые сигнальные молекулы — N-ацил-

даря фагоцитозу и эндоцитозу.

гомосеринлактоны

и олигопептиды.

Сходством

При фагоцитозе и эндоцитозе может происхо-

с норадренергической системой эукариотов облада-

дить обмен клеточным материалом, в результате

ет сигнальная молекула бактерий аутоиндуктор-3,

которого микробы приобретают антигены и рецеп-

которая связывается с бактериальным рецептором

торы «хозяина», что вызывает иммунологическую

QseC. Это

взаимодействие

ведет к

нарастанию

84	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6,

2014

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

активности генов, ответственных за вирулентность

гической травмы норадреналин заметно повышает

бактерии.

патогенные свойства Pseudomonas  aeruginosa,

«Чувство кворума» в биопленке регулирует

стресс

усиливает

вирулентность

Campylobacter

активность генов бактерий не только в ответ на

jejuni, удлиняет течение инфекционного гастроэн-

сигналы «соседей», но и на сигналы «хозяина».

терита и повышает вероятность развития постин-

Это регулирует метаболическую активность, под-

фекционного СРК [21].

вижность и патогенные свойства бактерий.

В экспериментах на животных показано, что

Наиболее

интересные

аспекты

современной

различные типы психологического стресса влияют

гастроэнтерологии — это изучение роли кишечной

на состав микрофлоры как у взрослых особей,

микробиоты в регуляции деятельности централь-

так и в период новорожденности. При разлучении

ной  нервной  системы (ЦНС) и общего метабо-

новорожденных грызунов с матерью отмечается

лизма.

Кишечная микрофлора взаимодействует

уменьшение содержания лактобацилл, что сопро-

с ЦНС

посредством иммунных,

гуморальных

вождается тревогой, повышением риска оппорту-

и нервных механизмов; указанная связь являет-

нистических инфекций и наклонностью к ускоре-

ся двусторонней. Сходство медиаторов нервной

нию перистальтики.

системы человека и сигнальных молекул бактерий

Перспективно изучение роли головного мозга

как нельзя лучше подчеркивает важность диалога

в регуляции висцеральной чувствительности путем

«хозяина» со своим микробиомом. Есть основа-

влияния на микробиоту. Большая часть исследо-

ния полагать, что нарушения в этой цепи играют

ваний проводилась с образцами кала, тогда как

роль в патогенезе функциональных желудочно-

более точные результаты могло бы дать изучение

кишечных расстройств и нервно-психических рас2014- кишечных биопленок.

стройств (аутизма, тревоги, депрессии,6болезни

Воздействие микробов на желудочно-кишеч-

Альцгеймера, болезни Паркинсона) [15, 19].

ный тракт и ЦНС. Микробиота кишечника спо-

№

Воздействие со стороны ЦНС на кишечную

собна «управлять» моторикой кишечника наравне

микробиоту осуществляется посредством автоном-

с

нервной

системой. Bifidobacterium  bifidum

ной нервной системы, которая регулирует мотори-

и

Lactobacillus  acidophilus усиливают пропуль-

ку, секрецию и иммунную защиту. Расстройства

сивную моторику, Escherichia

spр. ее угнета-

перистальтики

изменяют

доступ

питательных

ют [16].

веществ — пребиотиков — к микроорганизмам

В лечении запоров эффективность и безопас-

и внутрипросветный рН. Нарушения мигрирую-

ность показали функциональные продукты питания

щего моторного комплекса способствует разви-

на основе кисломолочных продуктов с добавлени-

тию избыточного бактериального роста в тонкой

ем

лечебных

микроорганизмов

Bifidobacterium

кишке.

РЖГГК

animalis (lactis) DN-173010 (коммерческое назва-

Изменение секреции слизи — важного ком-

ние штамма ActiRegularis) [12, 17, 20, 22].

понента биопленки — также может способство-

Бифидумбактерии этого штамма достаточно устой-

вать изменению состава микрофлоры. Автономная

чивы к действию кислотного и желчного барьера:

иннервация влияет на взаимодействие макрофагов

большая часть бактерий достигает толстой кишки

и мастоцитов с микробами. В условиях стресса

в неизмененном виде, где оказывает умеренное

усиливается

проницаемость кишечного барьера,

послабляющее

действие

благодаря

повышению

и антигены вызывают иммунный ответ в слизи-

моторики.

стой оболочке — активацию глиальных клеток

В

рандомизированном

слепом

исследовании

и мастоцитов, гиперпродукцию интерферона-γ,

в параллельных группах изучалось влияние молоч-

подавление экспрессии белков межклеточных кон-

ного

продукта,

содержащего

Bifidobacterium

тактов.

lactis  DN-173–010, на выраженность вздутия

При

стрессе,

сопровождающемся активацией

живота на фоне запора с замедленным транзитом.

вагуса, наблюдается целый ряд изменений, кото-

В качестве контроля использовался другой кисло-

рые могут существенно повлиять на микробный

молочный

продукт. Продолжительность лечения

состав кишечника: повышаются выработка анти-

составила 4 нед. На фоне применения продукта,

микробных пептидов (α-дефензинов) клетками

содержащего Bifidobacterium lactis DN-173–010,

Панета и секреция катехоламинов, серотонина,

отмечалось существенное уменьшение доли паци-

динорфинов,

цитокинов нейронами, иммунными

ентов, испытывавших «максимальное» ощущение

и энтерохромаффинными клетками. Может про-

распирания в животе (среднее различие с группой

исходить выброс медиаторов тучных клеток —

контроля составило –39%, p=0,02), а также тен-

триптазы, гистамина, серотонина, кортикотропин-

денция к снижению среднего показателя объема

рилизинг-фактора.

живота (–1,52 см, p=0,096). В этой же группе

Поразителен факт, что эти медиаторы не только

сократилось время пассажа содержимого от рото-

влияют на перистальтику и болевую чувствитель-

вой полости до слепой кишки (–1,2 ч, p=0,049)

ность, но и регулируют активность генов микро-

и время транзита по толстой кишке (–12,2 ч,

организмов. Установлено, что в условиях хирур-

p=0,026). Общая оценка выраженности симптомов

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

85

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

6, 2014

в группе получавших продукт с Bifidobacterium

обмен серотонина в ЦНС нарушается, и это носит

lactis DN-173–010 уменьшилась на 0,5 балла

практически необратимый характер. Такие откры-

(p=0,032) [5].

тия весьма актуальны в связи с нарастающей

В исследовании Y.X. Yang и соавт. изуча-

распространенностью аутизма, патогенез которого

лась

эффективность

кисломолочного

продукта,

также связывают с нарушенным обменом серото-

содержащего Bifidobacterium  lactis

DN-173–010

нина. У больных аутизмом выявлено повышенное

и йогуртовые штаммы — BIO (R), в лечении запо-

содержание Bacteroides и снижение концентрации

ра у 135 женщин, которым рекомендовался прием

Firmicutes, уменьшение количества бифидобакте-

100 г исследуемого кисломолочного продукта или

рий [10].

100 г кисломолочного продукта, содержащего

Микрофлора и метаболический синдром.

убитые бактерии

(группа

контроля)

в течение

Проявления метаболического синдрома связывают

2 нед. После первой и второй недель приема

с системным воспалением низких градаций. Роль

продукта в обеих группах существенно возросла

микрофлоры в происхождении ожирения может

частота

дефекации,

улучшилась

консистенция

сводиться как минимум к двум аспектам:

стула. В группе принимавших кисломолочный

– дополнительному извлечению энергии из

продукт,

содержащий

живые

Bifidobacterium

непереваримой части пищи (внесение до 10%

lactis DN-173–010, эффект был достоверно более

дополнительных калорий с поступающими в кровь

выраженным [28].

короткоцепочечными жирными кислотами и повы-

Короткоцепочечные жирные кислоты (бутират,

шенный синтез триглицеридов в печени);

ацетат и др.) и хемоаттрактанты, вырабатывае-

–

поддержанию

системной

воспалительной

мые бактериями, влияют на нейроны кишечника.2014реакции за счет повышенного поступления липо-

Изменения состава микробиоты ведут к6наруше-

полисахарида бактерий — эндотоксинемии.

ниям моторики и секреции — запору или диарее;

Кроме того,

определенные

микробы могут

№

в свою очередь, это сказывается на составе микро-

подавлять экспрессию в кишечном содержимом

флоры за счет изменения доставки питательной

белка

адиноцитов,

индуцируемого

голоданием

среды и рН [1].

(Fiaf), который проявляет свойства ингибитора

Сигнальная молекула — аутоиндуктор 3 связы-

липопротеинлипазы. Недостаток этого белка вле-

вается с α2-адренорецепторами на щеточной каемке

чет повышение

активности

липопротеинлипазы

энтероцитов [25, 26]. Стимуляция α2-рецепторов

адипоцитов и отложение выделяющихся из печени

ведет к подавлению секреции; вероятно, это игра-

триглицеридов в жировой ткани. Начало актив-

ет роль в патогенезе СРК.

ному изучению роли микрофлоры в патогенезе

Влияние бактерий на моторику и секрецию на

метаболического

синдрома

было

положено экс-

РЖГГК

местном уровне исследовано достаточно хорошо,

периментом на мышах, в котором продемонстри-

воздействие же на нервную систему «на рассто-

ровано, что ожирение ассоциировано с повышен-

янии» изучено слабо. В условиях повышенной

ным

содержанием микробов

группы

Firmicutes

проницаемости

сигнальные

молекулы

бактерий

и уменьшением уровня Bacteroides [14].

могут вступать во взаимодействие с афферентны-

Результаты многих исследований

указывают,

ми нервными окончаниями или клетками-посред-

что для лиц с ожирением и сахарным диабетом

никами, роль которых играют энтерохромаффин-

2-го типа характерны глубокие изменения состава

ные клетки.

кишечной микрофлоры, в частности уменьшение

О влиянии микрофлоры «на расстоянии» на

содержания видов, активно вырабатывающих бути-

сигнальные процессы в ЦНС и аффективное пове-

рат, — Roseburia intestinalis и Faecalibacterium

дение

свидетельствуют

результаты

исследований

prausnitzii. По всей вероятности, бутират облада-

на грызунах [6, 8]. Доказана роль микрофлоры

ет противодиабетическим действием [24]. Низкая

в нейропластических процессах в центрах ЦНС,

вариабельность состава микрофлоры рассматрива-

контролирующих эмоции и стрессовые реакции

ется как возможный предиктор отсутствия эффек-

[9]. Применение специфических штаммов кишеч-

та от лечения ожирения диетой.

ных бактерий при экспериментальном колите

Исследования, которые продолжаются в дан-

может оказывать анксиолитический эффект [7].

ном направлении, преследуют цель поиска мише-

Согласно данным недавнего исследования, упо-

ней для коррекции обменных процессов, одной

требление здоровыми женщинами кисломолочно-

из потенциальных лечебных стратегий служит

го продукта с пробиотиком изменяет активность

применение Akkermansia  muciniphila, проявля-

областей головного мозга, контролирующих эмо-

ющей

антидиабетический

эффект.

Назначение

ции и висцеральную и соматическую чувствитель-

пребиотиков грызунам с генетически детермини-

ность. Это первая работа, в которой показано,

рованным ожирением и сахарным диабетом спо-

что через действие на микробиом можно изменять

собствует уменьшению Firmicutes и увеличению

функции головного мозга [23].

Bacteroides; отмечено повышение чувствительно-

В

моделях

на

животных

установлено, что

сти к инсулину, лептину и изменение активности

в отсутствие нормальной кишечной микрофлоры

энтероэндокринных клеток [11].

86	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Изучается

характер

изменения

микробиоты

трансплантации кала от здоровых доноров пациен-

при трофологической недостаточности, воспали-

там с метаболическим синдромом выявлено повы-

тельных заболеваниях кишечника, аллергических

шение чувствительности периферических

тканей

болезнях. Заслуживает внимания такой метод

к инсулину и увеличение видового разнообразия

лечения, как трансплантация фекальной микро-

микробиоты [6, 27]. Ограниченность применения

флоры от здорового донора. Этот метод особенно

метода трансплантации объясняется недостаточ-

зарекомендовал себя в лечении рецидивирую-

но отработанной процедурой скрининга доноров

щей инфекции Clostridium  difficile. Последние

и слабой изученностью самого метода.

рекомендации Американской коллегии гастроэн-

Сегодня накоплен солидный фактический мате-

терологов допускают проведение трансплантации

риал, свидетельствующий о несомненном влиянии

фекальной микрофлоры после третьего рецидива

кишечного микробиома на иммунитет и барьер-

Clostridium  difficile в случае неэффективности

ные функции кишечника, пищеварение, обмен

ванкомицина [22].

веществ, системное воспаление. Можно с полным

Проявляется интерес к трансплантации микро-

правом утверждать, что микробиом «ведет диалог»

флоры

при

других

болезнях.

Полагают,

что

со всем организмом и посылает нам сигналы, кото-

в некоторых ситуациях эта мера позволит избе-

рые еще предстоит расшифровать.

жать назначения лекарственных

средств.

При

Список литературы

9.

Diaz Heijtz R., Wang S., Anuar F. Normal gut micro-

1.

2014biota modulates brain development and behavior. Proc

Ивашкин  В.Т.,  Шептулин  А.А.,  Склянская  О.А.

Natl Acad Sci U S A 2011; 108(7):3047-52.

6

Синдром диареи. М.: ГЭОТАР-Медиа 2002:58-63.

10.

Dore О., Simren M., Buttle L., Guarner F. Hot topics

1.

Ivashkin  V.T.,  Sheptulin  A.A.,  Sklyanskaya  O.A.

in gut microbiota. United European Gastroenterol J 2013;

Syndrome of diarrhea. M.: GEOTAR-Media 2002:58-63.

1(5):311-8.

2.

Кучумова  С.Ю.,  Полуэктова  Е.А.,  Шептулин  А.А.,

11.

Everard  A.,  Lazarevic  V.,  Derrien  M,  Girard  M.,

Ивашкин  В.Т. Физиологическое значение кишечной

Muccioli G.G., Neyrinck A.M., et al. Responses of gut

микрофлоры. Рос журн гастроэнтерол

гепатол

коло-

microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics

проктол 2011; 21(5); 5-9.

№

in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice.

2.

Kuchumova S.Yu., Poluyektova Ye.A., Sheptulin A.A.,

Diabetes 2011; 60(11):2775-86.

Ivashkin  V.T. Physiological role of intestinal micro-

12.

Guyonnet  D.,  Chassany  O.,  Ducrotte  P., Picard  C.,

flora. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2011;

Mouret  M.,  Mercier  C.H.,  Matuchansky  C. Effect of

21(5):5-9.

a fermented

milk

containing

Bifidobacterium

animalis

3.

Полуэктова  Е.А.,  Кучумова  С.Ю.,  Шифрин  О.С.,

DN-173 010

on the health-related quality of

life and

Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Патогенетическое зна-

symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary

чение изменений кишечной микрофлоры у больных с

care: a multicentre, randomized, double-blind, controlled

синдромом раздраженного кишечника и возможности их

trial. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(3):475-86.

коррекции. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопрок-

13.

Konya T., Koster B., Maughan H., Escobar M., Azad

тол 2014; 24(3):89-97.

M.B., Guttman D.S., et al. Associations between bacte-

3.

Poluyektova  Ye.A.,  Kuchumova  S.Yu.,  Shifrin  O.S.,

rial communities of house dust and infant gut. Environ

Sheptulin A.A., Ivashkin V.T. Pathogenic role of intes-

Res 2014; 131:25-30.

tinal microflora changes in patients with irritable bowel

14.

Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A.,

syndrome and treatment options. Ros zhurn gastroenterol

Knight  R.D.,  Gordon  J.I. Obesity alters gut microbial

gepatol koloproktol 2014; 24(3):89-97.

ecology. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(31):11070-5.

4.

Полуэктова  Е.А.,  Ляшенко  О.С.,  Шифрин  О.С.,

15.

Mayer E.A., Tillisch K. The Brain-gut axis in abdominal

РЖГГК

Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Современные методы

pain syndromes. Ann Rev Med 2011; 62:381-96.

изучения микрофлоры

желудочно-кишечного тракта

16.

Mazmanian S.K., Round J.L., Kasper D.L. A microbial

человека. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол

symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease.

2014; 24(5):85-91.

Nature 2008; 453:620-5.

4.

Poluyektova  Ye.A.,  Lyashenko  O.S.,  Shifrin  O.S.,

17.

Meance  S.,  Cayuela  C.,  Raimondi  A.,  Turchet  P.,

Sheptulin  A.A.,  Ivashkin  V.T. The modern methods of

Lucas C., Antoineet J.-M. Recent advance in the use of

human gut microflora studying. Ros zhurn gastroenterol

functional foods: Effect of the commercial fermented milk

gepatol koloproktol 2014; 24(5):85-91.

with Bifidobacterium animalis

strain

DN-173

010 and

5.

Agrawal  A.,  Houghton

L.A.,  Morris

J.,  Reilly  B.,

yogurt strains on gut transit time in the elderly. Microb

Guyonnet  D.,  Goupil  Feuillerat  N., et al. Clinical

trial:

Ecology Health Dis 2003; 15:15-22.

the effects of a fermented milk product containing Bifido-

18.

Olivares M., Albrecht S., De Palma G., Ferrer M.D.,

bacterium lactis DN-173-010 on abdominal distension and

Castillejo G., Schols H.A., Sanz Y. Human milk compo-

gastrointestinal transit

in

irritable bowel

syndrome

with

sition differs in healthy mothers and mothers with celiac

constipation. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(1):104-14.

disease. Eur

J Nutr 2014. Интернет-страница

http://

6.

Bercik  P.,  Denou  E.,  Collins  J.,  Jackson  W.,  Lu  J.,

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Jury  J., et

al. The intestinal microbiota affect central

19.

Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A. Principles and

levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in

clinical implications of the brain–gut–enteric microbiota

mice. Gastroenterology 2011; 141(2):599-609.

axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6(5):306-14.

7.

Bercik P., Park A.J., Sinclair D. The anxiolytic effect

20.

Rochet V., Rigottier-Gois L., Ledaire A., Andrieux C.,

of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal path-

Sutren M., Rabot S., et al. Survival of Bifidobacterium

ways

for gut-brain communication.

Neurogastroenterol

animalis DN-173

010 in the

Faecal

Microbiota after

Motil 2011; 23(12):1132-9.

Administration in

Lyophilised

Form

or in Fermented

8.

Cryan  J.F.,  Dinan  T.G. Mind-altering microorganisms:

Product – A randomised study in healthy adults. J Mol

	the impact of the gut microbiota on brain and behaviour.	Microbiol Biotechnol 2008; 14(1-3):128-36.
	Nat Rev Neurosci 2012; 13(10):701-12.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

87

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

6, 2014

21.Spiller R., Lam C. An Update on post-infectious irritable bowel syndrome: Role of genetics, immune activation, serotonin and altered microbiome. J Neurogastroenterol Motil 2012; 18(3):258-68.

22.Surawicz  C.M.,  Brandt  L.J.,  Binion  D.G.,  Ananthakrishnan  A.N.,  Curry  S.R.,  Gilligan  P.H., еt al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013; 108(4):478-98.

23.Tabbers  M.M.,  Chmielewska  A.,  Roseboom  M.G.,  Boudet  C.,  Perrin  C.,  Szajewska  H.,  Benninga  M.A.

Effect of the consumption of a fermented dairy product containing Bifidobacterium lactis DN-173 010 on constipation in childhood: a multicentre randomised controlled trial (NTRTC:1571). BMC Pediatr 2009; 9:22.

24.Tillisch  K.,  Labus  J.,  Kilpatrick  L. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 2013; 144(7):1394-401.

25.Tilg H., Moschen A.R. Microbiota and diabetes: an evolving relationship. Gut 2014; 63(9):1513-21.

26.Valet  P.,  Senard  J.M.,  Devedjian  J.C.,  Planat  V.,  Salomon R., Voisin T., et al. Characterization and distribution of alpha 2-adrenergic receptors in the human intestinal mucosa. J Clin Invest 1993; 91:2049-55.

27.Vrieze  A.,  van  Nood  E.,  Holleman  F.,  Salojärvi  J.,  Kootte R.S., Bartelsman J.F., et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143(4):913-6.

28.Yang  Y.X.,  He  M.,  Hu  G.,  Wei  J.,  Pages  P.,  Yang  X.H.,  Bourdu-Naturel  S. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium lactis DN-173010 on Chinese constipated women. World J Gastroenterol 2008; 14(40):6237-43.

62014 №

РЖГГК

88	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014	Клинические рекомендации

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивноязвенных поражений желудка

и двенадцатиперстной кишки, вызванных

1	1	2014	1
нестероидными противовоспалительными
препаратами
В.Т. Ивашкин , А.А. Шептулин , И.В. Маев , Е.К. Баранская ,
А.С. Трухманов1, Т.Л. Лапина1		6
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
	№

им. И. М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет   им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Russian gastroenterological association clinical guidelines on diagnostics and treatment of NSAIDs-associated erosive

and ulcerative lesions of the stomach and duodenum

V.T. Ivashkin1, A.РЖГГКA. Sheptulin1, I.V. Mayev2, Ye.K. Baranskaya1,

A.S. Trukhmanov1, T.L. Lapina1

1 State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university», Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Moscow

2 State educational government-financed institution of higher professional education «Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry», Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Шептулин Аркадий Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: [e-mail]; 119991, Москва, ул. Погодинская, д.1, стр. 1. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Sheptulin Arkady A — MD, PhD, professor, Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university». Contact information: [e-mail]; 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld 1. Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology. State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university»

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru	89

Клинические рекомендации						6, 2014
редлагаемые		рекомендации ставят		своей	надцатиперстной кишки многообразны.		Было
целью ознакомление практикующих вра-					установлено, что НПВП ингибируют активность
Пчей с современными подходами к диагно-					фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два
стике, лечению и профилактике эрозивно-язвен-					изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности
ных поражений желудка, вызванных приемом					ЦОГ-1 вызывает нарушение синтеза простаглан-
нестероидных  противовоспалительных  препа-					динов в слизистой оболочке желудка, в то время
ратов (НПВП).					как подавление активности изомера ЦОГ-2 опре-
Актуальность		проблемы	эрозивно-язвен-		деляет противовоспалительный эффект данных
ных поражений желудка и двенадцатиперстной					препаратов, Кроме того, ингибирование ЦОГ-1
кишки, связанных с применением НПВП (НПВП-					тромбоцитов ведет к нарушению их функции,
ассоциированная	гастропатия),		обусловливается,		что служит одним из факторов, способствующих
в первую очередь, тем, что прием препаратов этой					высокой частоте желудочно-кишечных кровотече-
группы чрезвычайно распространен среди населе-					ний [20].
ния. В Великобритании, например, ежегодно реги-					Хорошо изучены и другие механизмы ульце-
стрируется более 24 млн назначений препаратов					рогенного действия НПВП. Большинство этих
данной группы [8]. Около 70% лиц старше 65 лет					средств являются слабыми кислотами, способ-
в США принимают НПВП хотя бы 1 раз в неделю,					ными оказывать прямое раздражающее действие
34% — ежедневно [7]. Объем ежегодных продаж					на слизистую оболочку желудка и двенадцати-
указанных лекарственных средств в США дости-					перстной кишки. Прием НПВП приводит также
гает 6 млрд долларов [21]. При этом, поскольку					к снижению кровотока в слизистой оболочке
НПВП относятся к безрецептурным препаратам,2014желудка, уменьшению выработки желудочной
многие больные принимают их без предваритель6-					слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соля-
ной консультации с лечащим врачом.					ной кислоты и продукции пепсиногена, усилению
Следствием		№			апоптоза и десквамации эпителиальных клеток,
	такого бесконтрольного			при-
ема оказывается высокая частота возникнове-					изменениям гастродуоденальной моторики, повы-
ния гастродуоденальных язв и эрозий, которая					шению образования свободных радикалов, фак-
в таких случаях увеличивается в 5 раз [9]. Эрозии					тора некроза опухолей, увеличению хемотаксиса
желудка и двенадцатиперстной кишки разви-					нейтрофилов.
ваются у 50% больных, принимающих НПВП,
гастродуоденальные язвы — у 25% пациентов.					Факторы риска возникновения
Эти поражения часто характеризуются бессим-					НПВП-гастропатии
птомным течением, наклонностью к развитию
РЖГГК					Установлены факторы риска, предрасполагаю-
осложнений (кровотечений, перфораций).
Опасность желудочно-кишечных кровотече-					щие к развитию НПВП-гастропатии. К ним пре-
ний у больных, принимающих НПВП, возрас-					жде всего относится пожилой возраст больных.
тает в 3–5 раз, прободений язв — в 6 раз, риск					Так, если в целом (без учета возраста) относи-
смерти от осложнений, связанных с поражением					тельный риск возникновения эрозивно-язвенных
желудочно-кишечного тракта, — в 8 раз. До					поражений желудка и двенадцатиперстной кишки
40–50% всех случаев острых желудочно-кишеч-					у пациентов, принимающих НПВП, составляет
ных кровотечений бывают обусловлены приемом					3,7, то у пожилых больных он увеличивается до
НПВП. Анализ публикаций показал, что за 10 лет					13,2 [8, 14]. Повышенный риск развития НПВП-
(с 1997 по 2008 г.) смертность от кровотечений					гастропатии у лиц пожилого возраста может быть
и перфораций при язвенной болезни снизилась					связан с большей выраженностью основного забо-
с 11,6 до 7,4%, но у больных, получавших аспи-					левания, по поводу которого назначаются НПВП,
рин и НПВП, этот показатель возрос с 14,7 до					с наличием сопутствующей патологии, повыша-
20,9% [18].					ющей вероятность возникновения осложнений
В Великобритании от данных осложнений					лекарственной терапии, одновременным приемом
умирают 2000 больных в год, а в США прием					других препаратов, усиливающих неблагопри-
этих препаратов является ежегодно причиной					ятное влияние НПВП на желудочно-кишечный
100000 госпитализаций и 16000 случаев смерти					тракт.
[8, 10]. Все это делает необходимым разработку					Существенным фактором риска служат пред-
эффективных методов лечения и профилактики					шествующие и сопутствующие  заболевания.
эрозивно-язвенных поражений, связанных с при-					Наличие в анамнезе язвенной болезни повышает
емом НПВП.					риск развития НПВП-гастропатии в 4 раза, а при
					сочетании анамнестических язвенных поражений
Патогенез НПВП-гастропатии					и пожилого возраста больных этот риск увели-
					чивается в 17 раз. Другими заболеваниями, при
Механизмы развития НПВП-ассоциированных					которых вероятность развития НПВП-гастропатии
эрозивно-язвенных		поражений	желудка и	две-	возрастает, являются гастроэзофагеальная		реф-

90	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

	6, 2014							Клинические рекомендации
люксная болезнь, стриктуры пищевода, системная					1,83 [13]. Выраженное ульцерогенное действие
склеродермия с поражением пищевода и желудка,					оказывают также индометацин и кетопрофен.
цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой					С целью снижения риска возникновения
системы [17].					НПВП-гастропатии большие усилия были направ-
Риск возникновения НПВП-гастропатии зави-					лены на создание препаратов, которые обладали
сит	также от дозы  лекарственного  препарата				бы селективным ингибирующим действием на
и продолжительности лечения. Так, у больных					ЦОГ-2 и не влияли бы на активность ЦОГ-1.
в возрасте старше 60 лет при назначении доз, пре-					Всемирная организация здравоохранения опре-
вышающих стандартные в 1,5 раза, риск развития					делила эти препараты (коксибы) как новый
НПВП-гастропатии возрастает в 2,8 раза, а при					подкласс селективных НПВП [8]. Исследования
тройном превышении стандартных доз он увели-					VIGOR (Vioxx [rofecoxib] in Gastrointestinal
чивается уже в 8 раз. В то же время было пока-					Outcomes Research) и CLASS (Celecoxib Longterm
зано, что эрозивно-язвенные поражения желудка					Arthritis Safety Study) подтвердили снижение
и двенадцатиперстной кишки могут возникать					частоты возникновения НПВП-гастропатии при
даже при лечении небольшими дозами ацетилса-					приеме рофекоксиба и целекоксиба [3, 16].
				2014
лициловой кислоты (150–300 мг в сутки), назна-					В 2004 г. рофекоксиб был отозван с фарма-
чаемыми с целью профилактики тромбозов при					цевтического рынка из-за доказанного повышения
ишемической болезни сердца [7]. Наибольший					частоты инфаркта миокарда у больных, полу-
риск возникновения рассматриваемой			патологии		чавших данный препарат с целью профилакти-
отмечается в период с 30-го по 50-й день приема					ки рецидива колоректального рака. В настоящее
препаратов, но при назначении индометацина					время признано нежелательным назначение кок-
максимальный риск смещается к 7–146-му дню					сибов пожилым больным с высоким риском раз-
[12, 13].		№			вития кардиоваскулярных осложнений [6].
Опасность развития гастродуоденальных эро-					Известны и другие селективные ингибиторы
зивно-язвенных поражений возрастает при  при-					ЦОГ-2, не относящиеся к коксибам. В их число
еме НПВП перед едой, а также у курящих лиц					входят мелоксикам, этодолак, нимесулид, а также
и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Риск воз-					НПВП, содержащие оксид азота. Было выяв-
никновения НПВП-гастропатии связывали пре-					лено, в частности, что при приеме мелоксикама
жде и с формой принимаемого препарата, а также					поражения желудка и двенадцатиперстной кишки
способом его введения. При этом полагали,					встречаются реже, чем при приеме пироксикама
что	совершенствование лекарственной			формы	и напроксена			[5]. Селективность нимесулида
(например, создание быстрорастворимых форм					в отношении ЦОГ-2, сравнимая с таковой у целе-
	РЖГГК				коксиба	и	мелоксикама, была подтверждена
аспирина, аспирина с энтеральным покрытием)
или изменение способа введения препарата будет					в исследованиях, проведенных в условиях in
способствовать снижению вероятности желудоч-					vitro и in vivo.
но-кишечных осложнений. Однако оказалось,					В нескольких работах было отмечено, что это-
что достаточно высокий риск развития НПВП-					долак не подавляет активность ЦОГ-1 и, таким
гастропатии сохраняется и при парентераль-					образом,	не	нарушает синтез простагландинов
ном введении НПВП, а также при применении					в слизистой оболочке желудка. Частота воз-
быстрорастворимых форм аспирина и аспирина					никновения гастродуоденальных язв при приеме
с энтеральным покрытием [15].					этодолака оказывается ниже, чем при приеме
Риск подобных осложнений может повышать-					напроксена, пироксикама и ибупрофена.
ся	при  одновременном  с  НПВП  применении				Донаторы оксида азота, участвующие в реа-
других  лекарственных  препаратов,			в	первую	лизации механизмов защитного действия про-
очередь антикоагулянтов (например, варфари-					стагландинов, обладают потенциальной способно-
на), метаболизм которых при сочетанном приеме					стью уменьшать неблагоприятное действие НПВП
с НПВП, ингибирующими активность ферментов					на слизистую оболочку желудочно-кишечного
системы цитохрома Р-450 в печени, замедляется.					тракта. В перспективе это дает основание надеять-
Потенцировать неблагоприятное действие НПВП					ся на создание препаратов, обогащенных оксидом
на слизистую оболочку желудка и двенадцати-					азота (NO-НПВП), которые будут более безопас-
перстной кишки могут также кортикостероиды					ными, чем традиционные лекарственные средства
(в частности, прием преднизолона в дозе свыше					этой группы [22].
10 мг в сутки более 3 мес), алендронат, хлорид					Возможная роль  Helicobacter  pylori в разви-
калия.					тии НПВП гастропатии длительное время тракто-
Имеет значение и то, какой именно препарат					валась неоднозначно. Высказывались мнения как
был выбран для лечения. Так, относительный					о неблагоприятном влиянии H. pylori на развитие
риск возникновения НПВП-гастропатии при при-					НПВП-гастропатии, так и, наоборот, о протектив-
еме	ибупрофена составляет 1,19,		пироксика-		ном значении данной инфекции, способствующей
ма — 1,66, диклофенака — 1,73, напроксена —					более быстрому			заживлению эрозивно-язвенных

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru	91

Клинические рекомендации											6, 2014
поражений, ассоциированных с НПВП. Согласно							и язв) двойных дозах. Н2-блокаторы и мизопро-
рекомендациям последнего согласительного сове-							стол в этих случаях менее эффективны, чем ИПП
щания Европейской рабочей группы по изуче-							(уровень доказательности 1А).
нию H. pylori «Маастрихт-4» (Флоренция, 2010),							При невозможности отмены аспирина и несе-
инфекция H. pylori рассматривается как незави-							лективных НПВП	лечение гастродуоденальных
симый фактор риска развития гастродуоденаль-							эрозивно-язвенных поражений осуществляется на
ных язв и их осложнений при приеме НПВП [11].							фоне их продолжающегося приема.
							После достижения заживления язвы назначает-
Лечение и профилактика							ся постоянная поддерживающая терапия стандарт-
							ными (или двойными) дозами ИПП [8, 18]. При
НПВП-гастропатии
							применении ИПП, метаболизирующихся системой
Для лечение и профилактики эрозивно-язвен-							цитохрома Р-450,	могут остро вставать вопро-
ных поражений при приеме НПВП в настоящее							сы конкурентного лекарственного взаимодействия
время применяются препараты трех групп: син-							с препаратами, метаболизм которых также осу-
тетические аналоги простагландина Е1, блока-							ществляется с помощью указанной системы. Среди
торы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы							всех ИПП самое низкое сродство к системе цито-
протонной помпы (ИПП). В ходе рандомизиро-							хрома Р-450 проявляют пантопразол и рабепразол,
ванных многоцентровых			исследований			(SCUR,	основной метаболизм которых происходит без
OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM), имев-							участия данной ферментной системы.
ших целью сравнительную оценку результатов							Повысить эффективность курсового				лечения
применения	названных препаратов для					лечения2014НПВП-ассоциированных гастродуоденальных язв
и профилактики эрозий и язв желудка6и две-							можно при приеме в течение 4 нед комбинации
надцатиперстной кишки у больных, получающих							стандартных доз ИПП и висмута трикалия дици-
				№			трата [1].
НПВП, был сделан вывод, что наиболее эффек-
тивными среди упомянутых групп лекарственных							В случае обнаружения у больных инфекции
средств являются ИПП.							H.  pylori (при применении быстрого уреазного
Оценка	эффективности			различных		методов	теста, дыхательного уреазного теста, морфологи-
лечения и профилактики НПВП-гастропатии							ческого метода, определении антигена H.  pylori
будет дана ниже с позиций медицины, основан-							в кале с помощью серологического метода) прово-
ной на доказательствах: уровень  А (высокий)							дится эрадикационная терапия.
характеризуется		хорошей		доказательной базой			Поскольку показатели устойчивости штаммов
и маловероятно, что дальнейшие исследования							H.  pylori к кларитромицину в России				не пре-
	РЖГГК
изменят существующее			положение;		уровню  B		вышают 10%, схемой первой линии является
(средний) присуща умеренная доказательная база							стандартная тройная терапия, включающая ИПП
и дальнейшие исследования могут повлиять на							в стандартной дозе (омепразол 20 мг, панто-
убеждение в верности существующего положе-							празол 40 мг, рабепразол 20 мг,			эзомепразол
ния; уровень  С (низкий) отличается слабой							40 мг) 2 раза в сутки, кларитромицин (по 500 мг
доказательной базой и дальнейшие исследования							2 раза в сутки) амоксициллин (по 1000 мг 2 раза
могут изменить принятое мнение. Кроме того,							в сутки). Согласно рекомендациям согласитель-
используется цифровая шкала уровня исследова-							ного совещания «Маастрихт-4», максимальный
ний: уровень 1 — вывод основан на результатах							эффект эрадикации наблюдается в случаях при-
рандомизированных контролируемых					исследова-		менения ИПП последних поколений, например
ний, уровень 2 — вывод основан на результатах							эзомепразола и рабепразола, В настоящее время
когортных исследований, а также исследований							разработаны меры, которые позволяют повысить
«случай–контроль», уровень 3 — мнение экспер-							эффективность стандартной тройной терапии:
тов, базирующееся на собственных клинических							– назначение дважды в день повышенной дозы
наблюдениях.							ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной);
Лечение НПВП-гастропатии							– увеличение	продолжительности			тройной
							терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10–14
Алгоритм лечения НПВП-ассоциированной							дней;
гастропатии предполагает прежде всего реше-							– добавление к стандартной тройной терапии
ние вопроса о		возможности отмены				аспирина	висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза
и других неселективных НПВП и замене их							в сутки;
другими анальгетиками			(ацетаминофеном) или				– добавление к стандартной тройной терапии
селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если таковая							пробиотика Saccharomyces boulardii (энтерол по
возможность имеется, то после перевода боль-							250 мг 2 раза в сутки);
ных на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2							– подробное	инструктирование		пациента
назначаются (сроком на 4–8 нед) ИПП в стан-							и контроль за точным соблюдением назначенного
дартных или (при осложненном течении эрозий							режима приема лекарственных средств.

92	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014

Клинические рекомендации

Вариантом

эрадикационной

терапии

первой

При низком риске (отсутствии у больных фак-

линии (например, при непереносимости пени-

торов риска возникновения НПВП-гастропатии)

циллина) может быть классическая четырехком-

профилактические мероприятия сводятся к назна-

понентная схема на основе висмута трикалия

чению

наименее

ульцерогенных неселективных

дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации

НПВП (например, ибупрофена), причем, по воз-

с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетра-

можности, не в полной (2,4 г в сутки), а в мини-

циклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазо-

мально эффективной суточной дозе.

лом (по 500 мг 3 раза в сутки) в течение 10 дней.

При

среднем  (умеренном)  риске (наличии

Квадротерапия с висмута трикалия дици-

у больного 1–2 факторов риска) к перечислен-

тратом применяется также в качестве основной

ным выше мерам добавляют антисекреторные

схемы терапии второй линии при неэффек-

препараты

или

мизопростол, либо

прибегают

тивности стандартной тройной терапии, Другой

к назначению селективных ЦОГ-2 (уровень дока-

схемой второй линии служит эрадикационная

зательности 1). При этом применение ИПП при-

схема, включающая ИПП

(в

стандартной дозе

знано более предпочтительным, чем назначение

2 раза в сутки), левофлоксацин (500 мг 2 раза

Н2-блокаторов. Поскольку прием мизопростола

в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки).

в полной дозе (800 мкг) нередко сопровождается

Тройная терапия с левофлоксацином может быть

появлением диареи, то его дозу целесообразно

назначена только гастроэнтерологом по взвешен-

снизить до 600 мкг в сутки.

ным показаниям.

При высоком риске развития НПВП-гастро-

Как альтернативные схемы первой линии пред-

патии (наличии большого числа факторов риска,

ложены также последовательная терапия и ква2014- одновременном приеме аспирина, антикоагулян-

дротерапия без препаратов висмута. При6после-

тов или кортикостероидов) назначают ингибиторы

довательной терапии больной получает первые

ЦОГ-2 в комбинации с ингибиторами протонной

№

помпы или мизопростолом (уровень доказатель-

5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки)

в сочетании с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза

ности 1А).

в сутки), а

в последующие

5 дней

—

ИПП

При

очень  высоком  риске  возникновения

(в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации

НПВП-гастропатии (наличии многих факторов

с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки)

риска и анамнестических осложнений язвенных

и метронидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки).

поражений) следует избегать назначения НПВП

Квадротерапия без препаратов висмута включает

или отдавать предпочтение применению селектив-

ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амок-

ных ЦОГ-2 в комбинации с ИПП и/или мизопро-

сициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки), кларитро-

столом (уровень доказательности 3) [4, 19].

РЖГГК

Во всех случаях перед назначением НПВП

мицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол

(по 500 мг 2 раза в сутки). Оба альтернативных

проводится обследование больных на наличие

варианта эрадикационной

терапии применяются

инфекции H. pylori и — при ее обнаружении —

и в

случаях

устойчивости штаммов

H. pylori

эрадикационная терапия.

к кларитромицину, однако в России эффектив-

ность этих схем нуждается в проведении соб-

Заключение

ственных исследований.

Терапия третьей линии основывается на

Таким образом, адекватная оценка факто-

определении

индивидуальной

чувствительности

ров риска НПВП-ассоциированной гастропатии,

H. pylori к антибиотикам [2].

правильный выбор оптимального для данного

Профилактика НПВП-гастропатии

больного

лекарственного

препарата

этой груп-

пы, создание в необходимых случаях «прикры-

Алгоритм профилактики НПВП-ассоцииро-

тия» в виде назначения ИПП или мизопростола

ванной гастропатии зависит от риска возникно-

позволяют снизить риск возникновения таких

вения

эрозивно-язвенных

поражений

желудка

поражений и предотвратить развитие серьезных

и двенадцатиперстной кишки у больного, полу-

осложнений.

чающего НПВП [4, 8, 19].

Список литературы

1.

Karateyev  A.E.,  Uspensky  Yu.P.,  Pakhomova  I.G.,

Nasonov  Ye.L. Combined treatment of NSAID-induced

1. Каратеев  А.Е.,  Успенский  Ю.П.,  Пахомова  И.Г.,

stomach ulcers. Results of 4-week open controlled

Насонов Е.Л. Комбинированное лечение язв желудка,

study of efficacy of proton pump inhibitor and bismuth

индуцированных нестероидными

противовоспалитель-

tripotassium dicitrate combination. Ter arkh 2009; 6:62-7.

ными препаратами. Результаты 4-недельного открытого

2.

Рекомендации

Российской

Гастроэнтерологической

контролируемого исследования по оценке эффективно-

Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helico-

сти комбинации ингибитора протонного насоса и висму-

bacter pylori у взрослых (Ивашкин В.Т., Маев И.В.,

та трикалия дицитрата. Тер арх 2009; 6:62-7.

Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и др.). Рос журн гастро-

энтерол гепатол колопроктол 2012; 22(1):87-9.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru	93

Клинические рекомендации					6, 2014
2.	Russian gastroenterological association guidelines on		13.	Richy F., Bruvere O., Ethgen O., et al. Time dependent
	diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection			risk of gastrointestinal complications induced by non-ste-
	in adults (Ivashkin  V.T.,  Mayev  I.V.,  Lapina  T.L.,			roidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement
	Sheptulin  A.A., etc.). Ros zhurn gastroenterol gepatol			using a meta-analytic approach. Ann Pheum Dis 2004;
	koloproktol 2012; 22(1):87-9.			63:759-66.
3.	Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison		14.	Roth  S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gas-
	of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naprox-			tropathy: new avenues for safety. Clin Interv Aging 2011;
	en in patients with rheumatoid arthritis VIGOR Study			6:125-31.
	Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-8.		15.	Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of
4.	Chan  F.K.,  Graham  D.Y. Review article: prevention			NSAIDs. The development of misoprostol – from hypoth-
	of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal			esis to clinical practice. Dig Dis Sci 1998; 43:447-58.
	complications – review and recommendations based on		16.	Silverstein  F.E.,  Faich  G.,  Goldstein  J.L., et al.
	risk assessment. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:1051-			Gastrointestinal toxicity with cеlеcoxib vs nonsteroidal
	61.			anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheuma-
5.	Chan F.K., To K.F., Wu J.C.Y., et al. A randomized			toid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled
	double-blind trial to evaluate the gastroduodenal safety			study. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.
	of oral meloxicam 7,5 mg once daily compared with oral			JAMA 2000; 284:1247-55.
	piroxicam 20 mg once daily over a period of f our weeks		17.	Spechler  S.J. Peptic ulcer and its complications.
	in patients with osteoarthritis of the knee [Abstract]. Gut			Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver
	2004; 53(suppl. 6):119.			Disease. Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-
6.	Dajani  E.Z.,  Islam  K. Cardiovascular and gastrointes-			Tokyo 2002; 1:7 7-81.
	tinal toxicity of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in		18.	Straube S., Tramer M.R., Moore M.A. Mortality with
	man. J Physiol Pharmacol 2008; 59 (suppl. 2):117-33.			upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of
7.	Deepak  L.B.,  Scheiman  J.,  Abraham  N.S., et	al.		time and NSAIDS use. BMC Gastroenterology 2009; 9:41
	ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on			doi:10.1186/1471-23OX-9-41
	6
	reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy		19.	Targownik L.E., Thomson P.A. Gastroprotective strate-
	and NSAID use. Circulation 2008; 118:1894-909.	2014gies among NSAID users. Guidelines for appropriate use
8.	Hawkey  C.I.,  Wight  N.J. NSAIDs and gastrointesti-			in chronic illness. Can Pharm Physician 2006; 52:1100-
	nal complications. LSC Life Science Communications.			05.
	London, 2001:1-56.		20.	Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of non-
9.	Lanas A. A review of the gastrointestinal safety data –			steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;
	a gastroenterologist’s perspective. Rheumatology 2010;			104(3A):2-8.
	49(suppl. 2):3-10.		21.	Wallace J.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
10.	Laponte J.-R., Ibanes L., Vidal №X., et al. Upper gas-			gastropathy: the second hundred years. Gastroenterology
	trointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs.			1997; 112:1000-16.
	Newer versus older agents. Drug Suf 2004; 27:411-20.		22.	Wilder-Smith C.H., Robert J., Schindler D. Upper gas-
11.	Malfertheiner  P.,  Megraud  F.,  O’Morain  C., et	al.		trointestinal tract mucosal injury by AZD3582. A COX-
	Management of Helicobacter  pylori infection – the			inhibiting nitric oxide donor and naproxen: a random-
	Maastricht IV Florence Consensus report. Gut 2012;			ized, double-blind, crossover study in healthy subjects
	61:646-64.			[Abstract]. Gut 2004; 53(suppl. 6):36.

12.McCarthy D.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: reducing theРЖГГКrisks to the gastrointestinal drug. Clin Perspect Gastroenterol 1999; 2:219-26.

94	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru